Ацетилсалициловая кислота + Дипиридамол

Комбинация ацетилсалициловой кислоты и дипиридамола оказывает антиагрегантное действие обусловленое различными биохимическими механизмами.

Ацетилсалициловая кислота

Ацетилсалициловая кислота неизбирательно угнетает циклооксигеназу-1 и циклооксигеназу-2, и необратимо тормозит циклооксигеназный путь метаболизма арахидоновой кислоты, блокирует синтез простагландинов (A₂, D₂, F_2α, E₁, E₂ и другие), и таким образом предупреждает образование тромбоксана А₂) — мощного индуктора агрегации тромбоцитов и вазоконстрикции.

Дипиридамол

Дипиридамол ингибирует захват аденозина в эритроцитах, тромбоцитах и эндотелиальных клетках in vivo и in vitro; ингибирование достигает максимально 80 %, и в терапевтических концентрациях (0,5–2 мкг/мл) является дозозависимым. Как следствие, происходит локальное повышение концентрации аденозина, который действует на А2-рецепторы тромбоцитов, стимулируя аденилатциклазу тромбоцитов, и таким образом увеличивая уровень ц-АМФ тромбоцитов.

Дипиридамол ингибирует фосфодиэстеразу (ФДЭ) в различных тканях. До тех пор, пока ингибирование ц-АМФ-ФДЭ слабое, терапевтические концентрации ингибируют ц-ГМФ-ФДЭ, и, следовательно, способствуют увеличению ц-ГМФ под действием РФВЭ (релаксирующего фактора, выделяемого из эндотелия, идентифицируемого как N0). Аденозин не оказывает сосудорасширяющего эффекта, что является одним из механизмов, благодаря которому дипиридамол вызывает расширение сосудов. Дипиридамол стимулирует биосинтез и высвобождение простациклина эндотелием. Дипиридамол снижает тромбогенность субэндотелиальных структур, увеличивая концентрацию защитного медиатора 13-ГОДЕ (13-гидроксиоктадекадиеновой кислоты). Таким образом, в ответ на различные стимуляторы, например, ТАФ, коллаген и АДФ, подавляется агрегация тромбоцитов. Уменьшение агрегации тромбоцитов приводит к нормализации потребления аденозина тромбоцитами.

Если ацетилсалициловая кислота ингибирует только агрегацию тромбоцитов, то дипиридамолдополнительно тормозит активацию и адгезию тромбоцитов. Поэтому от комбинации этих двух лекарственных средств можно ожидать дополнительного эффекта.

Между пеллетами дипиридамола с замедленным высвобождением и ацетилсалициловой кислотой не существует значимого фармакокинетического взаимодействия.

Фармакокинетика этой комбинации, соответственно, является отображением фармакокинетики её компонентов.

Ацетилсалициловая кислота

При приёме внутрь полностью всасывается. Преимущественно абсорбция происходит в верхнем отделе тонкого кишечника и в меньшей степени из желудка. Пища значительно влияет на всасывание ацетилсалициловой кислоты.

Во время абсорбции подвергается системной элиминации в стенке кишечника и в печени (деацетилируется). Резорбированная часть быстро гидролизуется специальными эстеразами, поэтому период полувыведения ацетилсалициловой кислоты составляет не более 15–20 минут.

В организме циркулирует (на 75–90 % в связи с альбумином) и распределяется в тканях в виде аниона салициловой кислоты.

Время достижения максимальной концентрации в плазме составляет 2 часа. Концентрация салицилатов в плазме крови вариабельна.

Салицилаты легко проникают во многие ткани и жидкости организма, и обнаруживаются в спинномозговой, перитонеальной и синовиальной жидкостях, в небольших количествах — в мозговой ткани, в следовых количествах — в желчи, поте, фекалиях.

Проникновение в полость сустава ускоряется при наличии гиперемии и отёка и замедляется в пролиферативной фазе воспаления.

Проникает через плацентарный барьер, в небольшом количестве обнаруживается в грудном молоке.

У новорождённых салицилаты могут вытеснять билирубин из связи с альбумином и способствовать развитию билирубиновой энцефалопатии.

При возникновении ацидоза большая часть салициловой кислоты превращается в неионизированную кислоту, хорошо проникающую в ткани, в том числе в мозг. Быстро проходит через плаценту, в небольших количествах выводится с грудным молоком.

Метаболизируется преимущественно в печени с образованием 4 метаболитов, обнаруживаемых во многих тканях и моче.

Выводится преимущественно путём активной секреции в канальцах почек в неизменённом виде (60 %) и в виде метаболитов. Выведение неизменённого салицилата зависит от pH мочи (при подщелачивании мочи возрастает ионизирование салицилатов, ухудшается их реабсорбция и значительно увеличивается выведение). Период полувыведения ацетилсалициловой кислоты составляет приблизительно 15 минут. Скорость выведения зависит от дозы: при приёме небольших доз период полувыведения препарата — 2–3 часа, с увеличением дозы может возрастать до 15–30 часов.

У новорождённых элиминация салицилата значительно более медленная, чем у взрослых.

Дипиридамол

Большинство данных по фармакокинетике получены в исследованиях на здоровых добровольцах.

Для дипиридамола характерна линейная зависимость фармакокинетики от применяемой дозы.

Для длительного лечения дипиридамолом были разработаны капсулы с модифицированным высвобождением, в состав которых входят пеллеты. Зависимость растворимости дипиридамола от pH, препятствующая растворению дипиридамола в нижних отделах желудочно-кишечного тракта (где препараты с замедленным высвобождением ещё должны высвобождать активное вещество), была преодолена за счёт его комбинации с винной кислотой. Замедленное высвобождение достигается за счёт использования диффузионной мембраны, которая в виде спрея наносится на пеллеты. Различные кинетические исследования при равновесном состоянии показали, что по фармакокинетическим параметрам, характеризующим препараты с модифицированным высвобождением, капсулы дипиридамола с модифицированным высвобождением, которые принимают 2 раза в сутки, либо эквивалентны, либо по некоторым показателям, превосходят таблетки дипиридамола, которые принимают 3–4 раза в сутки. Биодоступность несколько выше, максимальные концентрации одинаковые, концентрации между приёмами значительно выше, колебания пиков концентраций между приёмами снижены.

Абсолютная биодоступность составляет около 70 %. Поскольку при первичном прохождении удаляется около ⅓ введённой дозы, можно предположить почти или полное всасывание дипиридамола после приёма препарата.

Максимальные концентрации дипиридамола в плазме после приёма суточной дозы 400 мг (по 200 мг 2 раза в сутки) наблюдаются через 2–3 часа после приёма препарата. Средние максимальные концентрации при равновесном состоянии составляют 1,98 мкг/мл (диапазон 1,01–3,99 мкг/мл) и концентрации между приёмами составляют 0,53 мкг/мл (диапазон 0,18–1,01 мкг/мл).

Приём пищи не оказывает влияния на фармакокинетику дипиридамола.

Благодаря своей высокой липофильности, log Р 3,92 (п-октанол/0,1п, NaOH), дипиридамол распределяется во многих органах.

У животных дипиридамол преимущественно распределяется в печени, а также в лёгких, почках, селезёнке и сердце.

Быструю фазу распределения, наблюдаемую при внутривенном введении, невозможно определить при пероральном приёме.

Кажущийся объём распределения в центральном компартменте (Vc) составляет около 5 л (аналогичен объёму плазмы). Кажущийся объём распределения при равновесном состоянии составляет около 100 л, отражая распределение в различных компартментах. Препарат не проникает через гематоэнцефалический барьер в значительном объёме. Проникновение препарата через плацентарный барьер очень низкое.

В одном случае в грудном молоке был обнаружен препарат в количестве, составляющем 1/17 часть от его концентрации в плазме.

Связь с белками составляет около 97–99 %, в основном он связывается с альфа₁-кислым гликопротеином и с альбумином.

Метаболизм дипиридамола происходит в печени, в основном метаболизируется за счёт конъюгации с глюкуроновой кислотой с образованием главным образом моноглюкуронида и только небольших количеств диглюкуронида. В плазме около 80 % от общего количества присутствует в форме исходного соединения, и 20 % от общего количества в форме моноглюкуронида. Фармакодинамическая активность глюкуронидов дипиридамола значительно ниже, чем активность дипиридамола.

Доминирующий период полувыведения при пероральном приёме, как и при внутривенном введении, составляет около 40 минут.

Выведение препарата в неизменённом виде через почки незначительно (<0,5 %). Выведение с мочой метаболита глюкуронида низкое (5 %), метаболиты в основном (около 95 %) выводятся через желчь с калом, при этом наблюдается кишечно-печёночная рециркуляция. Полный клиренс составляет около 250 мл/мин, среднее время пребывания в организме составляет около 11 часов определяемое на основании собственного среднего времени пребывания в организме около 6,4 часов и среднего времени всасывания 4,6 часов).

Как и при внутривенном введении наблюдается продолжительный период окончательного полувыведения, составляющий около 13 часов. Эта фаза окончательного выведения имеет относительно небольшое значение, поскольку составляет незначительную часть общей площади под фармакокинетической кривой (AUC), что подтверждается тем фактом, что при приёме капсул с модифицированным высвобождением 2 раза в сутки равновесное состояние достигается в течение 2 дней.

При многократном приёме дозы заметной аккумуляции не наблюдается.

Концентрации дипиридамола в плазме (определяемые по AUC) у пожилых (>65 лет) были примерно на 50 % выше при лечении таблетками и примерно на 30 % выше при приёме капсул с модифицированным высвобождением дипиридамола чем у молодых (<55 лет) субъектов. Это различие в основном обусловлено сниженным клиренсом, поскольку оказалось, что всасывание было одинаковым.

В связи с низким выведением через почки (5 %), можно предполагать отсутствие изменений фармакокинетики в случае почечной недостаточности. В исследовании ESPS2 у пациентов с клиренсом креатинина в диапазоне от около 15 мл/мин и до >100 мл/мин изменений фармакокинетики дипиридамола или его метаболита — глюкуронида дипиридамола — не наблюдалось при условии корректировки данных с учётом различий в возрасте.

У пациентов с печёночной недостаточностью изменений концентраций дипиридамола в плазме не наблюдалось, но отмечалось увеличение концентрации глюкуронидов, обладающих низкой фармакодинамической активностью. Поэтому корректировка дозы дипиридамола необходима только в случае клинически подтверждённой декомпенсации функции печени.

Вторичная профилактика ишемического инсульта по механизму тромбоза и транзиторных ишемических атак.

• Повышенная чувствительность к любому компоненту комбинации или салицилатам;
• язвенная болезнь желудка или двенадцатиперстной кишки в стадии обострения или со склонностью к кровотечению;
• беременность (I и III триместр);
• лактация;
• детский и подростковый возраст до 18 лет.

Наряду с другими свойствами дипиридамол обладает сосудорасширяющим эффектом. Следует назначать с осторожностью пациентам с тяжёлой ишемической болезнью сердца (в том числе с нестабильной стенокардией и недавно перенесённым инфарктом миокарда, а также при затруднении выброса крови из левого желудочка или нестабильности гемодинамики (например, при декомпенсированной сердечной недостаточности).

Поскольку одним из компонентов комбинации является ацетилсалициловая кислота, следует с осторожностью применять у пациентов с бронхиальной астмой, аллергическим ринитом, полипозом носа, хроническими или рецидивирующими язвами желудка или двенадцатиперстной кишки, с нарушениями функции почек или печени, или с недостаточностью глюкозы-6-фосфатдегидрогеназы.

С особой осторожностью во II триместре беременности.

У пациентов с повышенной чувствительностью к нестероидным противоспалительным лекарственным средствам.

Применение при беременности

Данных по безопасности применения дипиридамола и ацетилсалициловой кислоты в низкой дозе в период беременности у человека недостаточно. В доклинических исследованиях отрицательного влияния не выявлено.

Ацетилсалициловая кислота проникает через плацентарный барьер.

Экспериментальные данные показывают тератогенное действие ацетилсалициловой кислоты.

Применение больших доз салицилатов в I триместре беременности ассоциируется с повышенной частотой дефектов развития плода (расщепление нёба, пороки сердца). В III триместре — вызывает торможение родовой деятельности (ингибирование синтеза простагландинов), преждевременное закрытие артериального протока у плода, гиперплазию лёгочных сосудов и гипертензию в малом круге кровообращения.

Во II триместре беременности возможен разовый приём по строгим показаниям.

Побочные эффекты, такие как гипогликемия и брадикардия, могут наблюдаться как у плода, так и у новорождённого.

Применение в период грудного вскармливания

Дипиридамол выводится с грудным молоком. Ацетилсалициловая кислота небольшом количестве обнаруживается в грудном молоке.

Салицилаты и их метаболиты в небольших количествах проникают в грудное молоко. Случайный приём салицилатов в период лактации не сопровождается развитием побочных реакций у ребёнка и не требует прекращения грудного вскармливания. Однако при длительном применении или назначении в высоких дозах кормление грудью следует прекратить.

Противопоказано применение в период грудного вскармливания.

Рекомендованная доза — по 1 капсуле, содержащей 25 мг ацетилсалициловой кислоты и 200 мг дипиридамола, 2 раза в сутки.

Обычно принимают 1 капсулу утром и 1 капсулу вечером независимо от приёма пищи.

Капсулы следует проглатывать целиком, не разжёвывая, запивая стаканом воды.

Сообщалось о реакциях повышенной чувствительности (сыпь, крапивница, тяжёлый спазм бронхов и ангионевротический отёк) как в отношении дипиридамола, так и в отношении ацетилсалициловой кислоты. В очень редких случаях после приёма ацетилсалициловой кислоты может наблюдаться снижение количества тромбоцитов (тромбоцитопения). Также сообщалось об отдельных случаях тромбоцитопении, наблюдавшихся при лечении дипиридамолом.

Геморрагии на коже, такие как, кровоподтёки, экхимозы и гематомы могут возникать при применении препарата.

Нежелательные эффекты дипиридамола в терапевтических дозах обычно бывают слабыми и преходящими. При лечении дипиридамолом отмечалась рвота, диарея и такие симптомы как головокружение, тошнота, головная боль, мигренеподобная головная боль (особенно в начале лечения) и миалгия. Эти симптомы обычно исчезают при длительном применении препарата.

Как следствие сосудорасширяющего эффекта дипиридамола может возникать гипотензия, приливы и тахикардия. Отмечалось ухудшение симптомов ишемической болезни сердца. Ацетилсалициловая кислота увеличивает время кровотечения, также после приёма дипиридамола в очень редких случаях наблюдалось усиление кровотечения в момент и после операции.

При приёме ацетилсалициловой кислоты может возникать боль в эпигастрии, тошнота и рвота, язва желудка или двенадцатиперстной кишки и эрозивный гастрит, что может привести к серьёзному желудочно-кишечному кровотечению.

В результате скрытого кровотечения, в особенности при приёме ацетилсалициловой кислоты в течение длительного периода времени, может развиться железодефицитная анемия.

Симптомы

Из-за соотношения доз дипиридамола и ацетилсалициловой кислоты в случае передозировки вероятно будут преобладать признаки и симптомы передозировки дипиридамола.

Опыт в отношении передозировки дипиридамола ограничен из-за небольшого числа наблюдений. Предположительно, должны наблюдаться такие симптомы, как чувство жара, приливы, потливость, возбуждённое состояние, слабость, головокружение и симптомы стенокардии. Может отмечаться резкое снижение уровня артериального давления и тахикардия.

Симптомами незначительной острой передозировки ацетилсалициловой кислоты являются гипервентиляция, звон в ушах, тошнота, рвота, нарушения зрения и слуха, головокружение и затуманенность сознания.

Головокружение и звон в ушах, прежде всего у пациентов старческого возраста, могут быть симптомами передозировки.

Лечение

Симптоматическое лечение, промывание желудка. Введение производных ксантина (например, аминофиллина) может нейтрализовать гемодинамические эффекты передозировки дипиридамола.

Так как дипиридамол широко распределяется в тканях и, в основном, элиминируется печенью, он не выводится путём гемодиализа.

При применении дипиридамола в комбинации с ацетилсалициловой кислотой должны приниматься во внимание меры предосторожности для этих препаратов.

Ацетилсалициловая кислота повышает концентрацию барбитуратов, солей лития в плазме

Антациды, содержащие магния и/или алюминия гидроксид, замедляют и уменьшают всасывание ацетилсалициловой кислоты.

При сочетании ацетилсалициловой кислоты с блокаторами кальциевых каналов, средствами, ограничивающими поступление кальция или увеличивающих выведение кальция из организма, повышается риск развития кровотечений.

Ацетилсалициловая кислота усиливает эффекты трийодтиронина.

Ацетилсалициловая кислота усиливается действие гепарина и непрямых антикоагулянтов, гипогликемических средств производных сульфонилмочевины, инсулинов, метотрексата, фенитоина, вальпроевой кислоты.

Совместное применение с метотрексатом в дозе 15 мг в неделю или более: повышается гемолитическая цитотоксичность метотрексата (снижается почечный клиренс метотрексата и метотрексат замещается салицилатами в связи с белками плазмы крови).

Глюкокортикостероиды увеличивают риск ульцерогенного действия и возникновения желудочно-кишечных кровотечений.

При сочетании снижается эффективность диуретиков (спиронолактона, фуросемида).

Сочетание с другими нестероидными противовоспалительными препаратами: в результате синергического взаимодействия, повышается риск возникновения язвы и кровотечения желудка.

Ацетилсалициловая кислота может снижать концентрации в плазме крови индометацина, пироксикама.

Применяемая с препаратами золота ацетилсалициловая кислота может индуцировать повреждение печени.

При сочетании снижается эффективность урикозурических средств (в том числе пробенецида, сульфинпиразона, бензбромарона).

При одновременном применении ацетилсалициловой кислоты и алендроната натрия возможно развитие тяжёлого эзофагита.

Сочетание с гризеофульвином может вызвать нарушение абсорбции ацетилсалициловой кислоты.

Описан случай спонтанного кровоизлияния в радужную оболочку при приёме экстракта гинкго билоба на фоне длительного применения ацетилсалициловой кислоты в дозе 325 мг/сут. Полагают, что это может быть обусловлено аддитивным ингибирующим действием на агрегацию тромбоцитов.

При одновременном применении дипиридамола возможно увеличение максимальной концентрации салицилата в плазме крови и AUC.

При сочетании с ацетилсалициловой кислотой повышаются концентрации дигоксина, барбитуратов и солей лития в плазме крови.

Миелотоксические лекарственные средства усиливают проявления гематотоксичности препарата.

При одновременном применении салицилатов в высоких дозах с ингибиторами карбоангидразы возможна интоксикация салицилатами.

Ацетилсалициловая кислота в дозах менее 300 мг/сут оказывает незначительное влияние на эффективность каптоприла и эналаприла. При применении ацетилсалициловой кислоты в высоких дозах возможно уменьшение эффективности каптоприла и эналаприла.

Кофеин повышает скорость всасывания, концентрацию в плазме крови и биодоступность ацетилсалициловой кислоты.

Метопролол может повышать максимальную концентрацию салицилата в плазме крови.

При применении пентазоцина на фоне длительного приёма ацетилсалициловой кислоты в высоких дозах имеется риск развития тяжёлых побочных реакций со стороны почек.

Фенилбутазон уменьшает урикозурию, вызванную ацетилсалициловой кислотой.

Этанол и этанолсодержащие лекарственные средства увеличивают повреждающее действие ацетилсалициловой кислоты на слизистую оболочку желудочно-кишечного тракта, повышают риск развития желудочно-кишечных кровотечений.

Дипиридамол увеличивает концентрацию аденозина в плазме и усиливает его сердечно-сосудистые эффекты. Следует учитывать необходимость коррекции дозы аденозина.

При совместном применении дипиридамола и варфарина, частота и тяжесть кровотечений были не больше, чем при введении только одного варфарина.

Дипиридамол может усиливать гипотензивный эффект лекарственных средств, снижающих артериальное давление, и оказывать обратный антихолинэстеразному эффект, уменьшая действие ингибиторов холинэстеразы, и, как следствие, вызывать ухудшение течения злокачественной миастении.

Следует с осторожностью назначать препарат пациентам, которые получают лечение препаратами, увеличивающими риск кровотечения (ингибиторы агрегации тромбоцитов/клопидогрел, тиклопидин) или селективные ингибиторы обратного захвата серотонина.

Клинический опыт позволяет предположить, что пациенты, получающие дипиридамол внутрь и которым также требуется проведение фармакологического стресс-теста с внутривенным введением дипиридамола, должны прекратить приём лекарственных средств, содержащих дипиридамол, за 24 часа до проведения теста. В противном случае чувствительность теста может быть нарушена.

У пациентов со злокачественной миастенией после изменения дозы дипиридамола может потребоваться коррекция основной терапии.

В небольшом количестве случаев было показано, что неконъюгированный дипиридамол в различной степени встраивается в желчные камни (до 70 % от сухого веса камня). Все пациенты были старческого возраста. У них отмечался восходящий холангит, и они получали дипиридамол в течение многих лет. Доказательств того, что дипиридамол являлся инициирующим фактором в образовании желчных камней, не имеется. Вероятно, присутствие дипиридамола в желчных камнях можно объяснить бактериальной деглюкуронизацией конъюгированного дипиридамола в желчи.

Кроме других свойств, дипиридамол действует как сосудорасширяющее средство. Препарат следует применять с осторожностью у лиц с тяжёлыми формами заболевания коронарных артерий, включая нестабильную стенокардию, и у лиц, недавно перенёсших инфаркт миокарда, с препятствием оттока из левого желудочка, с нестабильной гемодинамикой (например, декомпенсированная сердечная недостаточность).

• АТХ

  B01AC

• Фармакологические группы

  Антиагреганты в комбинации с другими препаратами

  НПВС — Производные салициловой кислоты в комбинации с другими препаратами

• Коды МКБ 10

  G45 Преходящие транзиторные церебральные ишемические приступы и родственные синдромы

  I63 Инфаркт мозга

  I66.9 Закупорка и стеноз артерии мозга неуточнённой

  I69 Последствия цереброваскулярных болезней

  I74 Эмболия и тромбоз артерий

• Категория при беременности по FDA

  D (риск доказан)