Ацебутолол

Ацебутолол — кардиоселективный бета₁-адреноблокатор с собственной СМА (от слабой до умеренной) и мембраностабилизирующей активностью, оказывает антиангинальное, гипотензивное, антиаритмическое действие.

Ацебутолол в невысоких дозах блокирует бета₁-адренорецепторы сердца, снижает стимулированное катехоламинами образование цАМФ из АТФ, уменьшает внутриклеточный ток Ca²⁺, оказывает отрицательное хроно-, дромо-, батмо- и инотропное действие (урежает частоту сердечных сокращений, угнетает проводимость и возбудимость, снижает сократимость миокарда). Обладая умеренной внутренней СМА, снижает частоту сердечных сокращений и МОК в меньшей степени, чем лекарственные средства без этого свойства.

Общее периферическое сосудистое сопротивление в начале применения бета-адреноблокаторов (в первые 24 часа после перорального приёма) увеличивается (в результате реципрокного возрастания активности альфа-адренорецепторов и устранения стимуляции бета₂-адренорецепторов), которое через 1–3 дня возвращается к исходному, а при длительном назначении снижается.

Гипотензивное действие ацебутолола

Гипотензивный эффект связан с уменьшением МОК, симпатической стимуляции периферических сосудов, снижением активности ренин-ангиотензиновой системы (имеет большее значение для больных с исходной гиперсекрецией ренина), чувствительности барорецепторов дуги аорты (не происходит усиления их активности в ответ на снижение артериального давления) и влиянием на центральную нервную систему.

При артериальной гипертензии эффект наступает через 2–5 дней, стабильное действие — через 1–2 месяца.

Антиангинальное действие ацебутолола

Антиангинальный эффект обусловлен уменьшением потребности миокарда в кислороде в результате урежения частоты сердечных сокращений (удлинение диастолы и улучшение перфузии миокарда) и снижения сократимости.

Время наступления эффекта через 1–2 часа, длительность от 12 до 24 часов. За счёт повышения конечного диастолического давления в левом желудочке и увеличения растяжения мышечных волокон желудочков может повышать потребность в кислороде, особенно у больных с хронической сердечной недостаточностью.

Антиаритмическое действие ацебутолола

Антиаритмический эффект обусловлен устранением аритмогенных факторов (тахикардии, повышенной активности симпатической нервной системы, увеличенного содержания цАМФ, артериальной гипертензии), уменьшением скорости спонтанного возбуждения синусного и эктопического водителей ритма и замедлением скорости AV проведения. Угнетение проведения импульсов отмечается преимущественно в антеградном и в меньшей степени в ретроградном направлениях через AV узел и по дополнительным путям.

Мембраностабилизирующее (хинидиноподобное) действие ацебутолола значения не имеет (проявляется только в очень высоких дозах).

Внутренняя СМА ограничивает использование в качестве антиаритмического лекарственного средства (частота сердечных сокращений и сократимость миокарда в покое не меняются, бета-адреноблокирующая активность проявляется при физических и эмоциональных нагрузках, когда повышается уровень катехоламинов).

В отличие от неселективных бета-адреноблокаторов при назначении в средних терапевтических дозах оказывает менее выраженное влияние на органы, содержащие бета₂-адренорецепторы (поджелудочная железа, скелетные мышцы, гладкая мускулатура периферических артерий, бронхов и матки) и на углеводный обмен; выраженность атерогенного действия не отличается от действия пропранолола. В меньшей степени оказывает отрицательный батмо-, хроно-, ино- и дромотропный эффект. При применении в больших дозах оказывает блокирующий эффект на оба подтипа бета-адренорецепторов.

Почти полностью (97 %) всасывается из желудочно-кишечного тракта (приём пищи замедляет всасывание).

Биодоступность составляет около 40 %, поскольку подвергается интенсивной биотрансформации при «первом прохождении» через печень, где частично превращается в более активный метаболит — диацетолол. Биодоступность ацебутолола повышается в 2 раза у людей пожилого возраста, вследствие понижения метаболизма при «первом прохождении» через печень и ослабления функции почек.

Максимальная концентрация ацебутолола в плазме крови достигается через 2,5 часа, диацетолола — спустя 3,5 часа. В крови ацебутолол (26 %), диацетолол (6–9 %) связаны с белками.

Период полувыведения составляет 12 часов и 16 часов соответственно (при почечной недостаточности период полувыведения диацетолола удлиняется в 2–3 раза). Ацебутолол и диацетолол проходят через гистогематические барьеры, в том числе плацентарный, проникает в грудное молоко. Выводится почками — 30–40 % (преимущественно диацетолол) и ЖКТ — 50–60 % (ацебутолол).

• Инфаркт миокарда;
• артериальная гипертензия;
• стенокардия (профилактика приступов);
• пролапс митрального клапана;
• тиреотоксикоз;
• наджелудочковая и желудочковая тахиаритмия;
• мерцание предсердий;
• гипертрофическая кардиомиопатия;
• головная боль сосудистого генеза;
• тремор;
• состояние тревоги.

• Хроническая сердечная недостаточность в стадии декомпенсации;
• кардиогенный шок;
• синдром слабости синусного узла;
• атриовентрикулярная блокада II и III степени;
• выраженная брадикардия (менее 50 ударов в минуту);
• гипотензия (в том числе при инфаркте миокарда).

• Бронхиальная астма;
• обструктивные заболевания дыхательных путей;
• нарушение функции печени или почек;
• заболевания периферических сосудов (болезнь Рейно или др.);
• сердечная недостаточность (декомпенсированная стадия);
• феохромоцитома;
• сахарный диабет;
• гипертиреоз;
• депрессия;
• миастения;
• псориаз;
• беременность;
• лактация;
• дети до 18 лет;
• пожилой возраст.

Применение при беременности

Допускается применение ацебутолола при беременности, если ожидаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода и ребёнка.

Применение в период грудного вскармливания

На время лечения следует прекратить грудное вскармливание.

Внутрь, вне зависимости от приёма пищи, не разжёвывая и запивая небольшим количеством жидкости. Начальная доза — 200 мг 2 раза в сутки с постепенным (в течение 1 недели) повышением на 200 до 1 200 мг/сут (при необходимости).

У пациентов с нарушением выделительной функции почек при клиренсе креатинина менее 50 мл/мин доза уменьшается на 50 %; при клиренсе креатинина менее 25 мл/мин — на 75 %.

При стенокардии напряжения подобранная доза должна обеспечивать частоту сердечных сокращений при нагрузке не более 110/мин. Не следует ориентироваться на частоту сердечных сокращений в покое (внутренняя СМА).

Средняя терапевтическая разовая доза — 200 мг, средняя терапевтическая суточная доза — 400 мг, максимальная разовая доза — 600 мг, максимальная суточная доза — 1 200 мг (у пожилых больных должна не превышать 800 мг).

Со стороны нервной системы и органов чувств

Нарушение сна (11 %), бессонница (6 %), головокружение (6 %), головная боль (6 %), сонливость (3 %), ночные кошмары (2 %), депрессия (2 %), нарушение зрения (2 %), астения, слабость, беспокойство, парестезия, судороги, уменьшение продукции слёзной жидкости (сухость слизистой оболочки глаз), боль в глазах.

Со стороны сердечно-сосудистой системы и крови (кроветворение, гемостаз)

Боль в грудной клетке (2 %), ухудшение периферического кровообращения, декомпенсация сердечной недостаточности, AV блокада, брадикардия, гипотензия.

Со стороны органов ЖКТ

Диспепсия (4 %), диарея (4 %), запор (4 %), тошнота (4 %), метеоризм (3 %), анорексия, гиперлипидемия, нарушения функции печени (увеличение ЛДГ, билирубина, алкалиновых фосфатаз и др. ферментов).

Со стороны респираторной системы

Одышка (4 %), вазомоторный ринит (2 %), кашель (1 %), бронхоспазм, астматический статус (редко).

Со стороны мочеполовой системы

Отёки (2 %), дизурические расстройства, потемнение мочи, никтурия, ослабление либидо.

Прочие

Аллергические реакции (сыпь — 2 %), артралгия и миалгия (2 %), гипогликемия.

Симптомы передозировки ацебутололом

Выраженная брадикардия, артериальная гипотензия, бронхоспастические реакции, сердечная недостаточность.

Лечение передозировки ацебутололом

Симптоматическое: введение атропина (внутривенно 1–3 мг), глюкагона, вазопрессорных средств (добутамин, эпинефрин, допамин), изопреналина, диазепама, бронходилататоров (теофиллин, аминофиллин, тербуталин), сердечных гликозидов, диуретических препаратов; проведение гемодиализа.

Аллергены, используемые для иммунотерапии, или экстракты аллергенов для кожных проб повышают риск возникновения тяжёлых системных аллергических реакций или анафилаксии у больных, получающих ацебутолол.

Йодсодержащие рентгеноконтрастные лекарственные средства для внутривенного введения повышают риск развития анафилактических реакций.

Фенитоин при внутривенном введении, лекарственные средства для ингаляционной общей анестезии (производные углеводородов) повышают выраженность кардиодепрессивного действия и вероятность снижения артериального давления.

Ацебутолол изменяет эффективность инсулина и пероральных гипогликемических лекарственных средств, маскирует симптомы развивающейся гипогликемии (тахикардию, повышение артериального давления).

Ацебутолол снижает клиренс лидокаина и ксантинов (кроме дифиллина) и повышает их концентрацию в плазме, особенно у больных с исходно повышенным клиренсом теофиллина под влиянием курения.

Гипотензивный эффект ацебутолола ослабляют нестероидные противовоспалительные препараты (задержка Na⁺ и блокада синтеза Pg почками), глюкокортикостероиды и эстрогены (задержка Na⁺).

Сердечные гликозиды, метилдопа, резерпин и гуанфацин, БМКК (верапамил, дилтиазем), амиодарон и другие антиаритмические лекарственные средства повышают риск развития или усугубления брадикардии, AV блокады, остановки сердца и сердечной недостаточности.

Нифедипин в сочетании с ацебутололом может приводить к значительному снижению артериального давления.

Диуретики, клонидин, симпатолитики, гидралазин и другие гипотензивные лекарственные средства могут привести к чрезмерному снижению артериального давления.

Ацебутолол удлиняет действие недеполяризующих миорелаксантов и антикоагулянтный эффект кумаринов.

Три- и тетрациклические антидепрессанты, антипсихотические лекарственные средства (нейролептики), этанол, седативные и снотворные лекарственные средства усиливают угнетение центральной нервной системы.

Не рекомендуется одновременное применение с ингибиторами МАО вследствие значительного усиления гипотензивного действия, перерыв в лечении между приёмам ингибиторов МАО и ацебутолола должен составлять не менее 14 дней.

Негидрированные алкалоиды спорыньи повышают риск развития нарушений периферического кровообращения.

Одновременный приём норэпинефрина или ингибиторов МАО, а также внезапная отмена клонидина могут вызвать резкий подъём артериального давления.

Лекарственные средства, угнетающие депонирование катехоламинов (резерпин), повышают риск возникновения гипотензии и/или брадикардии.

Совместное применение ацебутолола с антиаритмическими лекарственными средствами I (особенно хинидинового типа) или III класса может вызвать выраженное удлинение интервала Q–T и тяжёлые желудочковые нарушения ритма.

Ацебутолол усиливает действие тиреостатических лекарственных средств; снижает действие антигистаминных лекарственных средств.

М-холиноблокаторы устраняют реципрокное увеличение активности парасимпатической нервной системы, возникающей на фоне ацебутолола.

Контроль за больными, принимающими ацебутолол, должен включать наблюдение за частотой сердечных сокращений и артериальным давлением (в начале лечения — ежедневно, затем 1 раз в 3–4 месяца), содержанием глюкозы крови у больных сахарным диабетом (1 раз в 4–5 месяцев). У пожилых пациентов рекомендуется следить за функцией почек (1 раз в 4–5 месяцев).

Следует обучить больного методике подсчёта частоты сердечных сокращений и проинструктировать о необходимости врачебной консультации при частоте сердечных сокращений менее 50/мин.

Примерно у 20 % больных стенокардией бета-адреноблокаторы неэффективны. Основные причины — тяжёлый коронарный атеросклероз с низким порогом ишемии (частота сердечных сокращений менее 100 ударов в минуту) и повышенное КДО ЛЖ, нарушающее субэндокардиальный кровоток. У «курильщиков» эффективность бета-адреноблокаторов ниже.

Больные, пользующиеся контактными линзами, должны учитывать, что на фоне лечения возможно уменьшение продукции слёзной жидкости.

При тиреотоксикозе ацебутолол может замаскировать определённые клинические признаки тиреотоксикоза (например тахикардию). Резкая отмена у больных с тиреотоксикозом противопоказана, поскольку способна усилить симптоматику. При сахарном диабете может замаскировать тахикардию, вызванную гипогликемией. В отличие от неселективных бета-адреноблокаторов практически не усиливает вызванную инсулином гипогликемию и не задерживает восстановление содержания глюкозы в крови до нормального уровня.

При одновременном приёме клонидина его приём может быть прекращён только через несколько дней после отмены ацебутолола.

Возможно усиление выраженности реакции гиперчувствительности и отсутствие эффекта от обычных доз эпинефрина на фоне отягощённого аллергологического анамнеза.

За несколько дней перед проведением общей анестезии хлороформом или эфиром необходимо прекратить приём препарата. Если больной принял препарат перед операцией, ему следует подобрать Лекарственные средства для общей анестезии с минимальным отрицательным инотропным действием.

Реципрокную активацию n. vagus можно устранить внутривенным введением атропина (1–2 мг).

Лекарственные средства, снижающие запасы катехоламинов (например резерпин), могут усилить действие бета-адреноблокаторов, поэтому больные, принимающие такие сочетания лекарственных средств, должны находиться под постоянным наблюдением врача на предмет выявления артериальной гипотензии или брадикардии.

Больным с бронхоспастическими заболеваниями можно назначать ацебутолол и другие кардиоселективные адреноблокаторы в случае непереносимости и/или неэффективности других гипотензивных лекарственных средств, но при этом следует строго следить за дозировкой. Передозировка опасна развитием бронхоспазма.

В случае появления у больных пожилого возраста нарастающей брадикардии (менее 50/мин), артериальной гипотензии (систолическое артериальное давление ниже 100 мм рт.ст.), AV блокады, бронхоспазма, желудочковых аритмий, тяжёлых нарушений функции печени и почек необходимо уменьшить дозу или прекратить лечение. Рекомендуется прекращать терапию при развитии депрессии, вызванной приёмам бета-адреноблокаторами.

Нельзя резко прерывать лечение из-за опасности развития тяжёлых аритмий и инфаркта миокарда. Отмену проводят постепенно, снижая дозу в течение 2 недель и более (снижают дозу на 25 % в 3–4 дня).

Следует воздержаться от применения в педиатрической практике, поскольку безопасность и эффективность применения ацебутолола у детей не определены.

Применение при беременности и лактации возможно если польза для матери превышает риск развития побочных эффектов у плода и ребёнка.

Следует отменять перед исследованием содержания в крови и моче катехоламинов, норметанефрина и ванилилминдальной кислоты; титров антинуклеарных антител.

Во время лечения возможно изменение результатов тестов при проведении лабораторных исследований (рост титра антинуклеарных антител и др.).

Отмена препарата производится в течение 2 недель во избежание тяжёлых осложнений: аритмии, инфаркта миокарда.

В период лечения необходимо соблюдать осторожность при занятии потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

• АТХ

  C07AB04

• Фармакологическая группа

  Бета-адреноблокаторы

• Коды МКБ 10

  I10 Эссенциальная (первичная) гипертензия

  I15 Вторичная гипертензия

  I20 Стенокардия [грудная жаба]

  I25 Хроническая ишемическая болезнь сердца

  I47.1 Наджелудочковая тахикардия

  I47.2 Желудочковая тахикардия

  I48 Фибрилляция и трепетание предсердий

  I49.4 Другая и неуточнённая преждевременная деполяризация

  R07.2 Боль в области сердца

• Категория при беременности по FDA

  B (нет риска в исследованиях, не связанных с человеком)