Абакавир + Ламивудин + Зидовудин

Ламивудин, зидовудин и абакавир являются ингибиторами обратной транскриптазы и помогают отсрочить развитие резистентности ВИЧ в результате мутации вируса эффективнее, чем каждый компонент в отдельности.

Ламивудин, зидовудин и абакавир последовательно метаболизируются внутриклеточными киназами до 5'-трифосфатов. Ламивудина трифосфат, зидовудина трифосфат и абакавира трифосфат являются субстратами и конкурентными ингибиторами обратной транскриптазы ВИЧ. Главный механизм их противовирусной активности заключается во внедрении трифосфатных форм этих препаратов в цепочку вирусной ДНК с последующим её обрывом. Ламивудин, зидовудин и абакавир обнаруживают значительно меньшую аффинность к ДНК-полимеразам клеток хозяина.

Ламивудин и зидовудин обладают высоким синергизмом действия и ингибируют репликацию ВИЧ в культуре клеток. Абакавир in vitro также показал синергизм действия с зидовудином и дополнительный эффект в комбинации с ламивудином.

In vitro получены штаммы ВИЧ-1, резистентные к абакавиру. Резистентность обусловлена специфическими генотипными изменениями в области некоторых кодонов обратной транскриптазы (кодоны M184V, K65R, L74V и Y115F) и развивается относительно медленно, обусловлена множественными мутациями вируса, в результате чего достигается 8-кратное увеличение IC₅₀ по сравнению с диким штаммом ВИЧ. У штаммов, резистентных к абакавиру, наблюдается также снижение чувствительности к ламивудину, зальцитабину и/или диданозину, но чувствительность к зидовудину и ставудину сохраняется. Снижение чувствительности к абакавиру отмечается у госпитальных штаммов ВИЧ, выделенных от пациентов с неконтролируемой репликацией вируса, ранее получавших др. ингибиторы нуклеозидов или резистентных к ним. Неэффективность начальной комбинированной терапии абакавиром, ламивудином и зидовудином обусловлена главным образом мутациями в одном кодоне M184V, что подтверждает мнение о необходимости проведения терапии второй линии. Развитие перекрёстной резистентности между абакавиром, зидовудином или ламивудином и ингибиторами протеаз или ненуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы маловероятно.

Абакавир, ламивудин и зидовудин после приёма внутрь быстро и хорошо абсорбируются из желудочно-кишечного тракта, абсолютная биодоступность у взрослых составляет около 80–85 %, 83 % и 60–70 % соответственно. Приём пищи уменьшает абсорбцию препарата (максимальная плазменная концентрация снижается в среднем на 18–32 %) и увеличивает TC_max (приблизительно на 1 час), но не влияет на величину абсорбции. Средний объём распределения (V_d) для ламивудина, абакавира и зидовудина составляет 1,3; 0,8; 1,6 л/кг соответственно. Ламивудин имеет линейную фармакокинетику во всём диапазоне терапевтических доз и невысокую способность связываться с альбумином плазмы (менее 36 % in vitro). Связывание с белками плазмы зидовудина составляет от 34 до 38 %, а абакавира — приблизительно 49 %. Это свидетельствует о том, что для препарата вероятность взаимодействия с лекарственными средствами путём вытеснения их из мест связывания с белками невысока. Абакавир, ламивудин и зидовудин проходят через гематоэнцефалический барьер и обнаруживаются в спинномозговой жидкости. Средняя величина отношения концентрации ламивудина и зидовудина через 2–4 часа после приёма внутрь в спинномозговой жидкости и сыворотке составляла 0,12 и 0,5 соответственно. Отношение концентрации абакавира в спинномозговой жидкости и плазме (AUC) составляет 30–44 %. Средняя концентрация абакавира в спинномозговой жидкости через 1,5 часа после приёма дозы 300 мг была 0,14 мкг/мл, после приёма дозы 600 мг через 0,5–1 час она составляла 0,13 мкг/мл и через 3–4 часа возрастала до 0,74 мкг/мл.

Ламивудин выводится из организма почками в неизменённом виде. Лекарственные взаимодействия ламивудина маловероятны из-за небольшого печёночного метаболизма (5–10 %) и слабого связывания с белками плазмы. 50–80 % принятой дозы зидовудина экскретируется почками в виде 5'-глюкуронида. Абакавир первично метаболизируется в печени при участии алкогольдегидрогеназы и посредством глюкуронизации образуются его метаболиты — 5'-карболовая кислота и 5'-глюкуроновая кислота, составляющие 66 % дозы препарата, которая выводится с мочой, менее 2 % абакавира выводится с мочой в неизменённом виде.

Период полувыведения (T_½) ламивудина — 5–7 часов. Преобладает почечный клиренс (более 70 %), элиминация осуществляется с помощью транспортной системы органических катионов, а средний системный клиренс приблизительно равен 0,32 л/ч/кг. Элиминация ламивудина нарушается при почечной недостаточности, поэтому при клиренсе креатинина ≤50 мл/мин необходимо снижение дозы препарата.

При внутривенном введении зидовудина период полувыведения, системный и почечный клиренс составляли 1,1 часа; 1,6 и 0,34 л/ч/кг соответственно. Концентрация зидовудина в плазме возрастает при выраженной почечной недостаточности.

Средний период полувыведения (T_½) абакавира составляет приблизительно 1,5 часа. При многократном приёме по 300 мг 2 раза в сутки значительной кумуляции абакавира не наблюдается. Абакавир метаболизируется в печени, последующая элиминация метаболитов осуществляется почками. Абакавир и его метаболиты составляют в моче около 83 % полученной дозы, остальная часть выводится с фекалиями.

Инфекция, вызванная вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ), в составе комбинированной антиретровирусной терапии взрослых и подростков старше 12 лет.

• Повышенная чувствительность к абакавиру, ламивудину или зидовудину;
• печёночная недостаточность;
• нейтропения (менее 0,75 × 10⁹/л), снижение концентрации гемоглобина (менее 75 г/л или 4,65 ммоль/л);
• масса тела менее 40 кг,
• детский возраст (до 12 лет),
• лактация (кормление грудью).

• Угнетение костномозгового кроветворения;
• дефицит цианокобаламина или фолиевой кислоты;
• печёночная недостаточность;
• избыточная масса тела;
• длительный приём аналогов нуклеозидов;
• почечная недостаточность;
• панкреатит (в том числе в анамнезе);
• периферическая невропатия (в том числе в анамнезе);
• беременность.

Безопасность использования абакавира, ламивудина и зидовудина на фертильность у женщин до настоящего времени не изучена. не установлена. Были получены данные в репродуктивных исследованиях абакавира, ламивудина и зидовудина на животных.

При необходимости применения при беременности следует оценить ожидаемую пользу терапии для матери и потенциальный риск для плода.

ВИЧ-инфицированные женщины должны отказаться от кормления грудью, чтобы избежать передачу ВИЧ ребёнку.

В отношении зидовудина показано, что его применение у мужчин не влияет на число, морфологию и подвижность сперматозоидов.

Имеются данные о незначительном транзиторном повышении концентрации молочной кислоты в сыворотке, возможно, вследствие митохондриальных нарушений, у новорождённых и грудных детей, матери которых во время беременности и в перинатальном периоде принимали нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы. Клиническая значимость этого в настоящее время не установлена.

Кроме того, имеются отдельные сообщения о задержке развития, судорожных припадках и других неврологических нарушениях. Однако причинная связь этих нарушений с действием нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы во время внутриутробного и послеродового периодов не установлена. Эти данные не отменяют существующих рекомендаций по проведению антиретровирусного лечения во время беременности для предотвращения вертикальной передачи ВИЧ.

Концентрация ламивудина и зидовудина в грудном молоке сопоставима с их концентрацией в сыворотке. Предполагается, хотя это и не доказано, что абакавир также выделяется с грудным молоком.

У пациентов с циррозом печени может наблюдаться кумуляция зидовудина вследствие снижения глюкуронизации. Фармакокинетика ламивудина значительно не нарушается при умеренной и тяжёлой печёночной недостаточности. Абакавир первично метаболизируется в печени. При лёгкой печёночной недостаточности наблюдается среднее возрастание AUC в 1,89 раза, а периода полувыведения — в 1,58 раза. Скорость образования и выведения его метаболитов снижается. Таким образом, при лёгкой печёночной недостаточности рекомендуется снижение дозы абакавира, при среднетяжёлой и тяжёлой — применение абакавира противопоказано.

При почечной недостаточности наблюдается снижение почечного клиренса ламивудина и нарушается его элиминация. При клиренсе креатинина <50 мл/мин рекомендуется снижение дозы препарата. Концентрация зидовудина в плазме возрастает при выраженной почечной недостаточности. Абакавир метаболизируется в печени и менее 2 % препарата выводится в неизменённом виде с мочой. Фармакокинетика абакавира одинакова при конечной стадии почечной недостаточности и при сохранённой функции почек. Когда требуется корректировка дозы ламивудина и зидовудина (клиренс креатинина <50 мл/мин), предпочтительнее назначать ламивудин, зидовудин и абакавир раздельно.

При назначении пациентам пожилого возраста следует обратить особое внимание на возможное возрастное снижение функции почек и изменение показателей крови.

При необходимости отмены или снижения дозы одного из активных компонентов препарата их назначают в виде отдельных препаратов абакавира, ламивудина и зидовудина.

Рекомендуемая доза препарата для взрослых и детей старше 12 лет — по 1 таблетке 2 раза в сутки независимо от приёма пищи.

Если масса тела подростка или взрослого ниже 40 кг, препарат не назначают, поскольку доза каждого активного вещества в таблетке фиксирована, то есть снижение дозы для каждого активного вещества в отдельности невозможно.

При почечной недостаточности (клиренс креатинина менее 50 мл/мин) требуется снижение дозы ламивудина или зидовудина, поэтому предпочтительнее назначать абакавир, ламивудин и зидовудин раздельно.

При величине гемоглобина менее 90 г/л (5,59 ммоль/л) или числе нейтрофилов ниже 1 тыс./мкл абакавир, зидовудин и ламивудин должны назначаться раздельно.

Со стороны сердечно-сосудистой системы

Кардиомиопатия.

Гематологические побочные реакции, вызванные зидовудином. Анемия (которая требует гемотрансфузии), нейтропения, лейкопения и апластическая анемия развиваются при приёме высоких доз зидовудина (1 200–1 500 мг в сутки) и у пациентов с развёрнутой клинической картиной ВИЧ-инфекции, особенно с содержанием CD4 клеток менее 100/мм³. Частота встречаемости нейтропении возрастает в случаях, когда до начала приёма зидовудина снижены количество нейтрофилов, содержание гемоглобина и витамина B₁₂.

Со стороны желудочно-кишечного тракта

Тошнота, рвота, диарея, боли в верхних отделах живота, анорексия, пигментация слизистой оболочки полости рта, метеоризм.

Со стороны крови

Анемия, аплазия эритроцитарного ростка костного мозга, нейтропения, тромбоцитопения, лейкопения, панцитопения.

Со стороны печени/поджелудочной железы

Транзиторное повышение активности печёночных ферментов, сывороточной амилазы, билирубинемия, панкреатит, выраженная гепатомегалия со стеатозом.

Со стороны обмена веществ и эндокринной системы

Молочнокислый ацидоз.

Со стороны костно-мышечной системы

Поражение мышц, редко — рабдомиолиз, миалгия, миопатия, артралгия.

Со стороны нервной системы/психические

Головная боль, бессонница, периферическая нейропатия, парестезии, головокружение, сонливость, судороги, тревога, депрессия, снижение скорости мышления.

Со стороны дыхательной системы

Кашель, одышка.

Со стороны кожи

Сыпь без системных симптомов, алопеция, пигментация ногтей и кожи, крапивница, зуд, потливость, очень редко — многоформная эритема, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла).

Прочие

Лихорадка, летаргия, усталость, недомогание, анорексия, учащённое мочеиспускание, извращение вкуса, болевой синдром, озноб, боль в грудной клетке, гриппоподобный синдром, гинекомастия, астения.

Случаев передозировки не отмечалось. Симптомы острого отравления зидовудином и ламивудином, отличные от нежелательных реакций для этих препаратов, неизвестны. Случаев летального исхода при передозировке зидовудина и ламивудина не отмечалось. Клинические исследования абакавира при применении в однократных дозах, не превышающих 1 200 мг, и в суточных, не превышающих 1 800 мг, не выявили неожиданных нежелательных реакций. Действие абакавира в более высоких дозах до настоящего времени не изучено.

Лечение

Наблюдение врача, при необходимости — поддерживающая терапия. Поскольку ламивудин выводится из организма с помощью гемодиализа, то при передозировке может применяться длительный гемодиализ. В то же время, эффективность гемодиализа и перитонеального диализа недостаточна для элиминации зидовудина, но выведение его метаболита глюкуронида усиливается. Эффективность гемодиализа и перитонеального диализа при передозировке абакавира не известна.

Клинически значимые взаимодействия между абакавиром, зидовудином и ламивудином не наблюдались. Состав препарата состоит их 3 веществ, поэтому лекарственные взаимодействия, которые встречаются у каждого из них, сохраняются у комбинированного препарата.

Лекарственные взаимодействия, обусловленные наличием абакавира

Этанол

Метаболизм абакавира нарушается при одновременном приёме с этанолом, что приводит к увеличению АUС абакавира приблизительно на 41 %. Учитывая профиль безопасности абакавира, эти данные не расцениваются как клинически значимые. Абакавир не оказывает влияния на метаболизм этанола.

Метадон

В исследовании фармакокинетики препаратов при одновременном приёме абакавира (в дозе 600 мг 2 раза в сутки) и метадона отмечалось уменьшение C_max абакавира на 35 % и уменьшение времени достижения C_max на 1 час, однако AUC осталась неизменной. Изменения фармакокинетики абакавира не были признаны клинически значимыми. В данном исследовании абакавир повышал средний общий клиренс метадона на 22 %. Это изменение не было признано клинически значимым у большинства пациентов, однако иногда может возникать необходимость в коррекции дозы метадона.

Лекарственные взаимодействия, обусловленные наличием ламивудина

Триметоприм

Приём триметоприма/сульфаметаксозола 160 мг/800 мг (ко-тримоксазол) вызывает повышение экспозиции ламивудина на 40 %, что обусловлено наличием триметоприма. Однако, за исключением пациентов с почечной недостаточностью, коррекция дозы ламивудина не требуется. Ламивудин не оказывает влияния на фармакокинетику триметоприма и сульфаметаксозола. Совместное применение ламивудина с более высокими дозами ко-тримоксазола, используемого для лечения пневмонии (вызванной Pneumocystis carinii) и токсоплазмоза, не изучено.

Зальцитабин

Ламивудин может подавлять внутриклеточное фосфорилирование зальцитабина при одновременном приёме этих препаратов. В связи с этим не рекомендуется принимать препарат в сочетании с зальцитабином.

Лекарственные взаимодействия, обусловленные наличием зидовудина

Ламивудин

Сочетанное применение зидовудина и ламивудина приводит к повышению экспозиции зидовудина на 13 % и повышению его C_max в плазме на 28 %, но общая экспозиция (AUC) значительно не нарушается. Увеличение этих показателей не требует корректировки дозы. Зидовудин не влияет на фармакокинетику ламивудина.

Фенитоином

Концентрация фенитоина в крови пациентов, получающих зидовудин, обычно низкая, но в некоторых случаях она может повышаться, поэтому при сочетании фенитоина с комбинированным препаратом необходимо контролировать уровень фенитоина.

Препараты, блокирующие канальцевую секрецию

Эти лекарственные средства увеличивают средний период полувыведения и показатель AUC зидовудина за счёт снижения глюкуронизации, при этом почечная экскреция глюкуронида (и, возможно, самого зидовудина) уменьшается.

Рибавирин

Поскольку нуклеозидный аналог рибавирин является антагонистом зидовудина, следует избегать этой комбинации препаратов.

Рифампицин

При сочетанном применении зидовудина и рифампицина AUC зидовудина снижается на 48 ± 34 % (клиническая значимость этого изменения неизвестна).

Ставудин

Зидовудин может подавлять внутриклеточное фосфорилирование ставудина при их одновременном назначении, поэтому ставудин не рекомендуется сочетать с препаратом.

Сочетание комбинированного препарата с потенциально нефротоксичными и миелосупрессивными лекарственными средствами (такими как пентамидин, дапсон, пириметамин, ко-тримоксазол, амфотерицин B, флуцитозин, ганцикловир, интерферон, винкристин, винбластин, доксорубицин) повышает риск развития побочных реакций на зидовудин. В случаях, когда такая терапия необходима, повышенное внимание должно быть уделено наблюдению за функцией почек и показателями крови, при необходимости дозы препаратов следует уменьшить.

С особой осторожностью препарат должен применяться в комбинации с ацетилсалициловой кислотой, кодеином, морфином, метадоном, индометацином, кетопрофеном, напроксеном, оксазепамом, лоразепамом, циметидином, клофибратом, дапсоном, инозин пранобексом, поскольку они нарушают его метаболизм за счёт конкурентного ингибирования глюкуронирования или непосредственного подавления микросомального окисления в печени.

Лечение должно проводиться под наблюдением врача, имеющего опыт ведения ВИЧ-инфицированных пациентов.

По данным клинических исследований, примерно у 5 % больных, принимающих абакавир, развивается гиперчувствительность к препарату, в редких случаях с летальным исходом.

Факторы риска

Клинические исследования показали, что носительство аллеля HLA-B*5701 значительно увеличивает риск развития реакции гиперчувствительности к абакавиру. В проспективном клиническом исследовании CNA106030 (PREDICT-1) пациентам с наличием аллеля HLA-B*5701 препараты абакавира не назначались, что позволило существенно снизить частоту возникновения клинически подозреваемых реакций гиперчувствительности с 7,8 % (66 пациентов из 847) до 3,4 % (27 пациентов из 803), а также частоту развития реакций гиперчувствительности, подтверждённых кожно-аппликационной пробой с 2,7 % (23 пациентов из 842) до 0,0 % (0 пациентов из 802). Таким образом, основываясь на результатах данного исследования, было показано, что реакции гиперчувствительности к абакавиру развиваются у пациентов-носителей аллеля HLA-B*5701 с частотой 48–61 % по сравнению с пациентами, у которых этот аллель отсутствует (частота возникновения реакций гиперчувствительности 0–4 %).

Клиницистам рекомендуется проводить скрининг на носительство аллеля HLA-B*5701 у ВИЧ-инфицированных пациентов, которым ранее не назначались препараты, содержащие абакавир.

Скрининг на носительство аллеля HLA-B*5701 рекомендуется проводить перед повторным назначением абакавирсодержащего препарата у пациентов с неизвестным HLA-B*5701-статусом, ранее хорошо переносившим терапию абакавирсодержащим препаратом.

Использование препаратов абакавира не рекомендуется у таких пациентов и должно рассматриваться только в исключительных случаях при тщательном медицинском наблюдении, когда потенциальная польза превышает риск использования препарата.

Клинический диагноз подозреваемой реакции гиперчувствительности должен оставаться основой для принятия решения использования препаратов, содержащих абакавир, у всех пациентов. Даже в случае отсутствия аллеля HLA-B*5701 абакавир необходимо отменять и не возобновлять его приём во всех случаях, когда реакцию гиперчувствительности нельзя исключить, руководствуясь клиническими данными, по причине потенциального риска развития серьёзных нежелательных эффектов или даже летального исхода.

Клиническая картина

Реакция гиперчувствительности характеризуется появлением симптомов полиорганного поражения. При этом у большинства пациентов отмечается появление лихорадки и/или сыпи.

К другим возможным симптомам гиперчувствительности относятся: слабость, недомогание, симптомы поражения желудочно-кишечного тракта (такие, как тошнота, рвота, диарея, боли в животе), симптомы поражения органов дыхания (такие, как одышка, боль в горле, кашель), а также рентгенологические признаки поражения органов грудной клетки (главным образом, ограниченные инфильтраты). Симптомы реакции гиперчувствительности при лечении абакавиром могут наблюдаться в любое время, однако, как правило, появляются в течение первых шести недель приёма препарата. При продолжении лечения тяжесть симптомов нарастает, и они могут принимать угрожающий жизни характер. В большинстве случаев подобные симптомы исчезают при прекращении приёма абакавира.

Некоторые пациенты с гиперчувствительностью первоначально полагали, что страдают от респираторных (пневмония, бронхит, фарингит) или гриппоподобных заболеваний, гастроэнтерита или реакции на другие лекарственные препараты. В связи с этим реакция гиперчувствительности диагностировалась не сразу, и пациенты продолжали (или возобновляли) приём препарата. Это влекло за собой развитие более тяжёлой реакции гиперчувствительности (вплоть до летального исхода). Принимая это во внимание, необходимо учитывать возможность развития такой реакции и исключить её у пациентов, имеющих симптомы этих заболеваний. Если исключить наличие реакции гиперчувствительности невозможно, возобновлять приём препарата или любого другого лекарственного препарата, содержащего абакавир, не следует.

Симптомы, обусловленные реакцией гиперчувствительности, усиливались при продолжении лечения и обычно исчезали после прекращения приёма абакавира.

Возобновление приёма абакавира после реакции гиперчувствительности в течение нескольких часов приводит к быстрому возвращению симптомов. Рецидив реакции гиперчувствительности может носить более тяжёлый, по сравнению с первой реакцией, характер и сопровождаться угрожающим жизни снижением артериального давления (вплоть до летального исхода). Пациенты, у которых возникла такая реакция гиперчувствительности, должны прекратить и никогда не возобновлять приём препарата, а также любых других лекарственных препаратов, содержащих абакавир.

Имеются единичные сообщения о развитии реакции гиперчувствительности после возобновления приёма абакавира, отменённого при появлении отдельных ключевых симптомов гиперчувствительности (сыпь, лихорадка, слабость/недомогание, желудочно-кишечные расстройства или симптомы поражения органов дыхания). В очень редких случаях сообщалось о развитии реакции гиперчувствительности после возобновления приёма препарата пациентами, у которых ранее симптомов гиперчувствительности отмечено не было.

Лечение

Пациенты, вне зависимости от HLA-B*5701-статуса, у которых появились признаки и симптомы гиперчувствительности, должны немедленно обратиться к своему лечащему врачу за консультацией. При постановке диагноза гиперчувствительности следует немедленно прекратить приём препарата. Никогда не следует возобновлять лечение препаратом и другими лекарственными препаратами, содержащими абакавир (такими, как Зиаген, Тризивир), после возникновения реакции гиперчувствительности. Это связано с угрозой появления в течение нескольких часов после возобновления приёма препарата выраженных симптомов (включая угрожающую жизни гипотензию), которые могут привести к летальному исходу.

Лактоацидоз, гепатомегалия и жировая дистрофия печени

Имеются сообщения о развитии лактоацидоза, гепатомегалии и жировой дистрофии печени, в том числе с летальным исходом, вследствие антиретровирусной терапии аналогами нуклеозидов в виде отдельных препаратов, включая абакавир, ламивудин и зидовудин или их комбинаций. В большинстве случаев эти осложнения возникают у женщин.

Симптомы, указывающие на лактоацидоз, включают общую слабость, снижение аппетита, быстрое похудание неясной этиологии, нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта и нарушения со стороны дыхательной системы (одышка и тахипноэ).

Применение препарата у любого пациента требует осторожности, особенно при наличии факторов риска поражения печени. При появлении клинических или лабораторных признаков лактоацидоза или гепатотоксического действия (может проявляться гепатомегалией и жировой дистрофией печени, даже в отсутствие выраженного повышения активности аминотрансфераз) лечение необходимо прекратить.

Перераспределение подкожно-жировой клетчатки

Лечение комбинированными антиретровирусными средствами может сопровождаться одним или несколькими из перечисленных симптомов: ожирением, перераспределением подкожно-жировой клетчатки с жировыми отложениями на лице, туловище, шее (“горб буйвола”), атрофией периферических мышц и мышц лица, гинекомастией, повышением концентрации липидов в сыворотке и уровня глюкозы в крови.

Все эти симптомы относятся к проявлениям липодистрофии. Один или несколько из этих симптомов могут возникать при лечении любыми ингибиторами протеазы ВИЧ и нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы. Однако риск этих нежелательных реакций при лечении разными препаратами этих двух групп неодинаков.

Липодистрофия имеет сложную этиологию и может развиваться под действием разных факторов, которые могут действовать синергично. Например, важную роль в её развитии играют сама ВИЧ-инфекция, пожилой возраст пациента и продолжительность антиретровирусного лечения.

Отдалённые последствия этих нежелательных явлений пока неизвестны.

При физикальном обследовании необходимо обращать внимание на перераспределение подкожно-жировой клетчатки. Лабораторное исследование должно включать определение концентрации липидов в сыворотке и уровня глюкозы в крови. При нарушении липидного обмена назначают соответствующее лечение.

Гематологические нежелательные реакции

Лечение зидовудином может приводить к развитию анемии, нейтропении и лейкопении (обычно вторичная за счет нейтропении). Эти осложнения чаще возникают при лечении высокими дозами зидовудина (1 200–1 500 мг в сутки), а также в случаях, когда до начала лечения у пациента наблюдается угнетение кроветворения, в частности, в поздних стадиях ВИЧ-инфекции. В связи с этим у больных, принимающих препарат, необходимо тщательно оценивать гематологические показатели

Гематологические нарушения возникают обычно не ранее чем через 4-6 недель после начала лечения. В поздних стадиях ВИЧ-инфекции в течение первых трёх месяцев лечения анализ крови рекомендуется проводить по крайней мере каждые 2 недели, впоследствии как минимум - ежемесячно. Для терапии, начатой в ранней стадии ВИЧ-инфекции, гематологические побочные эффекты нетипичны. В зависимости от общего состояния пациентов анализ крови можно проводить реже, например, каждые 1-3 месяца.

При развитии тяжёлой анемии и выраженной миелосупрессии под действием препарата, а также при наличии гематологических нарушений до начала лечения, например, при уровне гемоглобина ниже 9 г/дл (5,59 ммоль/л) или содержании нейтрофилов ниже 1,0×10⁹/л, может потребоваться коррекция дозы зидовудина. Поскольку изменить дозу зидовудина в составе препарата нельзя, таким больным назначают отдельные препараты зидовудина, абакавира и ламивудина.

Панкреатит

На фоне лечения абакавиром, ламивудином и зидовудином в редких случаях развиваются панкреатит, хотя до настоящего времени неясно, обусловлен ли он действием этих препаратов или является следствием ВИЧ-инфекции. При появлении клинических или лабораторных признаков панкреатита лечение немедленно прекращают.

Пациенты с сопутствующим вирусным гепатитом В

Клинические исследования и постмаркетинговые данные об использовании ламивудина свидетельствуют о том, что у некоторых пациентов с сопутствующим вирусным гепатитом B могут появляться клинические или лабораторные признаки рецидива гепатита после прекращения приёма ламивудина. Прекращение приёма ламивудина может иметь более тяжёлые последствия у пациентов с декомпенсированным поражением печени. Вследствие этого у пациентов с сопутствующим вирусным гепатитом B при отмене препарата следует контролировать показатели функциональных печёночных проб и регулярно определять уровень репликации вируса гепатита B.

Сопутствующий гепатит C

Причины усугубления анемии на фоне приёма рибавирина при сопутствующей антиретровирусной терапии зидовудином недостаточно изучены, поэтому не рекомендуется сочетать препараты, содержащие зидовудин с рибавирином; если же зидовудин уже входит в комбинированную антиретровирусную терапию, такой режим лечения должен быть пересмотрен, особенно для пациентов, имеющих в анамнезе анемию при приёме зидовудина.

Синдром восстановления иммунитета

При наличии у ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжёлым иммунодефицитом бессимптомных или малосимптомных оппортунистических инфекций на момент начала антиретровирусной терапии, проведение такой терапии может привести к усилению симптоматики оппортунистических инфекций или другим тяжёлым последствиям. Обычно эти реакции возникают в течение первых недель или месяцев после начала антиретровирусной терапии. Типичными примерами являются цитомегаловирусный ретинит, генерализованная или очаговая инфекция, вызванная микобактериями, и пневмония, вызванная Pneumocystis jiroveci (P. Carinii). Появление любых симптомов воспаления требует немедленного обследования и, при необходимости, лечения.

Оппортунистические инфекции

Применение препарата или других антиретровирусных препаратов не исключает возможности развития оппортунистических инфекций или других осложнений ВИЧ-инфекции, поэтому больные должны оставаться под наблюдением врача, имеющего опыт лечения этих заболеваний.

Передача ВИЧ-инфекции

Пациентам необходимо объяснить, что проведение антиретровирусной терапии, в том числе с применением препарата, не снижает риск передачи ВИЧ другим лицам половым и парентеральным путём, и поэтому не отменяет необходимости соблюдения соответствующих мер предосторожности.

Инфаркт миокарда

В результате проспективного, наблюдательного, эпидемиологического исследования с целью изучения частоты возникновения инфаркта миокарда у пациентов, получающих комбинированную антиретровирусную терапию, обнаружилась связь предшествующего, в течение 6 месяцев, приёма абакавира с повышенным риском развития инфаркта миокарда. По данным обобщённого анализа клинических исследований не наблюдалось повышения риска инфаркта миокарда, сопряженного с приёмом абакавира. Биологические механизмы, объясняющие потенциально повышенный риск, неизвестны. В общем, доступные данные, полученные из наблюдения когорт и контролируемых клинических исследований, не позволяют однозначно определить связь терапии абакавиром и риском инфаркта миокарда.

Тем не менее, с осторожностью следует назначать антиретровирусную терапию, включая препараты, содержащие абакавир, пациентам с возможным риском возникновения ишемической болезни сердца. Необходимо принятие всех мер для минимизации факторов риска (таких как артериальная гипертония, дислипидемия, сахарный диабет и курение).

Сопутствующее лечение

Пациентов следует предостеречь от самолечения с использованием каких бы то ни было препаратов.

Подбор доз

При необходимости индивидуального подбора доз назначают отдельные препараты абакавира, ламивудина и зидовудина. Однако в этом случае врач должен ознакомиться с информацией по каждому из этих препаратов.

Данные по фармакокинетике препарата у лиц старше 65 лет отсутствуют. В связи с возможностью возрастных изменений, включая снижение функции почек и гематологические нарушения, назначение препарата лицам данной возрастной группы требует особой осторожности.

Нарушение функции почек может потребовать снижения дозы ламивудина или зидовудина. В связи с этим, пациентам с нарушениями функции почек (клиренс креатинина менее 50 мл/мин) рекомендуется назначать абакавир, ламивудин и зидовудин в виде отдельных препаратов.

• АТХ

  J05AR04

• Фармакологическая группа

  Препараты для лечения ВИЧ-инфекции в комбинации с другими средствами

• Коды МКБ 10

  B20–B24 Болезнь, вызванная вирусом иммунодефицита человека [ВИЧ]

  B24 Болезнь, вызванная вирусом иммунодефицита человека [ВИЧ], неуточнённая

• Категория при беременности по FDA

  C (риск не исключается)