Грейпфрутовый сок

Грейпфрутовый сок — сок, выжатый из грейпфрута, содержит фуранокумарины (бергамоттин, 6′,7′-дигидроксибергамоттин, эпоксибергамоттин) и флавоноиды (нарингин, нарингенин, гесперидин, гесперетин). Основной эффект грейпфрутового сока связан с модуляцией системы цитохрома Р450, особенно с ингибированием изофермента CYP3A4 в эпителии кишечника и печени. Это приводит к снижению метаболизма некоторых лекарственных веществ, что может увеличивать их концентрацию в крови и усиливать или удлинять фармакологическое действие, а также повышать риск токсичности. Грейпфрутовый сок может также оказывать влияние на другие изоформы цитохрома P450 и транспортные белки (например, P-gp), что в свою очередь может изменять фармакокинетику ряда препаратов.

Помимо взаимодействия с лекарственными средствами, грейпфрутовый сок обладает собственной биологической активностью. Исследования показывают антиоксидантные и противовоспалительные свойства грейпфрутового сока. Фуранокумарины грейпфрута продемонстрировали противоопухолевую активность в отношении клеток рака молочной железы, меланомы и других видов рака путём модуляции сигнальных путей STAT3, NF-κB и PI3K/AKT. Однако эти эффекты изучены преимущественно in vitro и in vivo на животных. Клинические данные ограничены.

Абсорбция

Грейпфрутовый сок не абсорбируется как единое вещество — его компоненты подвергаются различным путям метаболизма. Флавоноиды (нарингин, гесперидин, нарингенин) в значительной степени гидролизуются глюкозидазами в желудочно-кишечном тракте, преобразуясь в агликоны. Пиковая концентрация нарингенина в плазме крови достигается спустя 1–2 часа после приёма. Максимальные концентрации других флавоноидов в плазме варьируют от 0,11 до 0,8 мкмоль/л в зависимости от типа флавоноида.

Распределение

Флавоноиды, основные биологически активные компоненты грейпфрутового сока, быстро распределяются в тканях организма. Связь с белками плазмы колеблется в зависимости от конкретного соединения.

Биотрансформация

Метаболизм грейпфрутового сока опосредован микробной флорой кишечника и печёночными ферментами. Конъюгация с глюкуроновой кислотой и сульфатирование — основные пути элиминации флавоноидов. Фуранокумарины кислотолабильны и могут подвергаться трансформации в кишечнике.

Элиминация

Выведение флавоноидов осуществляется преимущественно с мочой. Исследования показывают, что 63–65% нарингенина и гесперидина выводится в течение 4–8 часов после приёма.

Период полувыведения

Для нарингенина составляет приблизительно 2 часа; для гесперидина — 5–7 часов.

Грейпфрутовый сок не применяется как лекарственный препарат. Приём рекомендуется как источник витамина С и биологически активных веществ в составе сбалансированного питания.

Грейпфрутовый сок не имеет абсолютных медицинских противопоказаний как натуральный пищевой продукт. Употребление противопоказано или требует осторожности при приёме следующих категорий лекарственных средств:

Абсолютные ограничения при сочетании с лекарствами:

• блокаторы кальциевых каналов (нифедипин, верапамил, амлодипин, нисолдипин, нитрендипин, фелодипин) — риск критического снижения артериального давления и учащения сердцебиения;
• статины, метаболизирующиеся CYP3A4 (симвастатин, ловастатин, аторвастатин) — риск рабдомиолиза и острого поражения печени;
• ингибиторы протеазы ВИЧ (ритонавир, саквинавир) — риск неконтролируемого повышения концентрации препарата и системной токсичности;
• некоторые иммунодепрессанты (такролимус) — риск нефротоксичности;
• блокаторы тромбоцитарных рецепторов (тикагрелор) — риск чрезмерного антиагрегантного эффекта и кровотечения.

Рекомендации по осторожности:

• при приёме других препаратов, являющихся субстратами CYP3A4;
• пациенты пожилого возраста (повышенный риск побочных эффектов);
• заболевания печени или почек;
• одновременный приём иных ингибиторов CYP3A4.

Применение при беременности

Адекватных и строго контролируемых исследований по безопасности применения грейпфрутового сока при беременности не проведено. Грейпфрутовый сок содержит вещества, которые могут взаимодействовать с лекарственными средствами, но сам по себе сок не обладает известной тератогенной или гистоксичной активностью при умеренном потреблении.

Беременным женщинам, принимающим лекарства, метаболизирующиеся через CYP3A4 (в частности, некоторые противосудорожные препараты, гипотензивные средства), необходимо избегать регулярного потребления грейпфрутового сока, поскольку это может повысить концентрацию лекарства и увеличить риск неблагоприятных эффектов.

Применение при грудном вскармливании

Исследования показывают, что нарингенин (основной флавоноид грейпфрутового сока) проникает в грудное молоко. Однократное потребление 250 мл грейпфрутового сока кормящей матерью не приводит к клинически значимому повышению концентрации нарингенина в молоке. Фуранокумарины в грудном молоке не обнаруживаются в значимых количествах.

При кормлении грудью кормящим матерям рекомендуется соблюдать осторожность, если они одновременно принимают лекарства, взаимодействующие с грейпфрутовым соком. Грудное вскармливание следует осуществлять до приёма сока, чтобы минимизировать экспозицию младенца.

Данные о специальных исследованиях безопасности грейпфрутового сока при заболеваниях печени отсутствуют. При печёночной недостаточности нарушается метаболизм полифенольных соединений, входящих в состав грейпфрутового сока. Пациентам с циррозом печени, острым гепатитом или другими формами печёночной недостаточности рекомендуется избегать регулярного потребления грейпфрутового сока, особенно при одновременном приёме лекарственных средств, подвергаемых печёночному метаболизму.

Данные о безопасности и эффективности грейпфрутового сока в педиатрической практике отсутствуют. Грейпфрутовый сок может быть включён в рацион детей в качестве источника витамина С в соответствии с возрастными рекомендациями по потреблению фруктовых соков. При назначении детям лекарственных средств, взаимодействующих с грейпфрутовым соком, следует избегать его приёма или употреблять под медицинским надзором.

Грейпфрутовый сок употребляют внутрь в виде натурального сока или продукта прямого отжима. Не рекомендуется совмещать его с лекарственными препаратами, особенно с препаратами, метаболизирующимися с участием CYP3A4, ввиду риска усиления побочных эффектов или токсичности. Оптимальная доза не установлена.

При совместном приёме с лекарственными препаратами возможны усиление побочных эффектов, токсические реакции или нарушение терапевтического действия. В остальных случаях побочные действия при употреблении сока у здоровых людей отсутствуют.

Необходимо сообщить лечащему врачу о том, что пациент применяет, недавно применял или может начать применять какие-либо другие препараты.

Грейпфрутовый сок может оказывать значительное влияние на фармакокинетику многих лекарственных препаратов. Основной механизм — ингибирование ферментов CYP3A4 (цитохром P450 3А4) и транспортных белков (P-gp, OATP), что приводит к повышению концентрации лекарства в крови и увеличению риска токсических эффектов или снижению эффективности. Влияние сока может сохраняться до 72 часов после приёма, даже если лекарство и сок не принимаются одновременно.

Лекарственные препараты, взаимодействующие с грейпфрутовым соком:

Статины (препараты для снижения холестерина):

• Аторвастатин, ловастатин, симвастатин, церивастатин — повышение риска миопатии, рабдомиолиза, токсического повреждения печени.

Антиаритмические препараты:

• Амиодарон, дофетилид, флуоксетин — усиление риска аритмий, в том числе опасных форм.

Антибиотики:

• Эритромицин, хлорамфеникол, ципрофлоксацин — увеличение концентрации в крови, риск токсических реакций.

Препараты для лечения гипертензии:

• Фелодипин, нифедипин, никардипин, феноксибензиламин — усиление гипотензивного эффекта, риск развития отёков и гипотонии.

Средства для лечения эректильной дисфункции:

• Силденафил, тадалафил — повышение риска гипотонии, сердечного приступа.

Противоопухолевые препараты:

• Кризотиниб, дазатиниб, эрлотиниб, эверолимус, лапатиниб, нилотиниб, пазопаниб, сунитиниб, вандетаниб, вемурафениб — риск миелотоксичности, аритмий.

Препараты для лечения сахарного диабета:

• Репаглинид, саксаглиптин — повышение риска гипогликемии.

Антигельминтные средства:

• Албендазол, празиквантел — головокружение, сонливость, головная боль.

Другие лекарства:

• Пропафенон (аритмия), циклофосфамид (эффективность снижается), лозартан (эффективность снижается), силодозин, тамсулозин (гипотония, головокружение).

Рекомендации

Избегать употребления грейпфрутового сока при приёме вышеуказанных препаратов.

Между приёмом сока и лекарственных средств следует выдерживать интервал не менее 4 часов, однако для некоторых препаратов требуется больший интервал (до 72 часов).

В инструкциях к лекарственным препаратам может не всегда указываться взаимодействие с грейпфрутовым соком, поэтому пациентам следует уточнять эту информацию у лечащего врача.

Грейпфрутовый сок содержит различные количества фуранокумаринов в зависимости от сорта (белый, красный, розовый), условий хранения и обработки. Белые сорта обычно содержат больше фуранокумаринов (в среднем 4,2 мкг/мл бергамоттина), чем розовые (3,4 мкг/мл).

Эффект ингибирования CYP3A4 начинается в течение 30 минут после приёма (200–250 мл) грейпфрутового сока и может продолжаться до 24 часов. Полное восстановление активности CYP3A4 происходит в течение 2–3 дней.

При повторном потреблении грейпфрутового сока (250 мл 3 раза в день) эффект взаимодействия с лекарствами усиливается кумулятивно.

Фуранокумарины разрушаются при нагревании. Свежевыжатый сок содержит больше активных компонентов, чем коммерчески обработанный или пастеризованный сок.

Грейпфрутовый сок может взаимодействовать не только с лекарственными препаратами, но и с БАДами и растительными экстрактами, содержащими CYP3A4-субстраты.

Явления фотосенсибилизации описаны при регулярном потреблении грейпфрутового сока в больших количествах, особенно при одновременном воздействии ультрафиолетового излучения. Пациентам рекомендуется избегать интенсивного солнечного воздействия при регулярном потреблении грейпфрутового сока или использовать солнцезащитные средства.

Сортовые различия в содержании фуранокумаринов (например, сорт Марш содержит меньше фуранокумаринов, чем сорт Дункан) могут влиять на выраженность лекарственного взаимодействия.

Альтернативные напитки (апельсиновый сок, лимонный сок, яблочный сок) обычно безопасны при одновременном приёме лекарств, но помело и горький апельсин (севильский апельсин) могут вызвать подобные взаимодействия.

Грейпфрутовый сок как таковой не оказывает прямого влияния на психомоторные функции.

При взаимодействии с лекарственными средствами (особенно с бензодиазипинами, некоторыми антипсихотиками или антигистаминными препаратами) может наблюдаться чрезмерная седация, головокружение или ортостатическая гипотензия, что снижает способность к безопасному вождению транспортного средства.

При одновременном приёме грейпфрутового сока и препаратов, влияющих на центральную нервную систему, следует воздержаться от вождения и управления сложными механизмами до оценки индивидуальной реакции.