Абатацепт

Абатацепт представляет собой растворимый белок, состоящий из внеклеточного домена антигена 4 цитотоксических Т-лимфоцитов (CTLA-4), связанного с модифицированным Fc-фрагментом иммуноглобулина G₁ (IgG₁) человека. Абатацепт является рекомбинантным белком, который производится методом генной инженерии на основе клеток млекопитающих. Абатацепт селективно модулирует ключевой ко-стимулирующий сигнал, необходимый для полной активации T-лимфоцитов, экспрессирующих кластер дифференцировки 28 (CD28).

Для активации T-лимфоцитов и последующего формирования ими иммунного ответа необходимо, чтобы антигенпрезентирующая клетка (АПК) передала два сигнала на T-лимфоциты. Один из этих сигналов — это экспонирование чужеродного антигена в комплексе с молекулами главного комплекса гистосовместимости на поверхности, а другой сигнал — это CD80 или CD86 молекулы. Абатацепт специфически связывается с CD80 и CD86, селективно ингибируя второй путь. Без этого сигнала T-лимфоциты не могут быть активированы. Установлено, что абатацепт в большей степени влияет на ответ неактивированных (наивных) T-лимфоцитов, чем T-лимфоцитов памяти.

Экспериментальные исследования in vitro и на моделях животных показали, что абатацепт уменьшает зависимое от T-лимфоцитов образование антител и воспаление, а также активацию T-лимфоцитов, о чем свидетельствует снижение пролиферации и выработки цитокинов в лимфоцитах человека (ФНОα, интерферона-гамма и интерлейкина-2). У крыс с коллагениндуцированным артритом абатацепт подавляет воспаление, уменьшает образование антиколлагеновых антител и антигенспецифичную продукцию интерферона-гамма.

Клинические исследования показали, что абатацепт в дозах приблизительно 10 мг/кг ингибирует активацию Т-лимфоцитов, уменьшает продукцию макрофагов, фибробластоподобных синовицитов и B-клеток, а также подавляет острую фазу реактивации воспаления. Наблюдалось уменьшение содержания в сыворотке растворимого рецептора ИЛ 2, маркера активации T-лимфоцитов; ИЛ-6, продукта активации макрофагов и фибробластоподобных синовиоцитов; ревматоидного фактора, антитела, продуцирующиеся плазменными клетками; С-реактивного белка, маркера острой фазы реактивации воспаления. Кроме того, наблюдалось уменьшение сывороточного уровня матриксной металлопротеиназы-3, которая вызывает деструкцию хряща и тканевые структурные изменения. Также наблюдалось уменьшение сывороточного содержания ФНОα.

Фармакокинетика после подкожного введения

Фармакокинетика абатацепта после подкожного введения подчиняется линейной зависимости. Средние минимальные и максимальные C_ss устанавливались через 85 суток после начала лечения и составляли 32,5 мкг/мл (6,6–113,8 мкг/мл) и 48,1 мкг/мл (9,8–132,4 мкг/мл) соответственно. Биодоступность абатацепта при подкожном введении составляет 78,6 % его биодоступности при внутривенном введении. Средние значения системного клиренса (0,28 мл/ч/кг), V_d (0,11 л/кг), терминального периода полувыведения (14,3 суток) сопоставимы для подкожного и внутривенного введения.

Было выявлено, что более высокий клиренс абатацепта наблюдается у пациентов с высокой массой тела. Возраст и пол больных (при коррекции на массу тела) не влияли на клиренс абатацепта. Одновременное назначение метотрексата, противовоспалительных средств, глюкокортикостероидов и блокаторов ФНО не влияло на клиренс абатацепта.

Исследования для оценки метаболизма и элиминации абатацепта у людей не проводились. В связи с пространственной структурой и гидрофильностью абатацепт не метаболизируется в печени ферментами системы цитохрома P450. Учитывая большую молекулярную массу абатацепта, предполагается, что абатацепт не выводится с мочой.

Фармакокинетика после подкожного введения у особых категорий пациентов

Исследования по оценке влияния нарушения функции почек и печени после подкожного введения на фармакокинетику абатацепта не проводились.

Фармакокинетика после внутривенного введения

При многократном внутривенном введении наблюдается пропорциональное увеличение значений C_max и AUC (Area Under Curve — площадь под кривой «концентрация-время»), в интервале доз от 2 мг/кг до 10 мг/кг. При введении дозы 10 мг/кг сывороточная концентрация достигает равновесного состояния к 60-тому дню, при этом среднее значение (интервал) минимальной концентрации равно 24 (от 1 до 66) мкг/мл. При продолжительном повторном введении препарата в дозе 10 мг/кг с интервалами в 1 месяц системная аккумуляция препарата в организме не наблюдается.

Популяционный фармакокинетический анализ выявил более высокий клиренс абатацепта у пациентов с повышенной массой тела. Возраст и пол больных не влияли на клиренс абатацепта. Одновременное применение метотрексата, нестероидных противовоспалительных препаратов, глюкокортикостероидов и блокаторов ФНО не влияло на клиренс абатацепта.

Фармакокинетика после внутривенного введения у особых категорий пациентов

Исследования по оценке влияния нарушения функции почек и печени после внутривенного введения на фармакокинетику абатацепта не проводились.

Дети

Популяционный фармакокинетический анализ концентрации абатацепта в сыворотке крови у пациентов в возрасте от 6 до 17 лет с ювенильным идиопатическим артритом после введения дозы 10 мг/кг показал, что клиренс абатацепта (в пересчёте на массу тела) у детей был выше, чем у взрослых пациентов — 0,44 и 0,3 мл/ч/кг соответственно. Возраст и пол больных не оказывали влияние на клиренс абатацепта. V_d и T_½ у пациентов с ювенильным идиопатическим артритом составили 0,12 л/кг и 11,2 дня соответственно. В результате более высокого клиренса абатацепта средние концентрации в сыворотке крови (пиковая и базовая) у детей были ниже, чем у взрослых.

Одновременное применение метотрексата, глюкокортикостероидов и нестероидных противовоспалительных препаратов не влияло на клиренс абатацепта.

Абатацепт можно применять монотерапевтически или в сочетании с базисными противовоспалительными препаратами (например, метотрексатом).

Адацепт показан для уменьшения симптомов, усиления клинического ответа, подавления прогрессирования структурных повреждений и улучшения функциональной активности у взрослых пациентов с умеренно выраженным или тяжёлым активным ревматоидным артритом при недостаточном ответе на один или несколько базисных противовоспалительных (таких как метотрексат) или биологических противоревматических препаратов;

Абатацепт применяется для уменьшения проявлений и симптомов у детей в возрасте 6 лет и старше с умеренно выраженным или тяжёлым течением активного ювенильного идиопатического артрита с множественным поражением суставов.

• Гиперчувствительность к абацетату;
• тяжёлые неконтролируемые инфекции (абсцессы, оппортунистические инфекции, сепсис);
• активные инфекции (в том числе туберкулёз) до установления контроля над ними;
• одновременное применение с другими биологическими препаратами для лечения ревматоидного артрита (такими как блокаторы ФНО, ритуксимаб, анакинра);
• совместное применение с азатиоприном, препаратами золота и анакинрой;
• беременность и период лактации (грудное вскармливание);
• возраст до 18 лет (подкожное введение) или 6 лет (внутривенное введение) (эффективность и безопасность не изучены).

Рецидивирующие инфекции; состояния, предрасполагающие к инфекциям (сахарный диабет), гепатит; пожилой возраст (так как частота случаев развития побочных эффектов у лиц старше 65 лет выше, чем у более молодых пациентов). Введение абатацепта следует прекратить в случае развития инфекционного заболевания.

Применение при беременности

Не следует применять при беременности.

Абатацепт может проникать через плацентарный барьер, что в свою очередь может привести к повышению риска развития инфекций у новорождённого. Безопасность применения живых вакцин у новорождённых, подвергавшихся воздействию абатацепта во время их внутриутробного развития, не установлена. Применение живых вакцин у таких новорождённых не рекомендуется в течение 10 недель с момента последнего введения абатацепта матери.

Применение в период грудного вскармливания

Нет данных о том, проникает ли абатацепт в грудное молоко, поэтому не следует кормить грудью при его применении. Не следует применять в период грудного вскармливания.

Не рекомендуется применять пациентам с нарушением функций печени (эффективность и безопасность не установлены).

Не рекомендуется применять пациентам с нарушением функций почек (эффективность и безопасность не установлены).

Не рекомендуется применять детям и подросткам в возрасте до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены).

С осторожностью применять у пациентов пожилого возраста, так как частота случаев развития побочных эффектов у лиц старше 65 лет выше, чем у более молодых пациентов.

Вводят внутривенно в виде инфузии. В зависимости от массы тела разовая доза составляет 0,5–1 г. Частота введения устанавливается по специальной схеме.

Режим дозирования у взрослых

После первого введения следующие дозы рекомендуется вводить через 2 и 4 недели, а затем каждые 4 недели. Кроме того, взрослые могут получать 125 мг в виде подкожных инъекций через день после начальной дозы в зависимости от массы, а затем 125 мг в виде подкожных инъекций один раз в неделю.

При массе тела менее 60 кг — доза 500 мг (2 флакона); масса тела от 60 до 10 кг — доза 750 мг (3 флакона); свыше 100 кг — доза 1 г (4 флакона).

Режим дозирования у детей от 6 до 17 лет

• Дети с массой тела менее 75 кг. Вводимую дозу абатацепта — 10 мг/кг массы тела — следует рассчитывать индивидуально, непосредственно перед каждым введением препарата.
• Дети с массой тела от 75 кг и более. Препарат вводят в режиме дозирования для взрослых. Максимальная доза составляет 1 000 мг.

Приготовленный инфузионный раствор вводят в течение 30 минут через инфузионную систему со стерильным апирогенным фильтром с низкой способностью связывать белки (размер пор от 0,2 до 1,2 мкм).

Абатацепт нельзя вводить одновременно с другими препаратами через одну инфузионную систему.

Наиболее частые: головная боль, инфекция верхних дыхательных путей, назофарингит, тошнота.

Инфекционные осложнения

Инфекции нижних дыхательных путей, мочевыводящих путей, инфекции, вызванные вирусом простого герпеса, инфекции верхних дыхательных путей (включая трахеит, назофарингит), стоматологические инфекции, инфицированные язвы кожи, онихомикоз.

Со стороны центральной нервной системы

Головная боль, депрессия, тревога, головокружение, парестезия.

Со стороны системы кроветворения

Тромбоцитопения, лейкопения.

Со стороны органов чувств

Конъюнктивит, снижение остроты зрения, вертиго.

Со стороны сердечно-сосудистой системы

Тахикардия, брадикардия, пальпитация, артериальная гипертензия, приливы, артериальная гипотензия, ощущение жара.

Со стороны дыхательной системы

Кашель; у пациентов с ХОБЛ (хроническая обструктивная болезнь лёгких) — обострение ХОБЛ, одышка, бронхит, спазм в горле.

Со стороны пищеварительной системы

Боли в животе, диарея, тошнота, диспепсия, гастрит, язвенные поражения полости рта, афтозный стоматит, отклонения показателей функциональных тестов печени (в том числе повышение активности трансаминаз).

Дерматологические реакции

Сыпь (включая дерматит), тенденция к появлению синяков, алопеция, сухость кожи, псориаз.

Со стороны костно-мышечной системы

Артралгия, боли в конечностях.

Со стороны репродуктивной системы

Аменорея.

Аллергические реакции

Артериальная гипотензия, крапивница, одышка, анафилактические реакции.

Доброкачественные и злокачественные опухоли

Редко — базально-клеточный рак кожи, рак лёгкого, лимфома, миелодиспластический синдром.

Прочие

Слабость, астения, гриппоподобные реакции, увеличение массы тела.

В клинических плацебо-контролируемых исследованиях у 0,05 % больных наблюдались следующие серьёзные инфекции, связь которых с препаратом была, по крайней мере, возможна: бронхит, пневмония, острый пиелонефрит, дивертикулит, кишечный абсцесс, местные инфекции, абсцесс кожи, инфекции мышц и костей, сепсис, бактериемия, эмпиема, гепатит E, туберкулёз.

Дозы до 50 мг/кг (при внутривенном введении) не вызывали явных токсических эффектов. При передозировке рекомендовано наблюдение врача и при необходимости — симптоматическое лечение.

Симптомов передозировки не описано.

При одновременном применении абатацепта и блокаторов ФНО (фактора некроза опухолей) повышается риск развития тяжёлых инфекционных заболеваний (комбинация противопоказана).

Популяционный анализ фармакокинетических параметров показал, чтометотрексат, нестероидные противовоспалительные препараты, кортикостероиды, антагонисты ФНО не влияют на клиренс абатацепта.

Не рекомендуется одновременное применение абатацепта с азатиоприном, анакинрой, этанерцептом и ритуксимабом ввиду повышения частоты серьёзных нежелательных явлений и отсутствия клинических преимуществ.

Абатацепт не изучался в комбинации с препаратами, вызывающими снижение числа лимфоцитов. При такой комбинации возможно потенцирование действия абатацепта на иммунную систему.

Не рекомендуется применять пациентам с нарушением функций печени и/или почек (эффективность и безопасность не установлены).

Не рекомендуется применять детям и подросткам в возрасте до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены).

Перед началом лечения пациенты должны обследоваться для исключения наличия латентного туберкулёза, вирусного гепатита.

Следует проявлять осторожность при необходимости применения абатацепта у пациентов, склонных к рецидивирующим инфекциям, при наличии хронических, латентных или локальных инфекций.

При развитии инфекционного заболевания на фоне лечения, абатацепт следует отменить.

Абатацепт является белковым соединением, поэтому способен вызывать аллергические реакции, которые наблюдались в редких случаях и возникали в течение 24 часов после введения.

В период лечения абатацептом не рекомендуется проведение вакцинации, так как возможно нарушение иммунного ответа. Не следует проводить иммунизацию живыми вакцинами во время лечения абатацептом и в течение 3 месяцев после его отмены.

При применении абатацепта у пациентов с ХОБЛ необходим строгий клинический контроль для выявления побочных эффектов.

При переходе на терапию абатацептом после лечения блокаторами ФНО следует контролировать состояние пациента для выявления инфекций.

Возможно получение ложноположительных результатов при определении уровня глюкозы крови в день введения препарата с помощью тестов на основе глюкозодегидрогеназы-пирролохинолинхинона за счёт реакции с мальтозой, содержащейся в препарате. Если требуется определение уровня глюкозы, следует использовать методы, исключающие реакцию с мальтозой.

• АТХ

  L04AA24

• Фармакологическая группа

  Иммунодепрессанты

• Коды МКБ 10

  M05 Серопозитивный ревматоидный артрит

  M08 Юношеский [ювенильный] артрит

• Категория при беременности по FDA

  C (риск не исключается)