Хенаглифлозин

Хенаглифлозин — препарат класса глифлозина, ингибитор SGLT2, снижает реабсорбцию глюкозы, отфильтрованной почечными канальцами, и снижает почечный порог глюкозы, тем самым увеличивая выведение глюкозы с мочой.

SGLT2 экспрессируется в проксимальных почечных канальцах и является основным транспортёром, ответственным за реабсорбцию фильтрованной глюкозы. Хенаглифлозин пролин является ингибитором SGLT2. Путём ингибирования SGLT2 он уменьшает реабсорбцию фильтрованной глюкозы, снижает почечный порог для глюкозы и, таким образом, увеличивает экскрецию глюкозы с мочой.

Доклиническая безопасность

Генотоксичность

Результаты теста Эймса, теста на хромосомные аберрации в клетках CHL и теста на микроядра в костном мозге мышей in vivo для хенаглифлозина пролина были отрицательными.

Репродуктивная токсичность

При пероральном введении крысам хенаглифлозина пролина в дозах до 120 мг/кг/день неблагоприятного влияния на фертильность и раннее эмбриональное развитие не наблюдалось.

В исследовании эмбрио-фетальной токсичности при пероральном введении крысам хенаглифлозина пролина в дозах 3, 20, 120 мг/кг/день (по AUC, экспозиция при самой высокой дозе превышала экспозицию у пациентов с сахарным диабетом 2 типа при дозе 10 мг/день в 130 раз) и кроликам в дозах 20, 60 и 180 мг/кг/день (по AUC, соответствовали экспозиции у пациентов с сахарным диабетом 2 типа при дозе 10 мг/день в 36,6, 148,5 и 541,1 раза соответственно) эмбрио-фетальной токсичности не наблюдалось.

В исследовании перинатальной токсичности на крысах, при пероральном введении крысам с 6-го дня беременности до 21-го дня лактации хенаглифлозина пролина в дозах 3, 10 и 45 мг/кг/день, значение NOAEL для матери и потомства составило 45 мг/кг/день (по AUC, экспозиция у матери при самой высокой дозе соответствовала экспозиции у пациентов с сахарным диабетом 2 типа при дозе 10 мг/день в 102,0 раза). Хенаглифлозин пролин проникает через плаценту, концентрация в крови матери примерно в 4,25 раза выше, чем у плода; выделяется с молоком, концентрация в молоке может достигать примерно 1,45 от уровня в плазме матери.

Канцерогенность

При пероральном введении трансгенным мышам Tg rasH2 хенаглифлозина пролина в дозах 7,5, 30, 100 мг/кг/день в течение 26 недель, в дозах ≤100 мг/кг не наблюдалось канцерогенности для трансгенных мышей Tg rasH2, экспозиция при этой дозе (по AUC) соответствовала экспозиции у пациентов с сахарным диабетом 2 типа при дозе 10 мг/день в 160,8 раз (самки) и 146,7 раз (самцы).

При пероральном введении крысам хенаглифлозина пролина в дозах 5, 15/10, 50/20 мг/кг/день в течение 104 недель, в дозах ≤50/20 мг/кг (по AUC, соответствовало экспозиции у пациентов с сахарным диабетом 2 типа при дозе 10 мг/день в 49,7 раз) не наблюдалось канцерогенности для самок крыс; в дозах ≤15/10 мг/кг (по AUC, соответствовало экспозиции у пациентов с сахарным диабетом 2 типа при дозе 10 мг/день в 13,1 раз) не наблюдалось канцерогенности для самцов крыс; при дозе 50/20 мг/кг/день частота опухолей интерстициальных клеток яичка в сочетании с гиперплазией интерстициальных клеток у самцов крыс значительно повышалась. Возникновение патологий яичек связано с высокой чувствительностью крыс, поэтому актуальность для риска заболевания у людей невелика.

Хенаглифлозин проявляет потенциальную геропротекторную (омолаживающий эффект) активность*.

Исследования фармакокинетики препарата у здоровых испытуемых и пациентов с сахарным диабетом 2 типа показали, что фармакокинетические параметры хенаглифлозина у пациентов с сахарным диабетом 2 типа соответствуют таковым у здоровых испытуемых.

Всасывание

В состоянии натощак у пациентов с сахарным диабетом 2 типа после перорального приёма препарата пиковая концентрация (C_max) в плазме достигается через 1,0–2,0 ч. В терапевтическом диапазоне доз C_max и AUC хенаглифлозина увеличиваются пропорционально увеличению дозы. Одновременный приём с пищей с высоким содержанием жиров по сравнению с состоянием натощак приводит к снижению C_max хенаглифлозина на 36,4 % и AUC на 19,4 %. Указанные изменения не считаются клинически значимыми. Приём препарата не зависит от приёма пищи.

Распределение

Связывание хенаглифлозина с белками плазмы человека составляет около 94,5–95,9 %.

Метаболизм

Хенаглифлозин в организме человека в основном метаболизируется под действием ферментов UGT (UGT2B4/7, UGT1A9, UGT1A3, UGT1A6); метаболизм, опосредованный ферментами CYP, является менее значительным путём клиренса. Метаболизм хенаглифлозина обширный, в плазме в основном образуются 3 неактивных конъюгированных с глюкуроновой кислотой метаболита: SHR141234 (2-O-β-глюкуронид), SHR141235 (6-O-β-глюкуронид) и SHR141236 (3-O-β-глюкуронид).

Выведение

После перорального введения период полувыведения (T_½) составляет 9,1–14,0 часа. Хенаглифлозин в основном выводится с мочой в виде метаболитов (SHR141234, SHR141235 и SHR141236), образовавшихся путём глюкуронидирования; невсосавшееся или неметаболизированное исходное лекарственное средство, а также исходное лекарственное средство, образовавшееся в результате разложения конъюгатов фазы II в желудочно-кишечном тракте, в основном выводятся с калом. Кумулятивная экскреция исходного лекарственного средства с мочой составляет всего 1,9 %, метаболита SHR141236 — 16,6 %, SHR141234 — 9,1 %, SHR141235 — 2,5 %. Суммарная кумулятивная экскреция исходного вещества и трех метаболитов с мочой составляет 30,1 %; с калом выводится в основном исходное вещество, кумулятивная экскреция составляет 50,0 %. Общая кумулятивная экскреция исходного вещества и метаболитов с мочой и калом составляет 80,1 %.

Особые группы пациентов

Пациенты с нарушением функции печени

После однократного перорального приёма препарата в дозе 20 мг натощак у пациентов с нарушением функции печени, по сравнению с группой с нормальной функцией печени, у пациентов с лёгким нарушением функции печени (класс А по Чайлд-Пью) C_max хенаглифлозина увеличилась примерно на 23,42 %, AUC_0–t — примерно на 35,16 %, AUC_0–∞ — примерно на 34,87 %; по сравнению с группой с нормальной функцией печени, у пациентов с умеренным и тяжёлым нарушением функции печени (классы В и С по Чайлд-Пью) C_max хенаглифлозина увеличилась примерно на 28,78 % и 40,55 % соответственно, AUC_0–t — примерно на 97,26 % и 100,74 % соответственно, AUC_0–∞ — примерно на 96,96 % и 102,21 % соответственно.

Кроме того, после однократного перорального приёма препарата в дозе 20 мг натощак, средняя кумулятивная экскреция глюкозы с мочой за 0–24 часа в группах с умеренным и тяжелым нарушением функции печени была в 2–3 раза выше, чем в группе с нормальной функцией печени. Пациентам с умеренным и тяжёлым нарушением функции печени рекомендуется применять препарат в низкой дозе.

Пациенты с нарушением функции почек

После однократного перорального приёма препарата в дозе 20 мг натощак у пациентов с нарушением функции почек уровни экспозиции хенаглифлозина у пациентов с лёгкой и умеренной почечной недостаточностью (определённой по рСКФ) не имели значительных различий по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек. Исследования у пациентов с тяжёлой и терминальной стадией почечной недостаточности не проводились. Кроме того, после однократного перорального приёма препарата в дозе 20 мг натощак, кривые средней кумулятивной экскреции глюкозы с мочой за 0–24 часа и кривые средней скорости экскреции глюкозы с мочой у пациентов с нормальной, лёгкой и умеренной почечной недостаточностью в основном находились на одном уровне.

Влияние возраста, массы тела и пола на фармакокинетику

Согласно анализу популяционной фармакокинетики данных 351 испытуемого, возраст и масса тела оказывают определённое влияние на фармакокинетику препарата, но изменения не являются значительными, и корректировка дозы не требуется.

31 декабря 2021 г. одобрен Национальным управлением по контролю за лекарственными средствами Китая (NMPA) для лечения взрослых пациентов с диабетом 2-го типа.

• монотерапия: в сочетании с диетой и физическими упражнениями может улучшить контроль гликемии у взрослых пациентов с сахарным диабетом 2 типа.
• комбинация с метформина гидрохлоридом: в качестве дополнения к диете и физическим упражнениям для улучшения гликемического контроля у взрослых пациентов с сахарным диабетом 2 типа, у которых недостаточно контролируется гликемия при монотерапии метформином.

Используется также в составе комбинации Хенаглифлозин + Метформин + Ретаглиптин.

• Повышенная чувствительность;
• сахарный диабет 1 типа;
• диабетический кетоацидоз;
• тяжёлое нарушение функции почек, терминальная стадия почечной недостаточности или пациенты, нуждающиеся в диализе;
• отсутствие адекватных мер контрацепции;
• беременность;
• лактация;
• детский возраст до 18 лет (отсутствие клинических данных).

Беременность

Адекватных и хорошо контролируемых клинических исследований препарата у беременных женщин не проводилось. Применение препарата во время беременности не рекомендуется.

Кормление грудью

Нет данных о том, проникают ли препарат и его метаболиты в грудное молоко человека. Применение препарата в период грудного вскармливания не рекомендуется.

Перед началом применения рекомендуется оценить функцию печени, в дальнейшем проводить регулярную оценку.

Пациентам с лёгкой печёночной недостаточностью (класс А по шкале Чайлд-Пью) корректировка дозы не требуется.

У пациентов с умеренной и тяжёлой печёночной недостаточностью (классы В и С по шкале Чайлд-Пью) экспозиция хенаглифлозина увеличивается. Рекомендуемая доза препарата должна быть снижена до 5 мг 1 раз в день, увеличение дозы следует проводить с осторожностью.

Перед началом применения рекомендуется оценить функцию почек, в дальнейшем проводить регулярную оценку.

Пациентам с расчётной скоростью клубочковой фильтрации (рСКФ) выше или равной 30 мл/мин/1,73 м² корректировка дозы не требуется.

Клинические исследования у пациентов с рСКФ ниже 30 мл/мин/1,73 м² не проводились. Применение препарата у пациентов с рСКФ ниже 30 мл/мин/1,73 м² не рекомендуется.

Безопасность и эффективность препарата у пациентов в возрасте до 18 лет не установлены.

Коррекция дозы препарата в зависимости от возраста не рекомендуется. В двух клинических исследованиях III фазы препарата доля испытуемых старше 65 лет составила 15 %. Общих различий в безопасности и эффективности между пожилыми и молодыми испытуемыми не наблюдалось. Однако нельзя исключать повышенную чувствительность к препарату у некоторых пожилых пациентов.

Перорально (внутрь).

Рекомендуемая начальная доза составляет 5 мг 1 раз в сутки, принимать утром, независимо от приёма пищи. Максимальная суточная доза — 10 мг 1 раз в сутки.

Клинические исследования

Условия проведения клинических исследований различаются, поэтому частоты побочных реакций, наблюдаемых в разных исследованиях, нельзя напрямую сравнивать, и они могут не отражать реальную частоту в клинической практике.

Было завершено 21 клиническое исследование хенаглифлозина, в которых в общей сложности 1486 испытуемых приняли по крайней мере одну дозу препарата. Следующие данные по безопасности получены из объединённого анализа 2 исследований II фазы и 2 исследований III фазы.

Объединённые данные по хенаглифлозину 5 мг и 10 мг из 4 плацебо-контролируемых исследований (объединённой анализ):

Данные получены из 4 плацебо-контролируемых исследований продолжительностью 12 или 24 недели, включая 2 исследования монотерапии препаратом и 2 исследования комбинированной терапии хенаглифлозином с метформином. Эти данные отражают экспозицию 792 пациентов с сахарным диабетом 2 типа, получавших хенаглифлозин 5 мг или 10 мг, в среднем около 21 недели. Испытуемые получали хенаглифлозин 5 мг (N=399), препарат 10 мг (N=393) или плацебо (N=400) один раз в день. Средний возраст популяции составлял 54 года, 16 % пациентов были старше 65 лет, 62 % — мужчины, 97 % — ханьцы. Средняя продолжительность диабета на исходном уровне составляла 4,4 года, средний уровень гликированного гемоглобина (HbA_1c) — 8,6 %. Функция почек на исходном уровне была нормальной или слегка нарушенной (средняя рСКФ 125 мл/мин/1.73 м²).

В таблице 1 перечислены распространённые побочные реакции, связанные с хенаглифлозином, включая те, которые не были обнаружены на исходном уровне, но частота которых при применении препарата 5 мг или 10 мг составила >2 % и превышала частоту в группе плацебо.

Примечания:

1. Диабетический кетоз включает следующие побочные реакции, перечисленные в порядке убывания частоты: диабетический кетоз, кетоз, повышение кетоновых тел в крови, положительный анализ на кетоновые тела в крови.
2. Повышение паратгормона включает следующие побочные реакции, перечисленные в порядке убывания частоты: повышение паратгормона в крови, аномальный уровень паратгормона в крови. На 24-й неделе лечения средний процент изменения уровня паратгормона в сыворотке по сравнению с исходным уровнем в группах плацебо, хенаглифлозина 5 мг и хенаглифлозина 10 мг составил 6,5 %, 18,7 % и 12,1 % соответственно.
3. Повышение соотношения альбумин/креатинин в моче включает следующие побочные реакции, перечисленные в порядке убывания частоты: повышение соотношения альбумин/креатинин в моче, аномальное соотношение альбумин/креатинин в моче.
4. Инфекция мочевыводящих путей включает следующие побочные реакции, перечисленные в порядке убывания частоты: инфекция мочевыводящих путей, бессимптомная бактериурия, воспаление мочевыводящих путей.

Другие важные побочные реакции, которые наблюдались чаще при применении препарата по сравнению с плацебо в объединённой анализируемой популяции, включают:

Гиповолемия

Препарат может вызывать осмотический диурез, что может привести к снижению объёма крови и связанным с гиповолемией побочным реакциям. О побочных реакциях, связанных с гиповолемией (включая гипотензию, снижение артериального давления), сообщили 0 %, 0,5 % (2 случая) и 0,5 % (2 случая) испытуемых в группах плацебо, хенаглифлозина 5 мг и хенаглифлозина 10 мг соответственно. У пациентов с риском снижения объёма крови хенаглифлозин может увеличить риск гипотензии.

Учащённое мочеиспускание

По сравнению с плацебо, у испытуемых, получавших хенаглифлозин, чаще наблюдалась побочная реакция в виде учащённого мочеиспускания. О учащённом мочеиспускании (все случаи — поллакиурия) сообщили 0,3 % (1 случай), 0,8 % (3 случая) и 0,5 % (2 случая) испытуемых, получавших плацебо, хенаглифлозин 5 мг и хенаглифлозин 10 мг соответственно.

Нарушение функции почек

Частота побочных реакций, связанных с нарушением функции почек (включая снижение рСКФ, повышение креатинина сыворотки), в группах плацебо, хенаглифлозина 5 мг и хенаглифлозина 10 мг составила 0,3 % (1 случай), 1,3 % (5 случаев) и 0,3 % (1 случай) соответственно.

При применении препарата на ранних стадиях может наблюдаться преходящее повышение креатинина сыворотки и преходящее снижение рСКФ, которые появляются на 4-й неделе лечения и к 24-й неделе возвращаются к значениям, близким к исходным, как подробно показано в таблице 2.

Примечание: рСКФ рассчитывалась по формуле CKD-EPI.

Гипогликемия

Частота нежелательных явлений гипогликемии в группах плацебо, хенаглифлозина 5 мг и хенаглифлозина 10 мг составила 1,5 % (6 случаев), 1,8 % (7 случаев) и 2,5 % (10 случаев) соответственно; все случаи были лёгкой степени, о случаях гипогликемии средней или тяжёлой степени не сообщалось.

Инфекции гениталий

Частота побочных реакций, связанных с инфекциями гениталий (включая вагинальную инфекцию, атрофический вульвовагинит, вульвит), в группах плацебо, хенаглифлозина 5 мг и хенаглифлозина 10 мг составила 0,3 % (1 случай), 0,8 % (3 случая) и 0,8 % (3 случая) соответственно.

Реакции гиперчувствительности

Частота реакций гиперчувствительности (все случаи — аллергия кожи) в группе препарата 10 мг составила 0,5 % (2 случая), в группах плацебо и хенаглифлозина 5 мг не сообщалось. О серьёзных реакциях гиперчувствительности не сообщалось.

Лабораторные показатели

• Повышение гематокрита: На 24-й неделе лечения гематокрит в группе плацебо в среднем снизился на 0,4 % по сравнению с исходным уровнем, а в группах хенаглифлозина 5 мг и 10 мг — повысился на 1,5 %.
• Повышение гемоглобина: На 24-й неделе лечения средний процент изменения гемоглобина по сравнению с исходным уровнем в группах плацебо, хенаглифлозина 5 мг и хенаглифлозина 10 мг составил -1,0 %, 2,7 % и 2,6 % соответственно.
• Повышение фосфора в сыворотке: На 24-й неделе лечения средний процент изменения фосфора в сыворотке по сравнению с исходным уровнем в группах плацебо, хенаглифлозина 5 мг и хенаглифлозина 10 мг составил 2,3 %, 6,0 % и 6,1 % соответственно.

Кроме того, в двух клинических исследованиях III фазы хенаглифлозина, после 24-недельного основного периода лечения проводилось 28-недельное продлённое лечение. В этих двух исследованиях в общей сложности 631 пациент с сахарным диабетом 2 типа получал хенаглифлозин 5 мг или 10 мг. Частота распространённых побочных реакций в группах хенаглифлозина 5 мг и 10 мг была схожа с результатами, приведёнными в таблице 1, при этом частота диабетического кетоза составила 3,5 % и 11,5 % соответственно, а частота инфекций мочевыводящих путей — 4,7 % и 3,2 % соответственно.

В клинических исследованиях не сообщалось о случаях передозировки хенаглифлозином. В случае передозировки следует немедленно обратиться к медицинскому работнику. Можно принять обычные меры поддерживающей терапии (например, удаление невсосавшегося препарата из желудочно-кишечного тракта, клинический мониторинг и поддерживающая терапия в зависимости от клинического состояния пациента). Эффективность гемодиализа для удаления хенаглифлозина не изучалась.

Рифампицин

Рифампицин индуцирует множество метаболических ферментов и транспортёров, участвующих в метаболическом клиренсе хенаглифлозина. Совместное применение с рифампицином может снизить эффективность хенаглифлозина. При совместном применении с рифампицином можно увеличить дозу до 10 мг 1 раз в день.

Диуретики

Совместное применение хенаглифлозина с диуретиками может привести к увеличению объёма мочи и учащённому мочеиспусканию, что может увеличить риск гиповолемии.

Инсулин или стимуляторы секреции инсулина

Совместное применение ингибиторов SGLT2 с инсулином или стимуляторами секреции инсулина может увеличить риск гипогликемии.

Исследования лекарственного взаимодействия

Взаимодействие in vitro

Исследования in vitro показали, что в терапевтических дозах хенаглифлозин не ингибирует печёночные CYP1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 3A4 и кишечный CYP3A4; не обладает зависимым от времени ингибированием CYP3A4; не индуцирует печёночные ферменты CYP1A2, CYP2B6 и CYP3A4; не ингибирует транспортёры P-gp, BCRP, OATP1B1, OATP1B3, OAT1, OAT3 и OCT2. Хенаглифлозин является субстратом транспортёров BCRP и P-gp, но не является субстратом транспортёров OAT, OCT, OATP.

При совместном применении хенаглифлозина с рифампицином площадь под кривой «концентрация-время» (AUC_0–t) и AUC_0–∞ хенаглифлозина в плазме снижались на 33 % и 37 % соответственно.

При совместном применении с метформином, валсартаном, глимепиридом, дигоксином, варфарином, симвастатином, гидрохлоротиазидом, ирбесартаном фармакокинетические параметры хенаглифлозина не подвергались значительному влиянию, а фармакокинетические параметры совместно применяемых лекарственных средств не претерпевали клинически значимых изменений; поэтому при совместном применении с вышеуказанными лекарственными средствами корректировка дозы не рекомендуется.

Препарат не предназначен для лечения сахарного диабета 1 типа или диабетического кетоацидоза.

Гиповолемия

При применении хенаглифлозина могут возникать побочные реакции, связанные с гиповолемией, такие как симптоматическая гипотензия, особенно у пожилых пациентов, пациентов с почечной недостаточностью, низким систолическим артериальным давлением и пациентов, получающих диуретики. Перед началом применения хенаглифлозина следует оценить объем крови, и при наличии гиповолемии необходимо скорректировать её. После начала терапии хенаглифлозином следует наблюдать за признаками и симптомами гиповолемии (такими как гипотензия, ортостатическое головокружение, ортостатическая гипотензия, дегидратация). В клинических ситуациях, когда можно ожидать развития гиповолемии, следует усилить мониторинг и своевременно проводить коррекцию.

Кетоацидоз

Кетоацидоз является серьёзным, угрожающим жизни состоянием, требующим неотложной госпитализации. Его признаки и симптомы соответствуют дегидратации и тяжёлому метаболическому ацидозу, включая тошноту, рвоту, боль в животе, общую слабость и учащённое дыхание.

В клинических исследованиях препарата не сообщалось о побочных реакциях в виде кетоацидоза. При пострегистрационном наблюдении за препаратами класса ингибиторов натрий-глюкозного котранспортёра 2 (SGLT2) были зарегистрированы случаи кетоацидоза у пациентов с диабетом, получавших терапию этим классом препаратов, а также сообщалось о летальных исходах от кетоацидоза. Поэтому при применении хенаглифлозина следует уделять особое внимание риску кетоацидоза.

Перед началом терапии хенаглифлозином следует учитывать возможные предрасполагающие факторы кетоацидоза в анамнезе пациента, включая недостаточность секреции инсулина поджелудочной железой по любой причине (например, панкреатит или перенесённая операция на поджелудочной железе и т.д.), снижение дозы инсулина, ограничение калорийности (например, острое лихорадочное заболевание, снижение потребления калорий из-за болезни или операции и т.д.) и злоупотребление алкоголем.

У пациентов, получающих хенаглифлозин, у которых появляются признаки и симптомы тяжёлого метаболического ацидоза, следует оценить возможность кетоацидоза, независимо от уровня глюкозы в крови, поскольку кетоацидоз, связанный с препаратом, может присутствовать даже при уровне глюкозы в крови ниже 13,9 ммоль/л. У пациентов, получающих хенаглифлозин, при возникновении клинических ситуаций, которые, как известно, способствуют развитию кетоацидоза (например, длительное голодание из-за острого заболевания или операции), следует рассмотреть возможность мониторинга кетоацидоза и временной отмены препарата. При подозрении на кетоацидоз хенаглифлозин следует отменить, провести оценку состояния пациента и своевременно начать лечение. Лечение кетоацидоза может потребовать введения инсулина, инфузионной терапии и углеводов.

Острое повреждение почек и нарушение функции почек

В клинических исследованиях хенаглифлозина не сообщалось о побочных реакциях в виде острого повреждения почек. В пострегистрационных отчётах о препаратах класса SGLT2 ингибиторов сообщалось о случаях острого повреждения почек, некоторым пациентам потребовалась госпитализация и диализ. Перед началом применения хенаглифлозина следует учитывать факторы, которые могут предрасполагать пациентов к острому повреждению почек, включая, но не ограничиваясь, гиповолемию, хроническую почечную недостаточность, застойную сердечную недостаточность и сопутствующие лекарственные средства (такие как диуретики, ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента [АПФ], блокаторы рецепторов ангиотензина II [БРА], нестероидные противовоспалительные препараты [НПВП]). При возникновении ситуаций, связанных с уменьшением потребления пищи (например, острое заболевание или голодание) или потерей жидкости (например, желудочно-кишечные заболевания или воздействие высокой температуры), следует рассмотреть возможность временной отмены хенаглифлозина и наблюдать за пациентом на предмет симптомов и признаков острого повреждения почек. При возникновении острого повреждения почек хенаглифлозин следует немедленно отменить и назначить соответствующее лечение.

На ранних стадиях применения препарата может наблюдаться повышение креатинина сыворотки и снижение рСКФ, что может быть более вероятным у пациентов с гиповолемией. Перед началом применения хенаглифлозина следует оценить функцию почек, в дальнейшем проводить регулярный мониторинг (например, каждые 6 месяцев). При устойчивом значении рСКФ менее 30 мл/мин/1,73 м² применение препарата не рекомендуется.

Инфекции мочевыводящих путей

Ингибиторы SGLT2 могут увеличивать риск инфекций мочевыводящих путей. В клинических исследованиях хенаглифлозина не наблюдалось значительного увеличения частоты побочных реакций в виде инфекций мочевыводящих путей по сравнению с плацебо. В пострегистрационном наблюдении за препаратами класса SGLT2 ингибиторов сообщалось о серьёзных инфекциях мочевыводящих путей у пациентов, включая уросепсис и пиелонефрит, потребовавшие госпитализации. При наличии показаний следует оценивать признаки и симптомы инфекции мочевыводящих путей у пациентов и своевременно назначать лечение.

Ампутация нижних конечностей

В клинических исследованиях других ингибиторов SGLT2 наблюдалось повышение риска ампутации нижних конечностей (в основном пальцев стопы и средней части стопы). В настоящее время неизвестно, является ли это класс-эффектом ингибиторов SGLT2.

В клинических исследованиях хенаглифлозина нежелательные явления, связанные с ампутацией нижних конечностей, не выявлены. Перед началом терапии хенаглифлозином следует учитывать возможные предрасполагающие факторы ампутации в анамнезе пациента, такие как предшествующие ампутации, заболевания периферических сосудов, нейропатия и язвы стопы из-за диабета. Рекомендуется проводить регулярный профилактический уход за стопами. Следует наблюдать за пациентами, получающими препарат, на предмет инфекций нижних конечностей (включая остеомиелит), появления новой боли или болезненности в нижних конечностях, ран или язв, затрагивающих нижние конечности. При появлении этих осложнений препарат следует немедленно отменить.

Некротизирующий фасциит промежности (гангрена Фурнье)

В пострегистрационном наблюдении за другими ингибиторами SGLT2 у пациентов с диабетом были зарегистрированы случаи некротизирующего фасциита промежности (гангрены Фурнье). Гангрена Фурнье является редкой, но серьёзной и угрожающей жизни некротизирующей инфекцией, требующей срочного хирургического вмешательства. Сообщалось о случаях как у мужчин, так и у женщин. Серьёзные исходы включали госпитализацию, множественные операции и смерть.

В клинических исследованиях хенаглифлозина побочные реакции, связанные с некротизирующим фасциитом промежности (гангреной Фурнье), не выявлены. У пациентов, получающих хенаглифлозин, при появлении боли или болезненности, эритемы или отёка в области гениталий или промежности, сопровождающихся лихорадкой или недомоганием, следует обратить внимание на возможность некротизирующего фасциита. При подозрении на некротизирующий фасциит следует немедленно начать терапию широкоспектральными антибиотиками, при необходимости провести хирургическую обработку раны, отменить препарат, пристально мониторить уровень глюкозы в крови и применять альтернативные методы контроля гликемии.

Инфекции гениталий

Хенаглифлозин может увеличивать риск инфекций гениталий. У пациентов с историей инфекций гениталий чаще возможен рецидив. При необходимости следует проводить мониторинг и лечение.

Положительный анализ на глюкозу в моче

Ингибиторы SGLT2 могут увеличивать экскрецию глюкозы с мочой, что приведёт к положительному анализу на глюкозу в моче. Пациентам, получающим хенаглифлозин, не рекомендуется использовать анализ на глюкозу в моче для мониторинга контроля гликемии. Рекомендуется использовать другие методы мониторинга уровня глюкозы в крови.

Влияние на сердечно-сосудистую систему

Клинические исследования и оценка долгосрочного влияния хенаглифлозина на безопасность сердечно-сосудистой системы не проводились.

* Дополнительная информация

Китайские учёные в ходе клинического исследования обнаружили, что противодиабетический препарат генаглифлозин может оказывать омолаживающее действие. У пациентов с диабетом 2 типа, получавших препарат в течение 26 недель, было зафиксировано значительное удлинение теломер — ключевых биомаркеров клеточного старения — по сравнению с группой плацебо.

В исследование было включено 142 человека в возрасте от 35 до 70 лет с диагнозом сахарный диабет 2 типа их случайным образом распределили в группу хенаглифлозина или группу плацебо. Обнаружено, что хенаглифлозин значительно увеличивал длину теломер по сравнению с плацебо: у 90,5 % пациентов наблюдалось удлинение теломер против 65,6% в группе плацебо.

Теломеры — это защитные колпачки, состоящие из повторяющихся последовательностей ДНК, которые располагаются на концах наших хромосом. Укорочение теломер с течением времени — хорошо известный маркер старения и индикатор потенциального повреждения ДНК.

Диабет 2 типа — метаболическое заболевание, часто связано с биологическим процессом старения. Исследования показали, что наличие стареющих клеток, которые необратимо блокируются и не участвуют в делении и репликации, приводит к секреции воспалительных молекул, повреждающих ткани, ускоряя прогрессирование диабета и повышая риск связанных с ним осложнений.

Сочетание лечения диабета с контролем биомаркеров старения может привести к более эффективной стратегии лечения.

Ингибиторы натрий-глюкозного котранспортера-2 (SGLT2i) представляют собой класс пероральных противодиабетических препаратов, которые снижают уровень сахара в крови за счёт ингибирования реабсорбции глюкозы в почках. Помимо прямого влияния на метаболизм глюкозы и липидов, препараты SGLT2i, такие как генаглифлозин, также способствуют снижению веса и имитируют ограничение калорийности (CR) — известный метод замедления процесса старения. Несмотря на наличие убедительных теоретических и доклинических данных, прямых клинических данных об антивозрастном эффекте этих противодиабетических препаратов недостаточно.

Чтобы проверить наличие потенциального омолаживающего эффекта препаратов ингибиторов SGLT2, исследователи выбрали хенаглифлозин в качестве препарата выбора и провели многоцентровое клиническое исследование, направленное на оценку влияния хенаглифлозина на биомаркеры старения у пациентов с сахарным диабетом 2 типа. Участники получали либо 10 мг/сут перорально хенаглифлозина, либо соответствующую таблетку плацебо в течение 26 недель.

Помимо маркеров метаболизма глюкозы, исследователи измеряли ключевые параметры, связанные со старением, такие как длина теломер в лейкоцитах периферической крови и уровни системы инсулиноподобного фактора роста-1 (ИФР-1), которая регулирует рост и метаболизм, до и после исследования.

Результаты измерений показали значительное удлинение теломер в группе, принимавшей генаглифлозин, по сравнению с группой плацебо, что свидетельствует о его антивозрастном потенциале. Лечение также улучшило метаболизм глюкозы, увеличило уровень некоторых инсулиноподобных факторов роста и укрепило иммунитет.

Исследователи отметили, что обе группы получали одинаковое вмешательство в образ жизни, что, вероятно, объясняет небольшое удлинение теломер в группе плацебо, однако более выраженное увеличение в группе, принимавшей генаглифлозин, указывает на дополнительный фармакологический эффект.

Хотя длина теломер является надёжным биомаркером старения, она не является ни единственным, ни наиболее убедительным. Для подтверждения истинного антивозрастного действия генаглифлозина необходимы клинические исследования с более обширной выборкой, изучающие другие маркеры старения, помимо теломер.

Необходимо проведение дополнительных исследований для определения геропротективного терапевтического потенциала.

См. также:

• Геропротекторы (антивозрастные препараты).

Хенаглифлозин может вызывать головокружение и слабость, особенно в начале терапии или при быстрой коррекции гликемии. При применении в комбинации с инсулином или другими средствами, вызывающими гипогликемию, возможны эпизоды гипогликемии, которые могут нарушить способность к управлению транспортом.

• Код МКБ 10

  E11 Инсулиннезависимый сахарный диабет