Стрептомицин

Стрептомицин — антибиотик широкого спектра действия из группы аминогликозидов. Образуется в процессе жизнедеятельности лучистых грибов Streptomyces globisporus (используемых для промышленного производства) или других видов. Оказывает бактериостатическое действие: проникая внутрь микробной клетки, связывается со специфическими белками-рецепторами на 30S субъединице рибосом, нарушая образование инициирующего комплекса — матричная РНК-30S субъединица рибосомы, что приводит к распаду полирибосом, и как следствие этого возникают дефекты при считывании информации с ДНК, синтезируются неполноценные белки, что приводит к остановке роста и развития микробной клетки.

Обладает широким спектром действия. Активен в отношении Mycobacterium tuberculosis, большинства грамотрицательных бактерий (Escherichia coli, Salmonella spp., Shigella spp., Yersinia spp., Klebsiella spp., Haemophilus influenzae, Klebsiella pneumoniae, Neisseria gonorrhoeae, Neisseria meningitidis, Brucella spp., Francisella tularensis, Yersinia pestis), некоторых грамположительных микроорганизмов (Staphylococcus spp.), умеренно активен в отношении Streptococcus spp., в том числе Streptococcus pneumoniae, Enterococcus spp.

Устойчив в слабокислой среде, но легко разрушается в растворах крепких кислот и щелочей при нагревании.

В комбинации с пенициллином или ванкомицином эффективен в лечении эндокардита, вызываемого Enterococcus faecalis или Streptococcus viridans.

Абсорбция

Плохо всасывается из желудочно-кишечного тракта и почти полностью выводится через кишечник, в связи с чем внутрь применяется только при кишечных инфекциях, парентерально (внутримышечно) — при системных, применяется также местно. При внутримышечном введении быстро и полностью абсорбируется. Быстро всасывается при внутрибрюшинном и внутриплевральном введении, в значительных количествах может всасываться при промывании полостей и каверн (за исключением промывания мочевого пузыря). При однократном внутримышечном введении в дозе 1,0 г максимальная плазменная концентрация (C_max) достигается через 1–1,5 часа и составляет 25–50 мкг/мл. Концентрация в плазме крови уменьшается медленно (примерно на 50 % за 5–6 часов). Связь с белками крови менее чем на 10 %.

Распределение

Объём распределения (V_d) — 0,2–0,4 л/кг, у новорождённых до 0,68 л/кг. Создаёт высокие концентрации в почках (может накапливаться в корковом веществе), лёгких, печени и внеклеточной жидкости (включая сыворотку крови, лимфу, жидкость абсцессов, содержимое каверн, плевральный выпот, асцитическую, перикардиальную, синовиальную и перитонеальную жидкости). Низкие концентрации отмечаются в желчи, водянистой влаге, бронхиальном секрете и мокроте. Обладает слабовыраженной тропностью к мышечной, костной и жировой тканям. В терапевтических концентрациях через неповреждённый гематоэнцефалический барьер не проходит, при воспалении мозговых оболочек его проницаемость для стрептомицина увеличивается, и концентрация в спинномозговой жидкости достигает 20 % от концентрации в плазме крови. В сравнении со взрослыми, у новорождённых достигаются более высокие его концентрации в спинномозговой жидкости. Может вызывать блокаду нервно-мышечной передачи (курареподобное действие).

Биотрансформация

Метаболизму не подвергается.

Элиминация

Период полувыведения (T_½) у взрослых составляет 2–4 часа, у новорождённых — 5–8 часов. При почечной недостаточности в зависимости от степени нарушения функции почек T_½ может увеличиваться до 100 часов, у больных муковисцидозом — укорачивается до 1–2 часов. Экскретируется в основном почками (95 %) путём клубочковой фильтрации, в небольших количествах выделяется с желчью, слюной и потом. При нормальной выделительной функции почек не кумулирует. Выводится при гемодиализе (каждые 4–6 часов концентрация в плазме крови уменьшается на 50 %) и в меньшей степени — при перитонеальном диализе (за 48–72 часа выводится примерно 25 % дозы).

• Туберкулёз различной локализации (в том числе туберкулёзный менингит) в комбинации с другими противотуберкулёзными средствами;
• венерическая гранулёма;
• туляремия;
• бруцеллёз;
• чума;
• бактериальный эндокардит (в сочетании с бензилпенициллином, ампициллином или ванкомицином);
• кишечные инфекции и инфекции мочевыводящих путей (после установления чувствительности возбудителя).

• Гиперчувствительность к стрептомицину (в том числе к другим аминогликозидам в анамнезе);
• тяжёлая хроническая почечная недостаточность с азотемией и уремией;
• органические поражения Ⅷ пары черепно-мозговых нервов;
• беременность;
• лактация.

• Миастения;
• паркинсонизм;
• ботулизм (аминогликозиды могут вызвать нарушение нервно-мышечной передачи, что приводит к дальнейшему ослаблению скелетной мускулатуры);
• болезни органов кроветворения;
• склонность к кровоточивости;
• нарушение мозгового кровообращения;
• облитерирующий эндартериит, сердечная недостаточность Ⅱ–Ⅲ ст.;
• тяжёлые формы артериальной гипертензии и ишемическая болезнь лёгких;
• недавно перенесённый инфаркт миокарда;
• хроническая почечная недостаточность;
• дегидратация;
• поражение печени;
• пожилой и детский возраст;
• период новорожденности, в том числе у недоношенных детей.

Применение при беременности

Адекватных и строго контролируемых исследований по безопасности применения стрептомицина при беременности не проведено.

Концентрация стрептомицина в крови плода составляет обычно менее 50 % таковой в крови матери. Стрептомицин вызывал глухоту у детей, матери которых получали его в период беременности. Проникает через плаценту, определяется в сыворотке крови плода в концентрации, составляющей около 50 % от концентрации в сыворотке крови матери. Оказывает нефро- и ототоксическое действие на плод.

В период лечения стрептомицином пациенты репродуктивного возраста должны пользоваться надёжными методами контрацепции. В случае наступления беременности, отсутствия менструации или при подозрении на возможную беременность пациентка должна сообщить об этом своему лечащему врачу. Если у партнёрши пациента, принимающего стрептомицин, наступает беременность, врачу необходимо сообщить о возможных неблагоприятных эффектах для плода. Если стрептомицин применяется в период беременности или беременность наступила во время лечения, пациентка должна быть предупреждена о потенциальной опасности для плода.

Применение стрептомицин у беременных женщин противопоказано, за исключением случаев отсутствия альтернатив, по «жизненным» показаниям, когда ожидаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода.

Применение в период грудного вскармливания

Специальных исследований по безопасности применения стрептомицина в период грудного вскармливания не проведено.

Стрептомицин проникает в грудное молоко в низких концентрациях, плохо всасывается из желудочно-кишечного тракта, но поскольку у младенцев возможны тяжёлые побочные реакции следует прекратить грудное вскармливание при необходимости применения стрептомицина в период лактации.

Режим дозирования индивидуальный. Вводят внутримышечно, интратрахеально, в виде аэрозолей, внутрикавернозно. Длительность лечения определяется формой и фазой заболевания.

При внутримышечном введении суточная доза для взрослых составляет 0,5–1 г/сут, для детей — 15–20 мг/кг массы тела/сут.

Внутрикавернозно стрептомицин вводят путём инсуффляции в виде сухого вещества или инстилляции 10 % раствора 1 раз/сут (только в условиях стационара).

Интратрахеально или в виде аэрозолей взрослым назначают по 0,5–1 г 2–3 раза в неделю.

Высшие дозы: при внутримышечном введении суточная доза для взрослых — 2 г или 4 г (в зависимости от этиологии заболевания), для детей — 1 г, для взрослых старше 40 лет или пациентов с массой тела менее 50 кг — 750 мг; при внутрикавернозном введении — 1 г (суммарно) независимо от числа каверн.

Со стороны пищеварительной системы

Тошнота, рвота, диарея, нарушение функции печени (повышение активности «печёночных» трансаминаз, гипербилирубинемия).

Со стороны нервной системы

Головная боль, сонливость, слабость, периферический неврит, неврит лицевого нерва (ощущение жжения в области лица или полости рта, парестезии), редко — нервно-мышечная блокада при одновременном введении с миорелаксантами (затруднение дыхания, ночные апноэ, остановка дыхания), нейротоксическое действие (подёргивание мышц, парестезии, эпилептические припадки).

Со стороны органов чувств

Ототоксичность (потеря слуха, звон, гудение или ощущение заложенности в ушах, снижение слуха, вплоть до необратимой глухоты), вестибулярные и лабиринтные нарушения (дискоординация, головокружение, тошнота, рвота, неустойчивость).

Со стороны мочевыделительной системы

Нефротоксичность (значительное увеличение или уменьшение частоты мочеиспускания, олигурия, полиурия, жажда, снижение аппетита, тошнота, рвота).

Аллергические реакции

Зуд, гиперемия кожи, сыпь, ангионевротический отёк, лихорадка.

Местные реакции

Гиперемия и боль в месте введения.

Симптомы

Токсические реакции (потеря слуха, атаксия, головокружение, расстройства мочеиспускания, жажда, снижение аппетита, тошнота, рвота, звон или ощущение заложенности в ушах, нарушение дыхания).

Лечение

Для снятия блокады нервно-мышечной передачи и её последствий — гемодиализ или перитонеальный диализ, антихолинэстеразные средства, соли Ca²⁺, искусственная вентиляция лёгких, другая симптоматическая и поддерживающая терапия.

Применение стрептомицина несовместимо с другими нефро- и ототоксичными средствами (в том числе с другими аминогликозидами, полимиксинами).

Снижает эффективность антимиастенических средств.

Проявляет синергизм при взаимодействии с бета-лактамными антибиотиками.

Внутривенное введение индометацина снижает почечный клиренс стрептомицина, повышая концентрацию в крови и увеличивая T_½.

Метоксифлуран увеличивает риск развития побочных эффектов.

Лекарственные средства для ингаляционной общей анестезии (галогенсодержащие углеводороды), наркотические анальгетики, переливание больших количеств крови с цитратными консервантами в качестве антикоагулянтов, другие лекарственные препараты, блокирующие нервно-мышечную передачу, усиливают нервно-мышечную блокаду.

Стрептомицин может маскировать проявления сифилиса, в связи с чем, при возможности смешанной инфекции, необходимо ежемесячное проведение серологического анализа на протяжении 4 месяцев.

Нарушение функции органов чувств

В период лечения необходимо не реже 1 раза в неделю контролировать функцию слухового нерва и вестибулярного аппарата. При неудовлетворительных аудиометрических тестах дозу препарата снижают или прекращают лечение.

Нарушение функций ночек

Вероятность развития нефротоксичности выше у больных с нарушением функции почек, а также при назначении высоких доз или в течение длительного времени (у этой категории больных может потребоваться ежедневный контроль функции ночек).

В период лечения необходимо не реже 1 раза в неделю контролировать функцию почек.

Нарушение функций кишечного тракта

Стрептомицин изменяет нормальную флору кишечника с усилением роста Clostridium difficile, в связи с чем могут появиться различной степени выраженности длительная диарея, боль в животе, повышение температуры, интоксикация (слабость, разбитость, тошнота, рвота), лейкоцитоз (увеличение количества лейкоцитов в крови). Описанные симптомы могут развиться у пациентов, получающих стрептомицин, но могут развиться спустя 1–2 недели после отмены препарата. Нельзя применять лекарственные средства, тормозящие перистальтику кишечника.

Дети

Детям до 1 года стрептомицин назначают только по «жизненным» показаниям.

Резистентность

При отсутствии положительной клинической динамики терапия должна быть остановлена. Следует помнить о возможности развития резистентных микроорганизмов. В подобных случаях необходимо отменить лечение и начать проведение соответствующей терапии.

Во время лечения следует соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами, механизмами и при выполнении других потенциально опасных видов деятельности, требующих повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

• АТХ

  A07AA04, J01GA01

• Фармакологическая группа

  Аминогликозиды

• Коды МКБ 10

  A09 Диарея и гастроэнтерит предположительно инфекционного происхождения

  A15–A19 Туберкулёз

  A15 Туберкулёз органов дыхания, подтверждённый бактериологически и гистологически

  A18 Туберкулёз других органов

  A20.9 Чума неуточнённая

  A21 Туляремия

  A23.9 Бруцеллёз неуточнённый

  A55 Хламидийная лимфогранулёма (венерическая)

  A58 Паховая гранулёма

  I33.0 Острый и подострый инфекционный эндокардит

  N39.0 Инфекция мочевыводящих путей без установленной локализации

• Категория при беременности по FDA

  D (риск доказан)