Цефепим + Зидебактам

Цефепим+зидебактам — комбинированный антибактериальный препарат с бактерицидным действием, активный в отношении широкого спектра грамотрицательных микроорганизмов. Обладает активностью в отношении штаммов, продуцирующих β-лактамазы расширенного спектра (ESBL), карбапенемаз (KPC, NDM, IMP, VIM, OXA-48), AmpC, а также в отношении штаммов с модификациями пориновых каналов и гиперэкспрессией эффлюксных насосов. Механизм действия обусловлен синергичным взаимодействием двух компонентов, каждый из которых связывается с разными пенициллин-связывающими белками (ПСБ) бактериальной клетки:

• цефепим (цефалоспорин IV поколения) нарушает синтез клеточной стенки, связываясь преимущественно с ПСБ 1a, 1b и 3.Б.
• зидебактам не-β-лактамный антибиотик, селективно связывается с ПСБ2, что приводит к синергидному бактерицидному действию при комбинации с цефепимом. Зидебактам также является ингибитором β-лактамаз, защищающим цефепим от деградации. Зидебактам активен в отношении β-лактамаз Ambler классов A и C, включая ESBL, и обладает частичной активностью в отношении карбапенемаз.

Комбинация цефепима и зидебактама обеспечивает двойную блокаду синтеза клеточной стенки и высокую активность в отношении грамотрицательных бактерий, включая штаммы с приобретённой резистентностью. Спектр активности включает Enterobacteriaceae, Pseudomonas aeruginosa и Acinetobacter baumannii

Фармакокинетические параметры (равновесное состояние, 10-й день введения):

C_max (максимальная концентрация): цефепим — 153 мг/л; зидебактам — 64,3 мг/л.

AUC (площадь под кривой): цефепим — 362 мг⋅ч/л; зидебактам — 153 мг⋅ч/л.

Накопление: клинически значимого накопления при повторном введении не наблюдается.

Распределение

Связь с белками плазмы: цефепим — 20%; зидебактам — 4–5,4%.

Объём распределения (V_d): цефепим — 13,7 л; зидебактам — 15,5 л.

Биотрансформация

Оба компонента минимально метаболизируются (<10% печёночного метаболизма).

Элиминация

Выведение в неизменённом виде с мочой: цефепим — 85%; зидебактам — 88%.

Период полувыведения (T_½): цефепим — 1,8 часа; зидебактам — 1,7 часа.

Клиренс (Cl): цефепим — 5,2 л/ч; зидебактам — 6,2 л/ч.

Лечение осложнённых инфекций мочевыводящих путей (cUTI), включая пиелонефрит, вызванных чувствительными грамотрицательными микроорганизмами у взрослых пациентов. (Возбудители: Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Proteus mirabilis, Enterobacter cloacae complex, Pseudomonas aeruginosa)

Наличие в анамнезе тяжёлых реакций гиперчувствительности к цефепиму, зидебактаму или другим бета-лактамным антибиотикам (цефалоспорины, пенициллины, монобактамы, карбапенемы).

Применение при беременности

Достаточных данных о применении комбинации Цефепим + Зидебактам у беременных женщин нет. Цефепим (в монотерапии) не ассоциировался с неблагоприятными исходами для развития плода в исследованиях на животных при парентеральном введении в период органогенеза в дозах до 1,6 × РРЧ (рекомендуемая человеку доза). Адекватных и строго контролируемых исследований у беременных женщин не проведено. Применение во время беременности возможно только в том случае, если предполагаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода.

Применение в период грудного вскармливания

Цефепим проникает в грудное молоко в низкой концентрации (0,5 мкг/мл); при потреблении ребёнком ~1000 мл грудного молока в сутки он получит ~0,5 мг цефепима в день. Данные о влиянии на грудного ребёнка или выведении зидебактама в грудное молоко отсутствуют. Применение в период грудного вскармливания возможно только в том случае, если предполагаемая польза для матери превышает потенциальный риск для грудного ребёнка.

Специализированных исследований фармакокинетики комбинации у пациентов с печёночной недостаточностью не проводилось. Поскольку ни цефепим, ни зидебактам не подвергаются значительному метаболизму в печени, коррекция дозы для пациентов с нарушениями функции печени не требуется.

Коррекция дозы в зависимости от скорости клубочковой фильтрации (рСКФ):

• рСКФ ≥60 мл/мин: коррекция дозы не требуется.
• рСКФ 30–59 мл/мин: 1,5 г (1 г цефепима + 0,5 г зидебактама) каждые 8 часов.
• рСКФ 15–29 мл/мин: 1,5 г (1 г цефепима + 0,5 г зидебактама) каждые 12 часов.
• рСКФ 8–14 мл/мин, в т.ч. на интермиттирующем гемодиализе: 1,5 г (1 г цефепима + 0,5 г зидебактама) каждые 24 часа.

Примечание для пациентов на гемодиализе: в дни диализа дозу следует вводить после сеанса гемодиализа; в дни без диализа — через 24 часа после предыдущей дозы.

Эффективность и безопасность у детей и подростков не установлены.

Рекомендуемая доза: 3 г (2 г цефепима + 1 г зидебактама) внутривенно каждые 8 часов.

Продолжительность инфузии: 1 час.

Длительность лечения: 7–10 дней.

Часто (≥2%)

• Диарея (4%)
• Артериальная гипертензия (3%)
• Головная боль (3%)
• Гипокалиемия (3%)

Частота <2% (точная частота не определена)

• Боль в животе, острое повреждение почек, аллергическая реакция, анемия, тревожность, повышение активности печёночных трансаминаз, повышение азота мочевины крови, Clostridioides difficile ассоциированная диарея, кандидоз (в т.ч. ротовой полости и половых органов), кандидурия, запор, делирий, головокружение, «приливы» жара, гипербилирубинемия, гипергликемия, реакции гиперчувствительности, гипотензия, реакция в месте инфузии, тошнота, нейтропения, лихорадка, сыпь, одышка, жжение кожи, тромбоцитопения, гематома в месте сосудистого доступа, рвота.

Пострегистрационные наблюдения (для цефепима и других цефалоспоринов)

• Со стороны крови и лимфатической системы: агранулоцитоз, апластическая анемия, гемолитическая анемия, панцитопения.
• Со стороны нервной системы: энцефалопатия (включая нарушение сознания), галлюцинации, ступор, кома, афазия, миоклонус, судороги, неклонический эпилептический статус.
• Со стороны иммунной системы: анафилаксия (включая анафилактический шок), синдром Стивенса-Джонсона, мультиформная эритема, токсический эпидермальный некролиз.
• Со стороны печени и желчевыводящих путей: печёночная дисфункция (включая холестаз).
• Со стороны почек и мочевыводящих путей: почечная дисфункция, токсическая нефропатия.
• Со стороны сосудов: кровоизлияние/

Серьёзные — следует избегать

Живые бактериальные вакцины

Антибиотики, включая Цефепим + Зидебактам, снижают эффективность живых бактериальных вакцин (БЦЖ, холера, брюшной тиф, микробиота пероральная). Следует подождать завершения курса антибиотикотерапии перед введением живой вакцины.

Требуют тщательного мониторинга

Аминогликозиды

Цефалоспорины могут усиливать нефротоксическое и ототоксическое действие аминогликозидов.

Петлевые диуретики

Нефротоксичность при совместном применении с цефалоспоринами.

Варфарин

Цефепим может усиливать антикоагулянтный эффект варфарина; необходим тщательный мониторинг МНО.

Ингибиторы иммунных контрольных точек

Антибиотики могут снижать эффективность ингибиторов иммунных контрольных точек (атезолизумаб, авелумаб, пембролизумаб и др.).

Пероральные гормональные контрацептивы

Антибиотики могут снижать эффективность пероральных контрацептивов за счёт изменения кишечной микрофлоры.

Реакции гиперчувствительности

Перед началом терапии необходимо тщательно собрать аллергологический анамнез (реакции на цефалоспорины, пенициллины и другие бета-лактамы). При развитии любой аллергической реакции препарат следует немедленно отменить.

Нейротоксичность

При применении цефепима сообщалось о нейротоксичности (включая афазию, энцефалопатию, миоклонус, судороги, неклонический эпилептический статус). Наиболее часто эти явления наблюдались у пациентов с почечной недостаточностью, не получавших адекватной коррекции дозы.

Антибиотик-ассоциированная диарея

При развитии тяжёлой или продолжительной диареи следует исключить Clostridioides difficile ассоциированную диарею. Противопоказано применение лекарственных средств, подавляющих перистальтику.

Развитие резистентности

Как и при применении других антибактериальных препаратов, следует использовать комбинацию только для лечения инфекций, вызванных чувствительными микроорганизмами, чтобы снизить риск развития резистентности.

Специфических исследований не проводилось. Препарат может вызывать головокружение, сонливость и другие неврологические нарушения, которые могут влиять на способность к управлению транспортными средствами и механизмами. Пациентам следует соблюдать осторожность до выяснения индивидуальной реакции на препарат.

• АТХ

  J01DE51

• Фармакологическая группа

  Цефалоспорины в комбинации с другими препаратами