Хлорпромазин

Фармакологическое действие

Хлорпромазин — антипсихотическое средство (нейролептик), производное фенотиазина с алифатической боковой цепью.

Обладает выраженным антипсихотическим, седативным, противорвотным, вазодилатирующим (α-адреноблокирующим), умеренным м-холиноблокирующим, а также слабым гипотермическим действием, успокаивает икоту; обладает местнораздражающим действием.

Антипсихотическое действие обусловлено блокадой дофаминовых D₂-рецепторов мезолимбической и мезокортикальной системы. Антипсихотический эффект проявляется в устранении продуктивной симптоматики психозов (бреда, галлюцинаций). Купирует различные виды психомоторного возбуждения, уменьшает психотический страх, агрессивность.

Седативное действие обусловлено блокадой адренорецепторов ретикулярной формации ствола головного мозга. Одной из главных особенностей хлорпромазина (в сравнении с другими фенотиазинами) является наличие выраженного седативного эффекта, проявляющегося угнетением условно-рефлекторной деятельности (в первую очередь двигательно-оборонительных рефлексов), уменьшением спонтанной двигательной активности, расслаблением скелетной мускулатуры, снижением чувствительности к эндогенным и экзогенным стимулам при сохранённом сознании. При назначении в больших дозах возникает сон.

Противорвотное действие обусловлено блокадой дофаминовых D₂-рецепторов триггерной зоны рвотного центра и блокадой окончаний n. vagus в желудочно-кишечном тракте.

Обладает выраженным α-адреноблокирующим действием при относительно слабом влиянии на м-холинорецепторы. Уменьшает или даже полностью устраняет повышение артериального давления и другие эффекты, вызываемые эпинефрином (гипергликемический эффект эпинефрина не устраняется). Снижает артериальное давление, повышает частоту сердечных сокращений.

Гипотермическое действие обусловлено блокадой дофаминовых рецепторов гипоталамуса. Блокада дофаминовых рецепторов увеличивает выделение гипофизом пролактина.

Блокада дофаминовых рецепторов экстрапирамидной системы обусловливает возможность развития паркинсонизма и поздней дискинезии.

Уменьшает проницаемость капилляров, оказывает слабое антигистаминное действие.

Оказывает выраженное каталептогенное действие.

Седативный эффект наступает через 15 минут после внутримышечного введения, через 2 часа после перорального приёма, ещё позднее — после ректального введения. Через 1 неделю может возникнуть толерантность к седативному и гипотензивному эффектам.

Антипсихотический эффект развивается на 4–7 день после перорального приёма, когда достигается стабильная концентрация препарата в плазме. Максимальный терапевтический эффект продолжается от 6 недель до 6 месяцев.

Фармакокинетика

Всасывание и распределение

Хлорпромазин хорошо и быстро всасывается при приёме внутрь и после внутримышечного введения. Максимальная концентрация (C_max) в плазме крови после внутримышечного введения достигается через 1–2 часа. Биодоступность после приёма внутрь — 50 %. Более чем на 90 % связывается белками плазмы крови, поэтому практически не подвергается гемодиализу. Быстро выводится из кровеносной системы и неравномерно накапливается в различных органах. Легко проникает через гематоэнцефалический барьер, при этом его концентрация в мозге превышает концентрацию в плазме. Отсутствует прямая корреляция между концентрациями в плазме крови хлорпромазина и его метаболитов и терапевтическим эффектом.

Биотрансформация

Обладает эффектом «первого прохождения» через печень, где препарат интенсивно метаболизируется в результате окисления (30 %), гидроксилирования (30 %) и дезаметилирования (20 %). Фармакологической активностью обладают окислённые гидроксилированные метаболиты, которые инактивируются путём связывания с глюкуроновой кислотой, либо путём дальнейшего окисления с образованием неактивных сульфоксидов.

Элиминация

Выводится почками и с желчью. 1–6 % дозы выделяется с мочой в неизменённом виде. Период полувыведения (T_½) составляет 15–30 часов. За сутки выводится около 20 % принятой дозы, 1–6 % дозы выделяется почками в неизменном виде. Следы метаболитов можно обнаружить в моче через 12 месяцев и более после прекращения лечения. Вследствие высокого связывания с белками практически не выводится в ходе гемодиализа.

Показания

В психиатрии — психомоторное возбуждение (в том числе у больных шизофренией); острые бредовые состояния, маниакальное и гипоманиакальное возбуждение при маниакально-депрессивном психозе, хронический психоз; психические заболевания различного генеза, сопровождающиеся страхом, тревогой, возбуждением, бессонницей; психопатия (в том числе у больных эпилепсией и органическими заболеваниями центральной нервной системы), алкогольный психоз.

В качестве противорвотного средства — болезнь Меньера, неукротимая рвота беременных, при лечении противоопухолевыми препаратами, лучевой терапии.

Для усиления действия анальгетиков при упорных болях.

Заболевания, сопровождающиеся повышением мышечного тонуса: после нарушений мозгового кровообращения, столбняк (в комбинации с барбитуратами) и др.

В анестезиологии — премедикация и потенцирование общей анестезии; ранее использовался в составе так называемых «литических» смесей — искусственная гипотермия.

Острая «перемежающаяся» порфирия (лечение).

В дерматологии — зудящие дерматозы.

Противопоказания

Гиперчувствительность, тяжёлые сердечно-сосудистые заболевания (декомпенсированная хроническая сердечная недостаточность, артериальная гипотензия), выраженное угнетение функции центральной нервной системы и коматозные состояния любой этиологии; черепно-мозговая травма, прогрессирующие системные заболевания головного и спинного мозга, язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки в период обострения (при приёме внутрь), беременность, период лактации (грудное вскармливание), детский возраст (до 6 месяцев).

С осторожностью

Алкоголизм (повышена вероятность развития гепатотоксических реакций), патологические изменения крови (нарушение кроветворения), рак молочной железы (в результате индуцированной фенотиазином секреции пролактина возрастают потенциальный риск прогрессирования болезни и резистентность к лечению эндокринными и цитостатическими средствами), закрытоугольная глаукома, гиперплазия предстательной железы с клиническими проявлениями, печёночная и/или почечная недостаточность; заболевания, сопровождающиеся повышенным риском тромбоэмболических осложнений; болезнь Паркинсона; эпилепсия; микседема; хронические заболевания, сопровождающиеся нарушением дыхания (особенно у детей); синдром Рейе в анамнезе (повышение риска развития гепатотоксичности у детей и подростков); кахексия, рвота (противорвотное действие фенотиазинов может маскировать рвоту, связанную с передозировкой другими лекарственными средствами); пожилой возраст.

Беременность и грудное вскармливание

Применение при беременности

Категория действия на плод по FDA — C.

Применение во время беременности противопоказано.

Хлорпромазин проникает через плацентарный барьер, пролонгирует роды. Показано, что хлорпромазин вызывает эмбриофетальные нарушения у животных. Имеется информация о потенциальном риске развития экстрапирамидных нарушений и/или синдрома отмены у новорождённых, матери которых принимали лекарственное средство в течение третьего триместра беременности. При применении хлорпромазина в высоких дозах при беременности, у новорождённых в некоторых случаях отмечались нарушения пищеварения, связанные с атропиноподобным действием лекарственного средства.

Применение в период грудного вскармливания

Выделяется с грудным молоком.

При необходимости применения препарата в период лактации на время лечения следует прекратить грудное вскармливание.

Способ применения и дозы

Режим дозирования индивидуальный. При приёме внутрь для взрослых разовая доза составляет 10–100 мг, суточная доза — 25–600 мг; для детей в возрасте 1–5 лет — по 500 мкг/кг каждые 4–6 часов, для детей старше 5 лет можно применять ⅓–½ дозы взрослого.

При внутримышечном или внутривенном введении для взрослых начальная доза — 25–50 мг. При внутримышечном или внутривенном введении у детей старше 1 года разовая доза составляет 250–500 мкг/кг.

Частота применения внутрь или парентерально зависит от показаний и клинической ситуации.

Максимальные разовые дозы: для взрослых при приёме внутрь — 300 мг, при внутримышечном введении — 150 мг, при внутривенном введении — 100 мг.

Максимальные суточные дозы: для взрослых при приёме внутрь — 1,5 г, при внутримышечном введении — 1 г, при внутривенном введении — 250 мг; для детей в возрасте младше 5 лет (масса тела до 23 кг) при приёме внутрь, внутримышечном или внутривенном введении — 40 мг, для детей в возрасте старше 5 лет (масса тела более 23 кг) при приёме внутрь, внутримышечном или внутривенном введении — 75 мг.

Побочные действия

В начале лечения могут наблюдаться сонливость, головокружение, сухость во рту, снижение аппетита, запоры, парез аккомодации, умеренно выраженная ортостатическая гипотензия, тахикардия, расстройства сна, задержка мочи, снижение потенции, фригидность, аллергические реакции со стороны кожи и слизистых оболочек (фотосенсибилизация, ангионевротический отёк лица и конечностей); реже — резкое снижение артериального давления.

При длительном применении в высоких дозах (0,5–1,5 г/сут) — экстрапирамидные расстройства (дискинезии — пароксизмально возникающие судороги мышц шеи, языка, дна ротовой полости, акинето-ригидные явления, акатизия, гиперкинезы, тремор и вегетативные нарушения), явления психической индифферентности, запоздалой реакции на внешние раздражения, нейролептическая депрессия и др. изменения психики, холестатическая желтуха, нарушения сердечного ритма, угнетение костномозгового кроветворения (лимфо- и лейкопения, анемия, агранулоцитоз), гиперкоагуляция, аменорея, галакторея, гиперпролактинемия, гинекомастия, тошнота, рвота, диарея, олигурия, пигментация кожи, помутнение хрусталика и роговицы; в единичных случаях — судороги (в качестве корректоров применяют противопаркинсонические средства — тропацин, тригексифенидил и др.; дискинезии купируются подкожным введением 2 мл 20 % раствора кофеин-бензоата натрия и 1 мл 0,1 % раствора атропина), злокачественный нейролептический синдром.

Местные реакции: при внутримышечном введении могут возникнуть инфильтраты, при внутривенном введении — флебит, при попадании на кожу и слизистые оболочки — раздражение тканей

Передозировка

Симптомы

Арефлексия или гиперрефлексия, нечёткость зрительного восприятия, кардиотоксическое действие (аритмия, развитие сердечной недостаточности, снижение артериального давления, шок, тахикардия, изменение зубца QRS, фибрилляция желудочков, остановка сердца), нейротоксическое действие, включая ажитацию, спутанность сознания, судороги, дезориентацию, сонливость, ступор или кому; мидриаз, сухость во рту, гиперпирексия или гипотермия, ригидность мышц, рвота, отёк лёгких или угнетение дыхания.

Лечение

Промывание желудка, назначение активированного угля (избегать индукции рвоты, поскольку нарушение сознания и дистонические реакции со стороны мышц шеи и головы, обусловленные передозировкой, могут привести к аспирации рвотных масс). При аритмии — внутривенно фенитоин 9–11 мг/кг, при сердечной недостаточности — сердечные гликозиды, при выраженном снижении артериального давления — внутривенное введение жидкости или вазопрессорных средств, таких как норэпинефрин, фенилэфрин (избегать назначения α- и β-адреномиметиков, таких как эпинефрин, поскольку возможно парадоксальное снижение артериального давления за счёт блокады α-адренорецепторов хлорпромазином), при судорогах — диазепам (избегать назначения барбитуратов вследствие возможной последующей депрессии центральной нервной системы и угнетения дыхания), при паркинсонизме — дифенилтропин, дифенгидрамин. Контроль функций сердечно-сосудистой системы в течение не менее 5 суток, функции центральной нервной системы, дыхания, измерение температуры тела, консультация психиатра. Диализ малоэффективен.

Взаимодействие

Ослабляет сосудосуживающий эффект эфедрина.

Хлорпромазин может маскировать некоторые проявления ототоксичности (шум в ушах, головокружение) ототоксичных средств, особенно антибиотиков.

Снижает противопаркинсоническое действие леводопы (из-за вызываемой блокады дофаминовых рецепторов), а также эффекты амфетаминов, клонидина и гуанетидина.

Усиливает антихолинергические эффекты других лекарственных препаратов, при этом собственное антипсихотическое действие может уменьшаться.

При одновременном применении хлорпромазина с родственным по химической структуре прохлорперазином может наступить передозировка и длительная потеря сознания.

Совместим с другими антипсихотическими средствами, анксиолитиками и антидепрессантами.

Нежелательно продолжительное сочетание с анальгетиками и антипиретиками (возможно развитие гипертермии).

При одновременном применении с другими лекарственными препаратами, оказывающими угнетающее влияние на центральную нервную систему (средства для общей анестезии, противосудорожные средства, наркотические анальгетики, этанол и содержащие его препараты, барбитураты и другие снотворные, анксиолитические средства (транквилизаторы) и др.), возможно усиление и удлинение депримирующего эффекта, а также угнетения дыхания.

Назначение совместно с трициклическими антидепрессантами, мапротилином или ингибиторами МАО увеличивает риск развития злокачественного нейролептического синдрома; с лекарственными препааратами для лечения тиреотоксикоза повышает риск развития агранулоцитоза; с другими препаратами, вызывающими экстрапирамидные реакции, увеличивает частоту и тяжесть экстрапирамидных нарушений; с гипотензивными средствами усиливает выраженность снижения артериального давления в ортостазе.

Антациды, противопаркинсонические, препараты лития могут нарушать всасывание хлорпромазина.

Другие гепатотоксические лекарственные средства повышают риск развития гепатотоксичности.

На фоне лечения хлорпромазином следует избегать введения эпинефрина (из-за возможности извращения эффекта эпинефрина и дальнейшего снижения артериального давления).

Препараты, угнетающие костномозговое кроветворение, увеличивают риск миелосупрессии.

Меры предосторожности

Во время лечения необходимо следить за показателями артериального давления, пульсом, регулярно контролировать функции печени, почек и крови.

Во избежание резкого снижения артериального давления после внутримышечного или внутривенного введения, процедуру проводят в положении больного «лёжа»; после применения препарата больные должны оставаться в положении «лёжа» не менее 1,5–2 часов (резкий переход в вертикальное положение может вызвать ортостатический коллапс). Больные не должны подвергаться ультрафиолетовому облучению, поскольку препарат может вызывать фотосенсибилизацию.

В период лечения следует не допускать применения этанола.

Необходимо исключать возможность попадания препарата на кожу и слизистые оболочки.

Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами

В период лечения необходимо воздерживаться от занятий потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.