Индапамид + Цилазаприл

Комбинированный препарат, суммирующий эффект которого обусловлен всходящими в его состав компонентами, обладает диуретическим, гипотензивным и вазодилатирующим действием.

Индапамид

Производное сульфонамида с индольным кольцом, относящееся к фармакологической группе тиазидоподобных диуретиков, которое действует путём уменьшения реабсорбции натрия в кортикальном сегменте петли нефрона. Индапамид повышает экскрецию натрия и хлоридов с мочой и в меньшей степени — экскрецию калия и магния, тем самым повышая диурез и оказывая антигипертензивное действие.

Антигипертензивная активность индапамида связана с улучшением эластических свойств артерий и снижением артериолярного сопротивления и общего периферического сопротивления сосудов.

В клинических исследованиях II и III фаз при использовании индапамида в режиме монотерапии в дозах, не оказывающих выраженного диуретического эффекта, был продемонстрирован 24-часовой гипотензивный эффект.

Индапамид уменьшает гипертрофию левого желудочка сердца.

Увеличение дозы тиазидных диуретиков выше определённых сопровождается достижением плато терапевтического эффекта, но сопровождается возникновением побочных реакций. Если терапия не приводит к желаемому терапевтическому эффекту, дозу лекарственного средства увеличивать не следует.

Было также показано, что при кратковременном, средней продолжительности и длительном применении у пациентов с артериальной гипертензией индапамид:

• не влияет на показатели липидного обмена, в том числе на уровень триглицеридов, Хс, ЛПНП и ЛПВП;
• не влияет на показатели обмена углеводов, в том числе у пациентов сахарным диабетом.

Цилазаприл

Ингибитор АПФ. Является пролекарством, из которого в организме образуется активный метаболит цилазаприлат. Антигипертензивное действие обусловлено ингибированием активности АПФ, что приводит к снижению скорости превращения ангиотензина I в ангиотензин II (который оказывает выраженное сосудосуживающее действие и стимулирует секрецию альдостерона в коре надпочечников). В результате уменьшения образования ангиотензина II происходит вторичное увеличение активности ренина плазмы за счёт устранения отрицательной обратной связи при высвобождении ренина и прямое снижение секреции альдостерона.

Уменьшает общее периферическое сосудистое сопротивление (постнагрузку), давление заклинивания в лёгочных капиллярах (преднагрузку) и сопротивление в лёгочных сосудах, повышает минутный объём сердца и толерантность к нагрузке.

Комбинированное применение периндоприла и цилазаприла не изменяет их фармакокинетические параметры, по сравнению с раздельным приёмом этих препаратов.

Индапамид

Всасывание

Высвободившийся индапамид быстро и полностью всасывается в желудочно-кишечном тракте. Приём пищи незначительно повышает скорость всасывания, но не влияет на полноту всасывания.

Максимальная концентрация индапамида в плазме крови (C_max) достигается приблизительно через 12 часов после перорального приёма однократной дозы; при повторных приёмах колебания концентрации индапамида в плазме крови в промежуток между 2 приёмами сглаживаются. Наблюдается внутрииндивидуальная вариабельность показателей всасывания индапамида.

Распределение

Связывание индапамида с белками плазмы крови составляет 79 %. период полувыведения составляет 14–24 часа (в среднем — 18 часов). Равновесная концентрация достигается через 7 дней. Повторный приём не приводит к накоплению.

Выведение

Выведение индапамида происходит в основном с мочой (70 % дозы) и калом (22 %) в форме неактивных метаболитов.

Почечная недостаточность

У пациентов с почечной недостаточностью фармакокинетические показатели не изменяются.

Цилазаприл

Хорошо всасывается из желудочно-кишечного тракта, подвергается быстрому гидролизу с образованием активной формы — цилазаприлата. Приём после еды замедляет и уменьшает всасывание. Биодоступность составляет 60 %. Максимальная плазменная концентрация (C_max) отмечается через 2 часа. Период полувыведения — 9 часов. Экскретируется в неизменённом виде почками. На фоне хронической сердечной недостаточности клиренс цилазаприлата коррелирует с клиренсом креатинина (необходима корректировка режима дозирования).

У людей старческого возраста и пациентов с умеренным или тяжёлым циррозом печени концентрация цилазаприлата в плазме на 40 % выше, а клиренс — на 20 % ниже, чем у молодых. При развитии абсолютной почечной недостаточности элиминация отсутствует (цилазаприл и цилазаприлат можно удалить с помощью гемодиализа).

Артериальная гипертензия.

Индапамид

• Повышенная чувствительность к индапамиду и другим производным сульфонамида.
• анурия;
• гипокалиемия;
• выраженная печёночная (в том числе с энцефалопатией) и/или почечная недостаточность;
• одновременный приём препаратов, удлиняющих интервал QT;
• беременность;
• лактация;
• возраст до 18 лет.

Цилазаприл

• Повышенная чувствительность к цилазаприлу или другим ингибиторам АПФ;
• ангионевротический отёк в анамнезе (наследственный или идиопатический, а также связанный с предшествующей терапией ингибиторами АПФ);
• гемодинамически значимый стеноз почечных артерий (двусторонний или односторонний в случае единственной почки);
• гиперкалиемия;
• порфирия;
• гемодиализ через высокопроточные мембраны (например, AN69), гемофильтрация или ЛНП-аферез;
• беременность;
• лактация;
• возраст до 18 лет.

• Сахарный диабет в стадии декомпенсации;
• гиперурикемия (особенно, сопровождающейся подагрой и уратным нефролитиазом).

Применение при беременности

Адекватных и строго контролируемых исследований по безопасности применения комбинации Индапамид + Цилазаприл при беременности не проведено.

Применение комбинации Индапамид + Цилазаприл в период беременности противопоказано.

В период лечения комбинацией Индапамид + Цилазаприл женщины репродуктивного возраста должны пользоваться надёжными методами контрацепции.

В случае наступления беременности, отсутствия менструации или при подозрении на возможную беременность пациентка должна сообщить об этом своему лечащему врачу.

Если комбинация Индапамид + Цилазаприл применяется в период беременности или беременность наступила во время лечения, пациентка должна быть предупреждена о потенциальной опасности для плода.

Индапамид

Исследования на животных не выявили признаков тератогенности или нарушения фертильности.

Во время беременности не следует назначать диуретические препараты. Нельзя применять эти препараты для лечения физиологических отёков при беременности. Диуретические препараты могут вызывать фетоплацентарную ишемию и приводить к нарушению развития плода (гипотрофии).

Цилазаприл

Ингибиторы АПФ при назначении их беременным женщинам могут вызывать патологию плода и новорождённого, а также приводить к их гибели. В мировой литературе сообщено о нескольких таких случаях. Если наличие беременности установлено, ингибиторы АПФ должны быть как можно скорее отменены.

Применение ингибиторов АПФ во II и III триместрах беременности сопровождалось развитием патологии плода и новорождённого, включая артериальную гипотензию, гипоплазию черепа у новорождённых, анурию, обратимую и необратимую почечную недостаточность, и летальный исход. Также описано маловодие, предположительно обусловленное нарушением функции почек плода; маловодие в таких случаях сопровождалось развитием у плода контрактур суставов конечностей, деформацией лицевого черепа и гипоплазией лёгких. Кроме того, сообщалось о преждевременных родах, замедлении внутриутробного развития плода и преждевременном закрытии артериального протока, хотя в этих случаях связь патологических явлений с применением ингибиторов АПФ неясна.

Применение в период грудного вскармливания

Индапамид выделяется с грудным молоком. Приём тиазидных диуретиков вызывает уменьшение количества грудного молока или подавление лактации. У новорождённого при этом может развиться повышенная чувствительность к производным сульфонамида, гипокалиемия и ядерная желтуха.

В исследованиях на животных было показано, что Цилазаприл выделяется с молоком лактирующих животных.

В случае применения комбинации Индапамид + Цилазаприл необходимо отказаться от кормления грудью.

Планирование беременности

При планировании беременности или её наступлении на фоне приёма комбинации Индапамид + Цилазаприл следует немедленно прекратить приём и назначить альтернативную гипотензивную терапию с доказанным профилем безопасности.

Режим дозирования индивидуальный, в зависимости от показаний, схемы терапии, переносимости препарата и лекарственной формы.

Индапамид

Со стороны кровеносной и лимфатической системы

Очень редко — тромбоцитопения, лейкопения, агранулоцитоз, апластическая анемия, гемолитическая анемия.

Со стороны центральной нервной системы

Редко — головокружение, повышенная утомляемость, головная боль, астения, парестезия; неуточнённая частота — обморок.

Со стороны сердечно-сосудистой системы

Очень редко — аритмия, выраженное снижение артериального давления; неуточнённая частота — аритмия типа «пируэт» (возможно со смертельным исходом), увеличение интервала QT на ЭКГ.

Со стороны пищеварительной системы

Нечасто — рвота; редко — тошнота, запор, сухость слизистой оболочки полости рта; очень редко — панкреатит.

Со стороны мочевыделительной системы

Очень редко — почечная недостаточность.

Со стороны печени и желчевыводящих путей

Очень редко — нарушение функции печени; неуточнённая частота — возможность развития печёночной энцефалопатии в случае печёночной недостаточности, гепатит.

Со стороны кожных покровов

Реакции повышенной чувствительности, в основном дерматологические, у пациентов с предрасположенностью к аллергическим и астматическим реакциям: часто — макулопапулёзная сыпь; нечасто — геморрагический васкулит; очень редко — ангионевротический отёк и/или крапивница, токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона; неуточнённая частота — возможно ухудшение течения заболевания при наличии у пациентов острой формы диссеминированной красной волчанки. Описаны случаи реакций фоточувствительности.

Лабораторные показатели

Очень редко — гиперкальциемия; неуточнённая частота — повышение активности «печёночных» трансаминаз, снижение содержания калия и развитие гипокалиемии, особенно значимое для пациентов, относящихся к группе риска, гипонатриемия, сопровождающаяся гиповолемией, дегидратацией и ортостатической гипотензией, повышение концентрации мочевой кислоты и глюкозы в плазме крови.

Одновременная потеря ионов хлора может приводить к компенсаторному метаболическому алкалозу, однако частота развития алкалоза и его выраженность незначительна.

Тиазидные и тиазидоподобные диуретики следует с осторожностью применять у пациентов с подагрой и сахарным диабетом.

Цилазаприл

Со стороны сердечно-сосудистой системы и крови (кроветворение, гемостаз)

Артериальная гипотензия, уменьшение уровня гемоглобина, гематокрита и/или лейкоцитов.

Со стороны органов желудочно-кишечного тракта

Диспепсия, тошнота, панкреатит (единичные случаи).

Со стороны нервной системы и органов чувств

Головная боль, головокружение, вялость.

Со стороны мочеполовой системы

Понижение функции почек.

Прочие

Кашель, сыпь, ангионевротический отёк (требует отмены ЛС), редко — повышение уровня креатинина и азота мочевины (в основном, у больных со стенозом почечной артерии или с почечной недостаточностью, и у больных с нормальной функцией почек, в том числе на фоне одновременного приёма диуретиков).

Индапамид

Симптомы

Тошнота, рвота, слабость, нарушение функции желудочно-кишечного тракта, водно-электролитного баланса, в некоторых случаях — чрезмерное снижение артериального давления, угнетение дыхания. У пациентов с циррозом печени возможно развитие печёночной комы.

Лечение

Промывание желудка, коррекция водно-электролитного баланса, симптоматическая терапия. Специфического антидота нет.

Цилазаприл

Данных о передозировке цилазаприла мало. У здоровых добровольцев, принимавших однократные дозы до 160 мг, нежелательного действия на артериальное давление не отмечалось. При передозировке наиболее вероятным симптомом является выраженное снижение артериального давления, которое следует купировать путём увеличения объёма циркулирующей крови.

Цилазаприлат можно частично удалить из организма посредством гемодиализа.

Индапамид

Салуретики, сердечные гликозиды, глюко- и минералокортикоиды, тетракозактид, амфотерицин B (внутривенное введение), слабительные средства при одновременном приёме с индапамидом повышают риск развития гипокалиемии.

Сочетание индапамида с сердечными гликозидами повышает риск развития дигиталисной интоксикации.

Сочетание индапамида с препаратами кальция увеличивает риск развития гиперкальциемии.

При одновременном приёме индапамида с метформином возможно усугубление молочнокислого ацидоза.

Сочетание индапамида с литием повышает концентрацию последнего в плазме крови (за счёт снижения выведения с мочой), что увеличивает риск развития нефротоксического действия.

При одновременном приёме индапамида с астемизолом, эритромицином (внутривенное введение), пентамидином, сультопридом, терфенадином, винкамином, антиаритмическими препаратами IA класса (хинидин, дизопирамид) и III класса (амиодарон, бретилиум, соталол) возможно развитие аритмии типа «torsades de pointes» (пируэт).

При одновременном приёме индапамида с нестероидными противовоспалительными препаратами, глюкокортикостероидами, тетракозактидом, симпатомиметиками снижается гипотензивный эффект.

При сочетанном приёме индапамида с баклофеном отмечается усиление гипотензивного действия.

Комбинация индапамида с калийсберегающими диуретиками может быть эффективна у некоторой категории больных, однако, при этом полностью не исключается возможность развития гипо- или гиперкалиемии, особенно у больных сахарным диабетом и почечной недостаточностью.

При одновременном приёме индапамида с йодсодержащими контрастными средствами в высоких дозах (за счёт обезвоживания организма) увеличивается риск развития нарушений функции почек. Поэтому перед применением йодсодержащих контрастных средств больным необходимо восстановить потерю жидкости.

При одновременном приёме индапамида с имипраминовыми (трициклическими) антидепрессантами и антипсихотическими средствами (нейролептиками) усиливается гипотензивное действие и увеличивается риск развития ортостатической гипотензии.

При сочетанном приёме индапамида с циклоспорином повышается риск развития гиперкреатининемии.

Индапамид снижает эффект непрямых антикоагулянтов (производных кумарина или индандиона) вследствие повышения концентрации факторов свертывания крови в результате уменьшения объёма циркулирующей крови и повышения их продукции печенью (может потребоваться коррекция дозы).

Индапамид усиливает блокаду нервно-мышечной передачи, развивающуюся под действием недеполяризующих миорелаксантов.

Цилазаприл

При одновременном применении цилазаприла с другими антигипертензивными средствами может наблюдаться аддитивное действие и повышается риск развития артериальной гипотензии.

Цилазаприл применялся одновременно с дигоксином, нитратами, фуросемидом, тиазидами, антикоагулянтами кумаринового ряда и блокаторами H₂-гистаминовых рецепторов. При этом увеличения концентрации дигоксина в плазме крови, а также других клинически значимых или фармакокинетических взаимодействий не отмечалось.

Комбинированное применение калийсберегающих диуретиков с цилазаприлом может привести к увеличению уровня калия в сыворотке крови, особенно у больных с почечной недостаточностью.

Применение цилазаприла одновременно с нестероидными противовоспалительными препаратами может ослаблять гипотензивный эффект. Данный эффект не наблюдается у больных, получавших цилазаприл до назначения нестероидных противовоспалительных препаратов.

Индапамид

При назначении индапамида больным, принимающим сердечные гликозиды, слабительные средства, на фоне гиперальдостеронизма, а также лицам пожилого возраста показан регулярный контроль содержания ионов калия и креатинина.

На фоне приёма индапамида следует систематически контролировать концентрацию ионов калия, натрия, магния в плазме крови (так как могут развиться электролитные нарушения), pH, концентрацию глюкозы, мочевой кислоты и остаточного азота.

Наиболее тщательный контроль показан у больных циррозом печени (особенно с отёками или асцитом — риск развития метаболического алкалоза, усиливающего проявления печёночной энцефалопатии), ишемической болезнью сердца, сердечной недостаточностью, а также у лиц пожилого возраста. К группе повышенного риска также относятся больные с увеличенным интервалом QT на ЭКГ (врождённым или развившемся на фоне какого-либо патологического процесса).

Первое измерение концентрации калия в крови следует провести в течение первой недели лечения.

Гиперкальциемия на фоне приёма индапамида может быть следствием ранее недиагностированного гиперпаратиреоза.

У больных сахарным диабетом крайне важно контролировать уровень глюкозы в крови, особенно при наличии гипокалиемии.

Значительная дегидратация может привести к развитию острой почечной недостаточности (снижение клубочковой фильтрации). Больным необходимо компенсировать потерю воды и в начале лечения тщательно контролировать функцию почек.

Индапамид может дать положительный результат при проведении допинг-контроля.

Больным с артериальной гипертензией и гипонатриемией (вследствие приёма диуретиков) необходимо за 3 дня до начала приёма ингибиторов АПФ прекратить приём диуретиков (при необходимости приём диуретиков можно возобновить несколько позже), либо им назначают начальные низкие дозы ингибиторов АПФ.

Производные сульфонамидов могут обострять течение системной красной волчанки (необходимо иметь ввиду при назначении индапамида).

Следует учитывать что при применении ингибиторов АПФ одновременно с индапамидом увеличивается риск развития артериальной гипотензии и/или острой почечной недостаточности (особенно при имеющемся стенозе почечной артерии).

Цилазаприл

Как и другие ингибиторы АПФ, цилазаприл с осторожностью назначают больным аортальным стенозом.

В случае развития острой артериальной гипотензии больному следует придать горизонтальное положение; может потребоваться вливание физиологического раствора или препаратов, увеличивающих объём циркулирующей крови. После возмещения объёма циркулирующей крови лечение цилазаприлом можно продолжить. Однако, если симптомы не исчезают, следует уменьшить дозу или отменить препарат. Артериальное давление может сильно снизиться и у больных хронической недостаточностью кровообращения, получающих ингибиторы АПФ. Однако, в клинических исследованиях, в которых больные хронической сердечной недостаточностью принимали цилазаприл в дозе 500 мкг, симптомы артериальной гипотензии не развивались.

Артериальная гипотензия может развиться при применении ингибиторов АПФ в ходе хирургических вмешательств в сочетании с общими анестетиками, также обладающими гипотензивным действием. В таких случаях больному может быть показано увеличение объёма циркулирующей крови путём внутривенной инфузии или при отсутствии эффекта — инфузии ангиотензина II.

Больным с почечной недостаточностью может потребоваться уменьшение дозы в зависимости от клиренса креатинина. При почечной недостаточности, а также при тяжёлой сердечной недостаточности необходимо контролировать функцию почек в первые недели терапии.

Одновременное применение калийсберегающих диуретиков может вызывать увеличение уровня калия в сыворотке крови, особенно у больных с почечной недостаточностью. Поэтому, если показано одновременное применение этих препаратов, в начале лечения цилазаприлом их дозу следует уменьшить, тщательно контролируя концентрацию калия в сыворотке крови и функцию почек.

Гемодиализ через высокопроточные мембраны из полиакрилонитритметаллилсульфата (например, AN69), гемофильтрация или ЛНП-аферез могут вызывать у больных, принимающих ингибиторы АПФ, включая цилазаприл, анафилаксию или анафилактоидные реакции, в том числе угрожающий жизни шок. Механизм данного явления точно неизвестен. Поэтому эти процедуры противопоказаны больным, получающим цилазаприл.

Анафилактические реакции могут возникать у больных, проходящих гипосенсибилизацию с применением осиного или пчелиного яда и получающих одновременно ингибитор АПФ. По этой причине приём цилазаприла следует прекратить до начала гипосенсибилизации. Кроме того, в данной ситуации цилазаприл нельзя заменять β-адреноблокаторами.

Применение ингибиторов АПФ у больных сахарным диабетом может потенцировать гипогликемический эффект гипогликемических средств для приёма внутрь.

Следует воздержаться от управления транспортными средствами и занятий другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Индапамид может стать причиной нарушений антидопинговых правил и положительного результата при проведении допинг-контроля.

Индапамид относится к классу S5 «Диуретики и маскирующие агенты» запрещённого списка WADA.

Индапамид не следует применять для повышения спортивных результатов, поскольку это представляет собой серьёзный риск для здоровья.

ПРИМЕЧАНИЕ: обнаружение в пробе спортсмена в любое время или в соревновательный период, в зависимости от ситуации, любого количества субстанций, разрешённых к применению при соблюдении порогового уровня концентрации, например: формотерола, сальбутамола, катина, эфедрина, метилэфедрина и псевдоэфедрина, в сочетании с диуретиком или маскирующим агентом, будет считаться неблагоприятным результатом анализа (AAF), если только у спортсмена нет одобренного разрешения на терапевтическое использование (ТИ) этой субстанции в дополнение к разрешению на терапевтическое использование диуретика.

Глоссарий

• АТХ

  C09BA08

• Фармакологические группы

  Диуретики в комбинации с другими препаратами

  Ингибиторы АПФ в комбинации с другими препаратами

• Коды МКБ 10

  I10 Эссенциальная (первичная) гипертензия

  I15 Вторичная гипертензия

• Категория при беременности по FDA

  N (не классифицировано FDA)