Эмтрицитабин + Тенофовир алафенамид

Эмтрицитабин + Тенофовир алафенамид — комбинированный препарат с фиксированной дозой эмтрицитабина и тенофовира.

Механизм действия

Эмтрицитабин

Эмтрицитабин — это синтетический нуклеозид, аналог цитидина, фосфорилируется клеточными ферментами до эмтрицитабин 5'-трифосфата. Эмтрицитабин 5'-трифосфат ингибирует активность обратной транскриптазы ВИЧ-1, конкурируя с натуральным субстратом дезокситидин 5'-трифосфатом и через включения в образующуюся вирусную ДНК, что приводит к обрыву цепи. Эмтрицитабин 5'-трифосфат является слабым ингибитором α-, β-, ε-полимеразы ДНК и митохондриальной γ-полимеразы ДНК.

Противовирусная активность

Противовирусная активность эмтрицитабина относительно лабораторных и донорских штаммов ВИЧ-1 оценивалась на колониях клеток лимфобластоидов (клеточная линия MAGI-CCR5) и мононуклеарных клеток периферической крови. EC₅₀ (EC₅₀ — концентрация препарата, необходимая для подавления 50 % вирусов) находилась в пределах от 0,0013 до 0,64 мкмоль (0,0003–0,158 мг/мл).

Эмтрицитабин проявил противовирусную активность относительно культуры клеток подтипов ВИЧ-1 A, B, C, D, E, F и G(EC₅₀ составила 0,007–0,075 мкмоль) и показал выборочное угнетающее действие на некоторые штаммы ВИЧ-2 (EC₅₀ составила 0,007–1,5 мкмоль).

В исследованиях комбинаций препаратов эмтрицитабина с нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы (абакавир, ламивудин, ставудин, зальцитабин, зидовудин), ненуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы (делавирдин, эфавиренз, невирапин) и ингибиторами протеазы (ампренавир, нельфинавир, ритонавир, саквинавир) наблюдался дополнительный синергический эффект.

Противовирусная активность эмтрицитабина in vivo изучалась в двух клинических исследованиях, в которых пациенты получали монотерапию эмтрицитабином в дозе 25–400 мг/сут в течение 10–14 дней. Наблюдался дозозависимый противовирусный эффект со средним снижением РНК ВИЧ-1 на 1,3 log₁₀ в дозе 25 мг 1 раз/сут и на 1,7 log₁₀ и 1,9 log₁₀ в дозе 200 мг 1 или 2 раза/сут.

Резистентность

Из культуры клеток и in vivo были выделены эмтрицитабинрезистентные штаммы ВИЧ. Генотипический анализ этих штаммов показал, что снижение чувствительности к эмтрицитабину было связано с мутацией гена обратной транскриптазы ВИЧ в кодоне 184, что в свою очередь привело к замещению аминокислоты метионина на валин или изолейцин (M184V/I).

Эмтрицитабин-устойчивые штаммы ВИЧ были обнаружены у некоторых пациентов, принимавших эмтрицитабин в монотерапии или в комбинации с другими антиретровирусными препаратами. В клиническом исследовании вирусные штаммы у 37/5 % ранее не леченных пациентов с вирусологической неудачей обладали сниженной чувствительностью к эмтрицитабину. Генотипический анализ этих штаммов показал, что снижение чувствительности к эмтрицитабину было связано с мутацией M184V/I в гене обратной транскриптазы ВИЧ.

Анализ на резистентность выделенных штаммов ВИЧ-1 проводился у всех пациентов с подтверждённой вирусологической неудачей (РНК ВИЧ-1 >400 копий/мл к неделе 144 или ранее), участвующих в клиническом исследовании и получавших эмтрицитабин, тенофовир и эфавиренз либо зидовудин/ламивудин и эфавиренз. Наиболее часто наблюдались мутации резистентности к эфавирензу, количество которых было схожим между группами лечения. Мутация аминокислотной замены M184V, ассоциированная с резистентностью к эмтрицитабину и ламивудину, наблюдалась у 2 из 19 пациентов, получавших эмтрицитабин и тенофовир, и у 10 из 29 пациентов, получавших ламивудин/зидовудин. На основе стандартного генотипического анализа на протяжении 144-недельного исследования 934 ни у одного пациента не выявлено мутации ВИЧ-1 K65R.

Перекрёстная резистентность

Выявлена перекрёстная резистентность к определённым нуклеозидным ингибиторам обратной транскриптазы. Эмтрицитабин-резистентные штаммы (M184V/I) были перекрёстно резистентные к ламивудину и зальцитабину, но сохранили чувствительность культур клеток к диданозину, ставудину, тенофовиру, зидовудину и ненуклеозидным ингибиторам обратной транскриптазы (делавирдину, эфавирензу и невирапину). Штаммы ВИЧ-1, которые имели мутацию K65R, вызванную in vivo абакавиром, диданозином, тенофовиром и зальцитабином, проявляли сниженную чувствительность к ингибирующему действию эмтрицитабина. Вирусы с мутациями, приводящими к снижению чувствительности к ставудину и зидовудину (M41L, D67N, K70R, L210W, T215Y/F, K219Q/E) или диданозину (L74V), сохраняли чувствительность к эмтрицитабину. ВИЧ-1 с мутацией К103N, связанной с резистентностью к ненуклеозидным ингибиторам обратной транскриптазы, были чувствительны к эмтрицитабину.

Тенофовир алафенамид

Тенофовира алафенамид — представляет собой фосфоноамидатное пролекарство тенофовира (аналог 2’-дезоксиаденозинмонофосфата). Тенофовира алафенамид проникает в первичные гепатоциты путём пассивной диффузии и переносится транспортёрами печёночного захвата — транспортными полипептидами органических анионов (OATP1B1 и OATP1BЗ). В первичных гепатоцитах тенофовира алафенамид в первую очередь гидролизуется с помощью карбоксилэстеразы-1 с образованием тенофовира. Внутриклеточный тенофовир впоследствии фосфорилируется до фармакологически активного метаболита тенофовира дифосфата. Тенофовира дифосфат ингибирует репликацию вируса гепатита B (ВГВ) путём внедрения в вирусную дезоксирибонуклеиновую кислоту (ДНК) с помощью обратной транскриптазы ВГВ, что приводит к обрыву цепи ДНК.

Тенофовир обладает специфичной активностью по отношению к ВГВ и вирусу иммунодефицита человека (ВИЧ-1 и ВИЧ-2). Тенофовира дифосфат является слабым ингибитором ДНК-полимераз млекопитающих, которые включают митохондриальную ДНК-полимеразу γ, а исходя из нескольких проведённых исследований, в том числе исследований митохондриальной ДНК, митохондриальная токсичность in vitro не доказана.

Противовирусная активность

Противовирусную активность тенофовира алафенамида оценивали в клетках гепатоцеллюлярной карциномы (HepG2) с помощью набора клинических штаммов ВГВ, генотипов A–H. Значения EC₅₀ (50 % эффективная концентрация) для тенофовира алафенамида варьировали от 34,7 до 134,4 нМ, при общем среднем значении EC₅₀ 86,6 нМ. CC₅₀ (50 % цитотоксическая концентрация) в клетках HepG2 составляла > 44400 нМ.

Резистентность

В рамках объединённого анализа пациентов, получающих препарат, для пациентов, у которых произошёл вирусологический прорыв (2 визита подряд с ДНК ВГВ ≥69 МЕ/мл после снижения <69 МЕ/мл или увеличение ДНК ВГВ на 1,0 log₁₀ или выше по сравнению с самым низким уровнем) или у которых уровень ДНК ВГВ составил ≥69 МЕ/мл на 96-й неделе или при преждевременном прекращении лечения на 24-ой неделе или позднее, был проведён анализ генетической последовательности в парных пробах, включающих исходные штаммы ВГВ и штаммы ВГВ, выделенные в ходе лечения. При анализе на 48-й (N = 20) и 96-й неделе (N = 72) в этих штаммах не были выявлены замены аминокислот, обусловленные устойчивостью к препарату (генотипический и фенотипический исследования).

Перекрёстная резистентность

Противовирусная активность тенофовира алафенамида оценивалась на основании набора штаммов, содержащих мутации нуклеозидных/нуклеотидных ингибиторов обратной транскриптазы в клетках HepG2. Штаммы ВГВ, экспрессирующие замены rtV173L, rtL180M и rtM204V/I, связанные с резистентностью к ламивудину, оставались чувствительными к тенофовира алафенамиду (<2-кратное изменение величины EC₅₀). Штаммы ВГВ, экспрессирующие замены rtL180M, rtM204V и rtT184G, rtS202G, или rtM250V, связанные с резистентностью к энтекавиру, сохраняли чувствительность к тенофовира алафенамиду. Штаммы ВГВ, экспрессирующие отдельные замены rtAl81Т, rtA181V или rtN236T, связанные с устойчивостью к адефовиру, оставались чувствительными к тенофовира алафенамиду; вместе с тем, штамм ВГВ, экспрессирующий rtAl81V и rtN236T, продемонстрировал снижение чувствительности к тенофовира алафенамиду (3,7-кратное изменение величины EC₅₀). Клиническая значимость данных замен неизвестна.

Эмтрицитабин

При приёме внутрь эмтрицитабин быстро всасывается из желудочно-кишечного тракта. Пища не оказывает значимого влияния на биодоступность эмтрицитабина. При многократном пероральном приёме в дозе 200 мг/сут C_max эмтрицитабина в плазме крови составляет 1,8–0,7 мкг/мл, а AUC_0–24 — (10,0 ± 3,l) мкг × ч/мл. TC_max в крови — 1–2 часа. Средние значения минимальных концентраций эмтрицитабина в плазме спустя 24 часа после приёма в равновесном состоянии составляют или превышают среднее значение IC₉₀ — концентрации, необходимой для подавления репликации 90 % вирусов in vitro. При многократном приёме в диапазоне доз от 25 до 200 мг фармакокинетические параметры эмтрицитабина находятся в пропорциальной зависимости от дозы.

Связь эмтрицитабина с белками плазмы in vitro составляет менее 4 % и не зависит от концентрации в диапазоне от 0,02 до 200 мкг/мл. Данные исследований in vitro указывают на то, что эмтрицитабин не оказывает ингибирующего влияния на изоферменты цитохрома P450 человека. Эмтрицитабин в основном выводится почками (приблизительно 86 %) и через кишечник (приблизительно 14 %). 13 % введённой дозы эмтрицитабина были обнаружены в моче в виде трёх предполагаемых метаболитов. Системный клиренс эмтрицитабина в среднем равен 307 мл/мин.

Метаболиты эмтрицитабина включают 3'-сульфоксид диастереомеры (примерно 9 % дозы) и их конъюгат с глюкуроновой кислотой в форме 2-О-глюкуронида (примерно 4 % дозы). После однократного перорального приёма T_½ эмтрицитабина составляет примерно 10 часов. При последующем дозировании в курсовом режиме значение внутриклеточного T_½ эмтрицитабин-5'-трифосфата (активного метаболита эмтрицитабина) в мононуклеарных клетках периферической крови составляет 39 часов.

Эмтрицитабин выводится путём клубочковой фильтрации и активной канальцевой секреции.

Особые группы пациентов

Пациенты с нарушением функции почек

У пациентов с нарушением функции почек (клиренс креатинина <80 мл/мин) фармакокинетика эмтрицитабина изменяется. Системное воздействие эмтрицитабина (среднее значение ± стандартное отклонение) увеличивалось с (11,8 ± 2,9) мкг × ч/мл у пациентов с нормальной функцией почек до (19,9 ± 1,1), (25,0 ± 5,7) и (34,0 ± 2,1) мкг × ч/мл у пациентов с клиренсом креатинина 50–80, 30–49 и <30 мл/мин соответственно.

Пациенты с нарушением функции печени

У пациентов с печёночной недостаточностью фармакокинетика эмтрицитабина не изучена.

Пол и раса

У взрослых мужчин и женщин и у различных рас существенных различий в фармакокинетических параметрах не отмечается.

Дети

В целом, фармакокинетика эмтрицитабина у детей сходна с таковой у взрослых. При приёме эмтрицитабина в дозе 6 мг/кг/сут средние показатели AUC_0–24 у детей сопоставимы с таковыми у взрослых при приёме препарата в дозе 200 мг 1 раз в день.

Пожилые пациенты

Данные по фармакокинетике эмтрицитабина у пациентов старше 65 лет отсутствуют.

Тенофовира алафенамид

Абсорбция

После приёма внутрь препарата натощак взрослыми пациентами с хроническим гепатитом B максимальные концентрации тенофовира алафенамида в плазме крови наблюдались приблизительно через 0,48 часа после приёма дозы. На основании популяционного фармакокинетического анализа исследований Фазы 3 при участии пациентов с хроническим гепатитом B (ХГВ), средние значения площади под фармакокинетической кривой в течение 24 часов (AUC_0–24) в состоянии равновесия для тенофовира алафенамида и тенофовира составили 0,22 мкг × ч/мл и 0,32 мкг × ч/мл, соответственно. Показатели максимальной концентрации (C_max) в состоянии равновесия для тенофовира алафенамида и тенофовира составили 0,18 и 0,02 мкг × ч/мл, соответственно. По сравнению с приёмом натощак, приём однократной дозы препарата одновременно с пищей с высоким содержанием жиров привёл к увеличению экспозиции тенофовира алафенамида на 65 %.

Распределение

Связывание тенофовира алафенамида с белками плазмы крови составило приблизительно 80 %. Связывание тенофовира с белками плазмы крови человека составляет менее 0,7 % и не зависит от концентрации в диапазоне от 0,01 до 25 мкг/мл.

Биотрансформация

Для человека метаболизм является основным способом выведения тенофовира алафенамида, на его долю приходится >80 % дозы для приёма внутрь. Исследования in vitro показали, что тенофовира алафенамид метаболизируется в тенофовир (основной метаболит) под воздействием карбоксилэстеразы-1 в гепатоцитах и под воздействием катепсина A в мононуклеарных клетках периферической крови и макрофагах. In vivo тенофовира алафенамид гидролизуется внутри клеток с образованием тенофовира (основной метаболит), который фосфорилируется в тенофовира дифосфат (активный метаболит).

In vitro тенофовира алафенамид не метаболизируется под влиянием цитохромов (CYP) CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 или CYP2D6. Минимальное влияние на метаболизм тенофовира алафенамида оказывает CYP3A4.

Элиминация

Почечная экскреция тенофовира алафенамида в неизменённом виде представляет собой вспомогательный путь выведения, при котором выводится менее 1 % дозы. Тенофовира алафенамид выводится главным образом после преобразования в тенофовир в процессе метаболизма. Средние периоды полувыведения тенофовира алафенамида и тенофовира из плазмы крови составляют 0,51 и 32,37 часа, соответственно. Тенофовир выводится из организма через почки, в этом задействованы два механизма – клубочковая фильтрация и активная канальцевая секреция.

Линейность/нелинейность

Показатели фармакокинетики тенофовира алафенамида зависели от дозы в диапазоне от 8 до 125 мг.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Возраст, пол и раса

Клинически значимые различия в фармакокинетике в зависимости от возраста или расовой принадлежности не выявлены. Различия в фармакокинетике в зависимости от пола не считались клинически значимыми.

Пациенты с нарушением функции печени

У пациентов с тяжёлой печёночной недостаточностью общие концентрации тенофовира алафенамида и тенофовира в плазме крови ниже, чем у пациентов с нормальной функцией печени. После поправки на связывание с белками концентрации несвязанного (свободного) тенофовира алафенамида в плазме крови при тяжёлой печёночной недостаточности и нормальной функции печени не различались.

Пациенты с нарушением функции почек

В исследованиях тенофовира алафенамида не наблюдались клинически значимые различия в фармакокинетике тенофовира алафенамида или тенофовира между здоровыми добровольцами и пациентами с тяжёлой почечной недостаточностью (расчётный клиренс креатинина (КК) >15, но <30 мл/мин).

Дети

Оценку фармакокинетики тенофовира алафенамида и тенофовира проводили у ВИЧ-1-инфицированных ранее не проходивших лечение подростков, которые получали тенофовира алафенамид (10 мг) совместно с элвитегравиром, кобицистатом и эмтрицитабином в виде комбинированного препарата с фиксированной дозировкой в одной таблетке (Кобицистат + Тенофовира алафенамид + Элвитегравир + Эмтрицитабин). Клинически значимые различия в фармакокинетике тенофовира алафенамида или тенофовира между подростками и взрослыми, инфицированными ВИЧ-1, не наблюдались.

Лечение ВИЧ-1 инфекции у взрослых в комплексной терапии с другими антиретровирусными препаратами.

Профилактика ВИЧ-1 инфекции до контакта.

Почечная недостаточность тяжёлой степени (клиренс кретаинина <30 мл/мин) или хроническая почечная недостаточность, когда необходимо проведение гемодиализа (безопасность не установлена у данной популяции пациентов); период лактации; детский возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлена); одновременный приём с другими препаратами, содержащими эмтрицитабин, тенофовир или других цитидиновых аналогов, таких как ламивудин; одновременный приём с адефовиром; дефицит лактазы, непереносимость лактозы, глюкозо-галактозная мальабсорбция (для лекарственных форм, содержащих лактозу); повышенная чувствительность к действующим веществам.

Пациентам с сахарным диабетом; пациентам пожилого возраста (в возрасте старше 65 лет); пациентам с нарушением функции почек; одновременно принимающим другие лекарственные препараты, обладающие нефротоксическим действием (аминогликозиды, амфотерицин B, фоскарнет, ганцикловир, пентамидин, ванкомицин, интерлейкин-2, цидофовир); такролимус; нестероидные противовоспалительные препараты; ингибиторы протеазы ВИЧ, усиленные ритонавиром или кобицистатом; с указанием на заболевание печени в анамнезе, включая гепатиты; совместный приём тенофовира и диданозина не рекомендован.

Применение при беременности

Недостаточно данных о применении препарата у людей во время беременности, чтобы оценить связанный с препаратом риск врождённых дефектов и выкидыша.

Применение в период грудного вскармливания

Исследования показали, что эмтрицитабин выделяется в грудное молоко. Неизвестно, выделяется ли тенофовир алафенамид в материнское молоко, при этом тенофовир выделяется грудное молоко. Данные о влиянии комбинации Эмтрицитабин + Тенофовир алафенамид на новорождённых/детей недостаточны. Поэтому не следует применять препарат в период кормления грудью.

В целом, женщинам, инфицированным ВИЧ, не рекомендуется кормить грудью во избежание передачи ВИЧ ребёнку.

Фертильность

Не имеется данных о влиянии препарата на фертильность у людей. Исследования у животных не указывают на негативное воздействие эмтрицитабина или тенофовира на фертильность.

Перорально (внутрь).

Определение частоты побочных эффектов: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100 и <1/10); нечасто (≥1/1 000 и <1/100); редко (≥1/10 000 и <1/1 000); очень редко (<1/10 000, включая отдельные случаи).

Взрослые

Часто — тошнота (10 %), снижение минеральной плотности костной ткани (МПКТ) позвоночника ≥5 % (10 %), снижение МПКТ шейки бедренной кости ≥7 % (7 %), диарея (5 %), головная боль (2 %), усталость (2 %), боль в животе (2 %).

Постмаркетинговые данные

Заболевания кожи и подкожной клетчатки: ангионевротический отёк, крапивница, сыпь.

Заболевания почек и мочевыводящих путей: острая почечная недостаточность, острый тубулярный некроз, проксимальная почечная тубулопатия, синдром Фанкони.

Не проводились исследования по изучению воздействия препарата Эмтрицитабин + Тенофовир алафенамид на способность к управлению автотранспортом или другими механизмами. Пациентов следует проинформировать о возможном головокружении при лечении данным препаратом.

Пациентам, принимающим Эмтрицитабин + Тенофовир алафенамид, необходимо соблюдать меры предосторожности, либо избегать управления транспортными средствами и занятий другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций с учётом профиля побочных эффектов.

• Фармакологическая группа

  Препараты для лечения ВИЧ-инфекции в комбинации с другими средствами

• Коды МКБ 10

  B20–B24 Болезнь, вызванная вирусом иммунодефицита человека [ВИЧ]

  B24 Болезнь, вызванная вирусом иммунодефицита человека [ВИЧ], неуточнённая

• Категория при беременности по FDA

  N (не классифицировано FDA)