Пеницилламин

Пеницилламин — комплексообразующее соединение. Образует хелатные комплексы с ионами меди, ртути, свинца, железа, мышьяка, кальция, цинка, кобальта, золота. Угнетает ряд ферментов, участвующих в реакциях сульфгидрильно-дисульфидного обмена. При взаимодействии с аминокислотой цистеином образует дисульфид, обладающий значительно большей растворимостью, чем цистеин.

Оказывает влияние на различные звенья иммунной системы (подавление T-хелперной функции лимфоцитов, торможение хемотаксиса нейтрофилов и выделения ферментов из лизосом этих клеток, усиление функции макрофагов). Обладает способностью нарушать синтез коллагена, расщепляя перекрёстные связи между вновь синтезирующимися молекулами тропоколлагена. Кроме того, пеницилламин является антагонистом пиридоксина (витамина B6).

Эффективен при гепатолентикулярной дегенерации (болезнь Вильсона-Коновалова), так как усиливает экскрецию с мочой избытка меди, нормализуя её содержание в тканях.

Снижает уровень патологических макроглобулинов, в том числе ревматоидного фактора.

После приёма внутрь всасывание из желудочно-кишечного тракта составляет около 50 %. Максимальная абсорбция наблюдается при приёме пеницилламина через 1,5 часа после еды. В печени подвергается биотрансформации. Неизменённый пеницилламин и его метаболиты выводятся почками и через кишечник. В течение 24 часов выводится около 60 %.

В настоящее время не имеется удовлетворительного метода определения уровня пеницилламина в плазме крови.

• Болезнь Вильсона-Коновалова;
• отравление медью, неорганическими соединениями ртути, свинца, золота, цинка, железа;
• гемосидероз;
• цистиновый нефроуролитиаз;
• склеродермия;
• ревматоидный артрит (в том числе ювенильный);
• хронический гепатит;
• цистинурия;
• цистиноз;
• алкогольный цирроз печени с гепатомегалией;
• фибропластический вариант гломерулонефрита.

• Повышенная чувствительность к пеницилламину;
• нарушение гемопоэза;
• агранулоцитоз;
• хроническая почечная недостаточность;
• беременность;
• период лактации.

Применение при беременности

Адекватных и строго контролируемых исследований по безопасности применения пеницилламина при беременности не проведено.

Исследования на животных выявили признаки тератогенности при использовании доз в 6 раз превышавших максимально рекомендованную для человека.

В период лечения пеницилламином пациенты репродуктивного возраста должны пользоваться надёжными методами контрацепции.

В случае наступления беременности, отсутствия менструации или при подозрении на возможную беременность пациентка должна сообщить об этом своему лечащему врачу. Если пеницилламин применяется в период беременности или беременность наступила во время лечения, пациентка должна быть предупреждена о потенциальной опасности для плода.

Применение пеницилламина у беременных женщин противопоказано, за исключением болезни Вильсона-Коновалова, в дозе до 1 г/сут. Если планируется кесарево сечение, то суточная доза должна быть не более 250 мг в последние 6 недель беременности и в послеоперативном периоде до полного заживления.

Применение в период грудного вскармливания

Специальных исследований по безопасности применения пеницилламина в период грудного вскармливания не проведено.

Данных об экскреции пеницилламина в грудное молоко нет. Риск для грудного ребёнка не может быть исключён.

Следует прекратить кормление грудью в случае необходимости применения препарата.

Внутрь, натощак (не следует принимать пищу за 1,5 часа до и после приёма).

При болезни Вильсона-Коновалова взрослым назначают в начальной дозе 250 мг, постепенно увеличивая до 0,75–1,5 г/сут. Доза считается эффективной, если суточное выведение меди с мочой (после 1 недели лечения) превышает 2 мг. В дальнейшем адекватность дозы определяют на основании измерения содержания свободной меди в сыворотке крови (оно должно быть менее 10 мкг/мл). В отдельных случаях суточная доза — 2 г и более.

При цистинурии взрослым — 1–4 г/сут (в среднем — 2 г/сут), детям — из расчёта 300 мг/кг/сут. Суточную дозу распределяют на 4 приёма, большую разовую дозу назначают натощак. Дозу подбирают индивидуально, на основании определения выведения цистеина с мочой (оптимальной считается доза, не превышающая 100–200 мг/сут у пациентов с отсутствием признаков нефроуролитиаза и менее 100 мг/сут у больных с нефроуролитиазом). Во время лечения необходимо обильное питье, особенно важно принимать дополнительное количество жидкости (не менее 0,5 л), непосредственно перед сном и ночью.

При ревматоидном артрите, хроническом гепатите, склеродермии начальная доза — 125–250 мг/сут (первые 4 недели). Затем, в случае хорошей переносимости, дозу повышают на 125 мг каждые 1–2 месяца. Первые признаки лечебного эффекта отмечаются не ранее 3 месяцев постоянного приёма. Если к этому времени лечебный эффект отсутствует, при условии хорошей переносимости дозу постепенно увеличивают (на 125 мг через каждые 1–2 месяца). При отсутствии лечебного эффекта после 6 месяцев терапии препарат отменяют. При достижении удовлетворительного эффекта постоянный приём в той же дозе продолжают в течение длительного времени. При ревматоидном артрите клинический эффект терапии небольшими (250–500 мг/сут) и большими (750 мг/сут и более) дозами пеницилламина обычно одинаков.

При ювенильном ревматоидном артрите начальная доза при массе тела менее 20 кг — 50 мг/сут, свыше 20 кг — 100 мг/сут в 2 приёма; увеличивают дозу на 50 мг/сут с 2–4 недельными интервалами до 15–20 мг/кг или 600 мг/сут.

При алкогольном циррозе печени — 250 мг или 125 мг после ужина, добиваясь постепенного уменьшения печени в размерах, без усугубления цитолиза (повышения активности «печёночных» трансаминаз). Назначают натощак, не менее чем за 1 час до приёма или через 2 часа после приёма пищи, а также не ранее чем через 1 час после приёма любых других лекарственных средств.

При отравлениях — 0,9–1,8 г/сут.

Со стороны нервной системы и органов чувств

Полная потеря или искажение вкусовых ощущений, обратимый полиневрит (связано с дефицитом пиридоксина), периферическая нейропатия, миастения gravis.

Со стороны сердечно-сосудистой системы и крови (кроветворение, гемостаз)

Эозинофилия, тромбоцитопения, лейкопения, апластическая анемия, агранулоцитоз.

Со стороны респираторной системы

Интерстициальный пневмонит, диффузный фиброзирующий альвеолит, синдром лёгочно-почечной наследственной недостаточности (Гудпасчера).

Со стороны желудочно-кишечного тракта

Снижение аппетита, тошнота, рвота, диарея, афтозный стоматит, глоссит, внутрипечёночный холестаз, панкреатит.

Со стороны мочеполовой системы

Нефрит, нефротический синдром, гематурия.

Со стороны опорно-двигательного аппарата

Артралгия, полимиозит, дерматомиозит.

Аллергические реакции

Кожная сыпь, токсический эпидермальный некролиз, аллергический альвеолит.

Прочие

Волчаночноподобный синдром (артралгия, миалгия, эритематозная сыпь, появления антинуклеарных антител и антител к ДНК в крови), увеличение молочных желёз с развитием галактореи (у женщин), алопеция, лихорадка.

При одновременном приёме пеницилламина с препаратами золота и железа образуются хелатные комплексы.

Противомалярийные средства, левамизол и фенилбутазон повышают риск возникновения побочных эффектов пеницилламина.

Несовместим с антибиотиками.

Миелотоксические средства усиливают проявления гематотоксичности пеницилламина.

В течение первых 6 месяцев лечения пеницилламином следует контролировать анализ мочи и клинический анализ крови 1 раз в 2 недели, в дальнейшем — ежемесячно; 1 раз в 6 месяцев контролируют функцию почек и печени.

При болезни Вильсона-Коновалова или цистинурии одновременно с пеницилламином назначают для постоянного приёма пиридоксин (в связи с диетическими ограничениями, применяющимися для лечения этих заболеваний); при длительном лечении этим пациентам следует регулярно проводить рентгенологическое исследование или УЗИ почек и мочевыводящих путей. В случае развития признаков дефицита пиридоксина у больных ревматоидным артритом и в том случае, если эти признаки не проходят самостоятельно, дополнительно назначают пиридоксин в дозе 25 мг/сут.

В случае развития на фоне лечения высокой температуры тела, поражения лёгких, печени, выраженных гематологических или неврологических нарушений, миастении, гематурии, волчаночноподобных реакций или других тяжёлых побочных эффектов препарат отменяют и при необходимости назначают глюкокортикостероиды.

При появлении изолированной протеинурии, если она не нарастает и не превышает 1 г/сут, лечение пеницилламином продолжают, в других случаях — отменяют.

В случае предыдущей неэффективности и отмены препаратов золота пеницилламин назначается не ранее чем через 6 месяцев.

Если пациенту необходимо назначение препаратов железа на фоне терапии пеницилламином, следует соблюдать двухчасовой интервал между их приёмом.

• АТХ

  M01CC01

• Фармакологические группы

  Детоксицирующие средства, включая антидоты

  Иммунодепрессанты

• Коды МКБ 10

  E72.0 Нарушения транспорта аминокислот

  E83.0 Нарушения обмена меди

  L94.0 Локализованная склеродермия [morphea]

  M05 Серопозитивный ревматоидный артрит

  M06.9 Ревматоидный артрит неуточнённый

  M08 Юношеский [ювенильный] артрит

  M34.9 Системный склероз неуточнённый

  M22.8 Другие поражения надколенника

  T56.0 Токсическое действие свинца и его соединений

  T56.1 Токсическое действие ртути и её соединений

  T56.4 Токсическое действие меди и её соединений

  T56.8 Токсическое действие других металлов

• Категория при беременности по FDA

  D (риск доказан)