Корубрутиниб

Корубрутиниб — низкомолекулярный, обратимый (нековалентный), высокоселективный ортостерический ингибитор тирозинкиназы Брутона (BTK), конкурентный по отношению к АТФ.

Механизм действия основан на связывании с так называемым «H3»-карманом киназы BTK, содержащим два неконсервативных остатка (Leu-552 и Ser-553), что обеспечивает высокую селективность к BTK по сравнению с другими киназами семейства Tec. Связывание препарата приводит к секвестрации остатка тирозина-551 (Tyr-551) в неактивной конформации, предотвращая его фосфорилирование вышестоящими киназами и блокируя, таким образом, активацию BTK.

BTK играет ключевую роль во внутриклеточной передаче сигнала через рецептор В-клеток (BCR) в В-лимфоцитах, а также через Fc-гамма- и Fc-эпсилон-рецепторы в миелоидных клетках (макрофагах, микроглии) и тучных клетках. Ингибирование BTK корубрутинибом подавляет активацию, пролиферацию и дифференцировку В-клеток, а также BCR-опосредованную презентацию антигена Т-клеткам, сохраняя при этом жизнеспособность В-клеток (в отличие от препаратов, вызывающих деплецию В-клеток).

В доклинических исследованиях показатели ингибирующей концентрации (IC₅₀) варьировали от 3 до 106 нМ в зависимости от вида и типа анализа. В скрининге DiscoverX KINOMscan (более 400 киназ) отмечена более чем 500-кратная селективность к BTK по сравнению с другими киназами.

В клинических исследованиях I фазы у здоровых добровольцев корубрутиниб обеспечивал более 90% подавления экспрессии CD69 на CD19+ В-лимфоцитах (маркёр активации В-клеток) в течение 1–2 часов после приёма при всех исследованных дозах.

Исследуется на предмет оценки фармакокинетики, фармакодинамики, эффективности, переносимости, безопасности и нежелательных реакций при терапии рассеянного склероза.

Перорально (внутрь).