Ацетилсалициловая кислота + Клопидогрел

Комбинация ацетилсалициловой кислоты и клопидогрела оказывает антиагрегантное действие обусловленое различными биохимическими механизмами.

Клопидогрел

Клопидогрел представляет собой пролекарство, один из активных метаболитов которого является ингибитором агрегации тромбоцитов. Его активный метаболит необратимо связывается с тромбоцитарными рецепторами аденозиндифосфата и селективно ингибирует связывание аденозиндифосфата с рецепторами аденозиндифосфата тромбоцитов и последующую активацию комплекса GPIIb/IIIa под действием аденозиндифосфата, благодаря чему подавляется индуцируемая аденозиндифосфатом агрегация тромбоцитов. Клопидогрел также ингибирует агрегацию тромбоцитов, вызванную другими агонистами, за счёт того, что блокирует активацию тромбоцитов высвобождаемым аденозиндифосфатом. В связи с необратимостью связи клопидогрела с рецепторами аденозиндифосфата тромбоцитов тромбоциты остаются невосприимчивыми к стимуляции аденозиндифосфатом в течение всего оставшегося срока своей жизни (примерно 7–10 дней), а восстановление нормальной функции тромбоцитов происходит со скоростью, соответствующей скорости обновления тромбоцитов.

В связи с тем, что образование активного метаболита происходит при помощи изоферментов системы цитохрома P450, некоторые из которых могут отличаться полиморфизмом или ингибироваться другими препаратами, не у всех пациентов возможно достаточное ингибирование агрегации тромбоцитов.

При ежедневном приёме клопидогрела в дозе 75 мг с первого же дня приёма отмечается значительное подавление индуцированной аденозиндифосфатом агрегации тромбоцитов, которое постепенно увеличивается в течение 3–7 дней и затем выходит на постоянный уровень (при достижении равновесного состояния). В равновесном состоянии агрегация тромбоцитов подавляется в среднем на 40–60 %. После прекращения приёма клопидогрела агрегация тромбоцитов и время кровотечения постепенно возвращаются к исходному уровню в среднем в течение 5 дней.

Ацетилсалициловая кислота

Ацетилсалициловая кислота подавляет агрегацию тромбоцитов за счёт необратимого ингибирования циклооксигензы-1, вследствие этого уменьшается образование тромбоксана А₂), являющегося индуктором агрегации тромбоцитов и вазоконстрикции. Этот эффект сохраняется в течение всего срока жизни тромбоцитов.

Ацетилсалициловая кислота не изменяет ингибирующий эффект клопидогрела на индуцированную аденозиндифосфатом агрегацию тромбоцитов, в то время как клопидогрел усиливает воздействие ацетилсалициловой кислоты на коллагениндуцированную агрегацию тромбоцитов.

Оба активных вещества в монотерапии и при одновременном применении способны предотвращать развитие атеротромбоза при любых локализациях атеросклеротического поражения сосудов, в частности при поражениях церебральных, коронарных или периферических артерий.

Клиническое исследование ACTIVE-A показало, что у пациентов с фибрилляцией предсердий, которые имели как минимум один фактор риска развития сосудистых осложнений, но были неспособны принимать непрямые антикоагулянты, клопидогрел в сочетании с ацетилсалициловой кислотой (по сравнению с приёмом только одной ацетилсалициловой кислоты) снижал частоту вместе взятых инсульта, инфаркта миокарда, системной тромбоэмболии вне сосудов центральной нервной системы или смерти от сосудистых причин, в большей степени за счёт уменьшения риска развития инсульта.

Преимущество приёма клопидогрела в сочетании с ацетилсалициловой кислотой по сравнению с приёмом ацетилсалициловой кислоты в сочетании с плацебо выявлялось рано и сохранялось на протяжении всего периода исследования (до 5 лет). Уменьшение риска крупных сосудистых осложнений в группе пациентов, принимавших клопидогрел в сочетании с ацетилсалициловой кислотой, было в основном обусловлено бóльшим снижением частоты инсультов.

Риск развития инсульта любой степени тяжести при приёме клопидогрела в сочетании с ацетилсалициловой кислотой снижался, а также имелась тенденция к снижению частоты развития инфаркта миокарда в группе пациентов, принимавших клопидогрел в сочетании с ацетилсалициловой кислотой, но не наблюдалось различий в частоте тромбоэмболий вне сосудов центральной нервной системы или смерти от сосудистых причин. Кроме этого, применение клопидогрела в сочетании с ацетилсалициловой кислотой уменьшало общее количество дней госпитализации по поводу сердечно-сосудистой патологии.

Клопидогрел

При однократном и курсовом приёме внутрь в дозе 75 мг/сут клопидогрел быстро всасывается в кишечнике.

Средние максимальные концентрации неизменённого клопидогрела в плазме крови (примерно 2,2–2,5 нг/мл после приёма внутрь разовой дозы 75 мг) достигаются примерно через 45 минут после его однократного приёма. По данным экскреции метаболитов клопидогрела почками, его абсорбция составляет примерно 50 %.

In vitro клопидогрел и его основной циркулирующий в крови неактивный метаболит обратимо связываются с белками плазмы крови (на 98 и 94 % соответственно), и данная связь in vitro является не насыщаемой вплоть до концентрации 100 мг/л.

Клопидогрел интенсивно метаболизируется в печени. in vitro и in vivo клопидогрел метаболизируется по двум метаболическим путям. Первый путь — метаболизм осуществляется с помощью ферментов (эстераз), что приводит к гидролизу с образованием неактивного метаболита — производного карбоксильной кислоты (составляет 85 % от циркулирующих в системном кровотоке метаболитов); второй путь — метаболизм с помощью нескольких изоферментов системы цитохрома P450. При этом вначале клопидогрел метаболизируется до 2-оксо-клопидогрела, являющегося промежуточным метаболитом.

Последующий метаболизм 2-оксо-клопидогрела приводит к образованию активного метаболита клопидогрела — тиольного производного клопидогрела. Активный метаболит образуется преимущественно с помощью CYP2С19 c участием некоторых других изоферментов, включая CYP1A2, CYP2B6 и CYP3A4. Активный тиольный метаболит клопидогрела, который был выделен в исследованиях in vitro, быстро и необратимо связывается с рецепторами тромбоцитов, ингибируя агрегацию тромбоцитов.

После приёма нагрузочной дозы клопидогрела 300 мг максимальная концентрация активного метаболита в плазме крови в 2 раза превышает таковую после приёма в течение 4 дней поддерживающей дозы клопидогрела 75 мг, при этом его максимальная концентрация в плазме крови достигается приблизительно 30–60 минут после приёма клопидогрела.

В течение 120 часов после приёма внутрь человеком ¹⁴C-меченого клопидогрела около 50 % радиоактивности выделяется почками и приблизительно 46 % — через кишечник. После однократного приёма внутрь дозы 75 мг период полувыведения клопидогрела составляет примерно 6 часов. После однократного и курсового приёма клопидогрела периодполувыведения основного циркулирующего в крови неактивного метаболита составляет 8 часов.

Ацетилсалициловая кислота

После всасывания ацетилсалициловая кислота подвергается гидролизу с образованием салициловой кислоты, максимальные концентрации которой в плазме крови достигаются через 1 час после приёма ацетилсалициловой кислоты. Благодаря быстрому гидролизу, через 1,5–3 часа после приёма внутрь ацетилсалициловая кислота в плазме крови практически не определяется.

Ацетилсалициловая кислота слабо связывается с белками плазмы крови и имеет небольшой объём распределения (10 л). Её метаболит — салициловая кислота — хорошо связывается с белками плазмы крови, но её связь с белками плазмы крови зависит от её концентрации в плазме крови (нелинейная связь). При низких концентрациях (<100 мкг/мл) около 90 % салициловой кислоты связывается с альбумином плазмы крови. Салициловая кислота хорошо распределяется в тканях и жидкостях организма, включая центральную нервную систему, грудное молоко и ткани плода.

Ацетилсалициловая кислота при приёме в сочетании с клопидогрелом быстро подвергается гидролизу в плазме крови до салициловой кислоты с периодом полувыведения, составляющим 0,3–0,4 часа для доз ацетилсалициловой кислоты 75–100 мг. Салициловая кислота главным образом подвергается конъюгации в печени с образованием салицилуровой кислоты, фенольного глюкуронида и ацильного глюкуронида, а также большого количества второстепенных метаболитов.

При приёме комбинации Ацетилсалициловая кислота + Клопидогрел салициловая кислота имеет период полувыведения из плазмы крови, приблизительно составляющий 2 часа. Метаболизм салицилата является насыщаемым, и общий клиренс снижается при более высоких сывороточных концентрациях вследствие ограниченной способности печени к образованию салицилуровой кислоты и фенольного глюкуронида. После приёма токсических доз ацетилсалициловой кислоты (10–20 г) плазменный период полувыведения может увеличиваться до 20 часов. При высоких дозах ацетилсалициловой кислоты элиминация салициловой кислоты соответствует кинетике нулевого порядка (то есть скорость элиминации зависит от концентрации в плазме крови) с периодом полувыведения, составляющим 6 часов или более. Почечная экскреция неизменённого активного вещества зависит от pH мочи. При повышении pH более 6,5 почечный клиренс свободного салицилата увеличивается с <5 до >80 %. После приёма терапевтических доз в моче обнаруживается приблизительно 10 % принятой дозы в виде салициловой кислоты, 75 % принятой дозы в виде салицилуровой кислоты, 10 % принятой дозы — в виде фенольных глюкуронидов и 5 % принятой дозы — в виде ацильных глюкуронидов.

Для применения у пациентов, которые уже получают одновременно ацетилсалициловую кислоту и клопидогрел.

Предотвращение атеротромботических осложнений (взрослые пациенты с острым коронарным синдромом):

• без подъёма сегмента ST (нестабильная стенокардия или инфаркт миокарда без зубца Q), включая пациентов, которым было проведено стентирование при чрескожном коронарном вмешательстве;
• c подъёмом сегмента ST (острый инфаркт миокарда) при медикаментозном лечении и возможности проведения тромболизиса.

Предотвращение атеротромботических и тромбоэмболических осложнений, включая инсульт, при фибрилляции предсердий (мерцательная аритмия):

• взрослые пациенты с фибрилляцией предсердий (мерцательная аритмия), которые имеют как минимум один фактор риска развития сосудистых осложнений, не могут принимать непрямые антикоагулянты и имеют низкий риск развития кровотечения.

• Повышенная чувствительность к ацетилсалициловой кислоте или клопидогрелу;
• тяжёлая печёночная недостаточность (более 9 баллов по шкале Чайлд-Пью);
• тяжёлая почечная недостаточность (клиренс креатинина менее 30 мл/мин) — из-за содержания в составе препарата ацетилсалициловой кислоты;
• острое кровотечение, например, кровотечение из пептической язвы или внутричерепное кровоизлияние;
• бронхиальная астма, индуцируемая приёмом салицилатов и других нестероидных противовоспалительных препаратов; синдром бронхиальной астмы, ринита и рецидивирующего полипоза носа и околоносовых пазух, гиперчувствительность к нестероидным противовоспалительным препаратам (из-за содержания в составе препарата ацетилсалициловой кислоты);
• мастоцитоз, при котором применение ацетилсалициловой кислоты может вызвать тяжёлые реакции гиперчувствительности, включая развитие шока с гиперемией кожных покровов, снижением артериального давления, тахикардией и рвотой (из-за содержания в составе препарата ацетилсалициловой кислоты);
• беременность (I и III триместр);
• лактация;
• детский и подростковый возраст до 18 лет.

• Умеренная печёночная недостаточность (7–9 баллов по шкале Чайлд-Пью), при которой возможна предрасположенность к кровотечениям (ограниченный клинический опыт применения);
• почечная недостаточность лёгкой и средней степени тяжести (клиренс креатинина 60–30 мл/мин) (ограниченный клинический опыт применения);
• травмы, хирургические вмешательства, включая инвазивные кардиологические процедуры или хирургические вмешательства;
• заболевания, при которых имеется предрасположенность к развитию кровотечений, особенно внутриглазных или желудочно-кишечных (язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки или желудочно-кишечное кровотечение в анамнезе, симптомы нарушений со стороны верхних отделов желудочно-кишечного тракта);
• недавно перенесённое преходящее нарушение мозгового кровообращения или ишемический инсульт;
• одновременное применение нестероидных противовоспалительных препаратов, в том числе, селективных ингибиторов циклооксигеназы-2;
• одновременное применение варфарина, гепарина, ингибиторов гликопротеина IIb/IIIа, селективных ингибиторов обратного захвата серотонина и тромболитических препаратов;
• бронхиальная астма и аллергия в анамнезе (повышенный риск развития аллергических реакций на ацетилсалициловую кислоту);
• подагра, гиперурикемия (ацетилсалициловая кислота, в том числе и в низких дозах, повышает концентрацию мочевой кислоты в крови);
• генетически обусловленное снижение активности изофермента CYP2D9;
• дефицит глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы (из-за риска развития гемолиза);
• одновременное применение метотрексата в дозе более 20 мг/нед;
• наличие указаний в анамнезе на аллергические и гематологические реакции на другие тиенопиридины (такие как тиклопидин, празугрел) (возможность перекрестных аллергических и гематологических реакций);
• одновременное применение лекарственных препаратов, ассоциирующихся с риском развития кровотечения и лекарственных препаратов, являющихся субстратами изофермента CYP2C8 (таких как репаглинид, паклитаксел) — из-за выявленного лекарственного взаимодействия;
• беременность (II триместр).

Применение при беременности

Адекватных и строго контролируемых клинических исследований безопасности применения клопидогрела при беременности не проведено.

Клопидогрел проникает через плацентарный барьер.

Исследования на животных не выявили у клопидогрела ни прямых, ни непрямых неблагоприятных эффектов на течение беременности, эмбриональное развитие, роды и постнатальное развитие.

Ацетилсалициловая кислота проникает через плацентарный барьер.

Экспериментальные данные показывают тератогенное действие ацетилсалициловой кислоты.

Применение больших доз салицилатов в I триместре беременности ассоциируется с повышенной частотой дефектов развития плода (расщепление нёба, пороки сердца). В III триместре — вызывает торможение родовой деятельности (ингибирование синтеза простагландинов), преждевременное закрытие артериального протока у плода, гиперплазию лёгочных сосудов и гипертензию в малом круге кровообращения.

Во II триместре беременности возможен разовый приём ацетилсалициловой кислоты по строгим показаниям.

Применение в период грудного вскармливания

Эксперименты на животных показали проникновение клопидогрела и его метаболитов в материнское молоко.

Данных об экскреции клопидогрела в человеческое молоко нет.

Ацетилсалициловая кислота небольшом количестве обнаруживается в грудном молоке.

Салицилаты и их метаболиты в небольших количествах проникают в грудное молоко. Случайный приём салицилатов в период лактации не сопровождается развитием побочных реакций у ребёнка и не требует прекращения грудного вскармливания. Однако при длительном применении или назначении в высоких дозах кормление грудью следует прекратить.

Противопоказано применение в период грудного вскармливания.

Частота приёма, длительность применения зависит от показаний, клинической ситуации и устанавливается индивидуально.

Ацетилсалициловая кислота

Со стороны иммунной системы: анафилактический шок, усиление симптомов пищевой аллергии.

Со стороны нервной системы: внутричерепные кровоизлияния.

Со стороны обмена веществ и питания: гипогликемия, обострение течения подагры.

Со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: потеря слуха, шум в ушах.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: некардиогенный отёк лёгких при хроническом приёме препарата, связанный с реакцией гиперчувствительности (относится к ацетилсалициловой кислоте).

Со стороны желудочно-кишечного тракта: эзофагит, ульцерация, перфорация пищевода, эрозивный гастрит, эрозивный дуоденит, язва или язвенная перфорация желудка и/или двенадцатиперстной кишки, симптомы поражения верхних отделов желудочно-кишечного тракта, такие как гастралгия. Язвы тонкого кишечника (тощая и подвздошная кишка) и толстого кишечника (ободочная и прямая кишка), колит и перфорация кишечника. Эти реакции могут сопровождаться или не сопровождаться кровотечением и возникать при применении любой дозы ацетилсалициловой кислоты, а также у пациентов как имеющих предостерегающие симптомы и анамнез серьёзных желудочно-кишечных осложнений, так и их не имеющих.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: повышение активности печёночных ферментов, нарушение функции печени, главным образом связанное с целлюлярным поражением печени.

Со стороны почек и мочевыводящих путей: острая почечная недостаточность (особенно у пациентов с существовавшей ранее почечной недостаточностью, декомпенсацией сердечной недостаточности, нефритическим синдромом или у пациентов, одновременно принимающих диуретики).

Клопидогрел

Со стороны крови и лимфатической системы: случаи тяжёлых кровотечений, главным образом кровоизлияний в подкожную клетчатку, в мышцы и суставы, в ткани глаз (конъюнктивальные, во внутренние среды и сетчатую оболочку глаза), кровотечения из дыхательных путей, носовые кровотечения, гематурия, кровотечения из операционной раны; случаи кровотечений со смертельным исходом (в частности, внутричерепные кровоизлияния, кровотечения из желудочно-кишечного тракта и забрюшинные кровоизлияния); агранулоцитоз, апластическая анемия/панцитопения, тромботическая тромбоцитопеническая пурпура, приобретённая гемофилия A.

Со стороны иммунной системы: анафилактоидные реакции, сывороточная болезнь, перекрёстная аллергия с другими тиенопиридинами (такими как тиклопидин, прасугрел).

Нарушения психики: спутанность сознания, галлюцинации.

Со стороны нервной системы: изменения вкусовых ощущений.

Со стороны сосудов: васкулит, снижение артериального давления.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: бронхоспазм, интерстициальный пневмонит, эозинофильная пневмония.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: колит (включая язвенный или лимфоцитарный колит), панкреатит, стоматит.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: гепатит (неинфекционной природы), острая печёночная недостаточность.

Со стороны кожи и подкожных тканей: макулопапулезная или эритематозная кожная сыпь, крапивница, кожный зуд, ангионевротический отёк, буллезный дерматит (многоформная эритема, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз), синдром лекарственной гиперчувствительности, лекарственная сыпь с эозинофилией и системными проявлениями (DRESS-синдром), экзема и плоский лишай.

Со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: артралгия, артрит, миалгия.

Со стороны почек и мочевыводящих путей: гломерулопатия (в том числе гломерулонефрит).

Общие расстройства и нарушения в месте введения: лихорадка.

Лабораторные и инструментальные данные: отклонение от нормы биохимических показателей функционального состояния печени, увеличение концентрации креатинина в крови.

Ацетилсалициловая кислота

Симптомы

Умеренная степень передозировки — головокружение, звон в ушах, головные боли, спутанность сознания и симптомы со стороны желудочно-кишечного тракта (тошнота, рвота и боли в области желудка).

При выявлении симптомов тяжёлой интоксикации возникают тяжёлые нарушения кислотно-основного состояния. Первоначально возникающая гипервентиляция приводит к развитию дыхательного алкалоза. Затем развивается дыхательный ацидоз как следствие ингибирующего влияния дыхательного алкалоза на дыхательный центр. Также вследствие присутствия салицилатов в крови развивается метаболический ацидоз. Кроме этого, появляются следующие симптомы: гипертермия и обильное потоотделение, приводящие к дегидратации, двигательное беспокойство, судороги, галлюцинации и развитие гипогликемии. Угнетение нервной системы может привести к развитию комы, коллапсу и остановке дыхания.

Летальная доза ацетилсалициловой кислоты составляет 25–30 г. Плазменная концентрация салицилата свыше 300 мг/л (1,67 ммоль/л) подтверждает наличие интоксикации.

Лечение

При острой и хронической передозировке ацетилсалициловой кислоты может развиться некардиогенный отёк лёгких. При выявлении симптомов тяжёлой передозировки требуется госпитализация. При умеренной интоксикации можно попытаться индуцировать рвоту, в случае неудачи показано промывание желудка. После этого следует принять внутрь (если пациент может глотать) или ввести в желудок через зонд активированный уголь (адсорбент) и солевое слабительное. С целью форсированного ощелачивания мочи для ускорения выведения салицилатов показано внутривенное капельное введение 250 ммоль натрия бикарбоната в течение 3 часов под контролем водородного показателя мочи и кислотно-основного состояния. Предпочтительным лечением тяжёлой передозировки является гемодиализ или перитонеальный диализ. При необходимости применяется симптоматическое лечение других проявлений интоксикации.

Клопидогрел

Симптомы

Передозировка клопидогрела может привести к увеличению времени кровотечения с последующими осложнениями в виде развития кровотечений.

Лечение

При появлении кровотечения требуется проведение соответствующего лечения. Антидот клопидогрела не установлен. Если необходима быстрая коррекция удлинившегося времени кровотечения, то рекомендуется переливание тромбоцитарной массы.

Ацетилсалициловая кислота

Ацетилсалициловая кислота повышает концентрацию барбитуратов, солей лития в плазме

Антациды, содержащие магния и/или алюминия гидроксид, замедляют и уменьшают всасывание ацетилсалициловой кислоты.

При сочетании ацетилсалициловой кислоты с блокаторами кальциевых каналов, средствами, ограничивающими поступление кальция или увеличивающих выведение кальция из организма, повышается риск развития кровотечений.

Ацетилсалициловая кислота усиливает эффекты трийодтиронина.

Ацетилсалициловая кислота усиливается действие гепарина и непрямых антикоагулянтов, гипогликемических средств производных сульфонилмочевины, инсулинов, метотрексата, фенитоина, вальпроевой кислоты.

Совместное применение с метотрексатом в дозе 15 мг в неделю или более: повышается гемолитическая цитотоксичность метотрексата (снижается почечный клиренс метотрексата и метотрексат замещается салицилатами в связи с белками плазмы крови).

Глюкокортикостероиды увеличивают риск ульцерогенного действия и возникновения желудочно-кишечных кровотечений.

При сочетании снижается эффективность диуретиков (спиронолактона, фуросемида).

Сочетание с другими нестероидными противовоспалительными препаратами: в результате синергического взаимодействия, повышается риск возникновения язвы и кровотечения желудка.

Ацетилсалициловая кислота может снижать концентрации в плазме крови индометацина, пироксикама.

Применяемая с препаратами золота ацетилсалициловая кислота может индуцировать повреждение печени.

При сочетании снижается эффективность урикозурических средств (в том числе пробенецида, сульфинпиразона, бензбромарона).

При одновременном применении ацетилсалициловой кислоты и алендроната натрия возможно развитие тяжёлого эзофагита.

Сочетание с гризеофульвином может вызвать нарушение абсорбции ацетилсалициловой кислоты.

Описан случай спонтанного кровоизлияния в радужную оболочку при приёме экстракта гинкго билоба на фоне длительного применения ацетилсалициловой кислоты в дозе 325 мг/сут. Полагают, что это может быть обусловлено аддитивным ингибирующим действием на агрегацию тромбоцитов.

При одновременном применении дипиридамола возможно увеличение максимальной концентрации салицилата в плазме крови и AUC.

При сочетании с ацетилсалициловой кислотой повышаются концентрации дигоксина, барбитуратов и солей лития в плазме крови.

Миелотоксические лекарственные средства усиливают проявления гематотоксичности препарата.

При одновременном применении салицилатов в высоких дозах с ингибиторами карбоангидразы возможна интоксикация салицилатами.

Ацетилсалициловая кислота в дозах менее 300 мг/сут оказывает незначительное влияние на эффективность каптоприла и эналаприла. При применении ацетилсалициловой кислоты в высоких дозах возможно уменьшение эффективности каптоприла и эналаприла.

Кофеин повышает скорость всасывания, концентрацию в плазме крови и биодоступность ацетилсалициловой кислоты.

Метопролол может повышать максимальную концентрацию салицилата в плазме крови.

При применении пентазоцина на фоне длительного приёма ацетилсалициловой кислоты в высоких дозах имеется риск развития тяжёлых побочных реакций со стороны почек.

Фенилбутазон уменьшает урикозурию, вызванную ацетилсалициловой кислотой.

Этанол и этанолсодержащие лекарственные средства увеличивают повреждающее действие ацетилсалициловой кислоты на слизистую оболочку желудочно-кишечного тракта, повышают риск развития желудочно-кишечных кровотечений.

Клопидогрел

При одновременном применении с нестероидными противовоспалительными средствами (в том числе напроксеном) повышается риск возникновения желудочно-кишечных кровотечений.

При одновременном применении с ацетилсалициловой кислотой возможно усиление антиагрегантного действия.

Поскольку клопидогрел может ингибировать активность изофермента CYP2C9, при одновременном применении с препаратами, метаболизирующимися при участии данного изофермента (в том числе с фенитоином, толбутамином) нельзя исключить повышение их концентраций в плазме крови.

При применении клопидогрела совместно с атенололом, нифедипином или с обоими этими лекарственными средствами, принимаемыми одновременно, клинически значимого фармакодинамического взаимодействия не наблюдалось.

Одновременное применение фенобарбитала, циметидина и эстрогенов не оказало существенного влияния на фармакодинамику клопидогрела.

Фармакокинетические показатели дигоксина и теофиллина не изменялись при их совместном применении с клопидогрелом.

Антацидные лекарственные средства не уменьшали абсорбции клопидогрела.

Совместное применение клопидогрела с варфарином может усилить интенсивность кровотечения, поэтому, за исключением особых редких клинических ситуаций (таких как наличие флотирующего тромба в левом желудочке, стентирование у пациентов с мерцательной аритмией), совместное применение с варфарином не рекомендуется.

Гепарин натрия. Клопидогрел повышает (взаимно) эффект и риск геморрагических осложнений.

Следует избегать одновременного применения омепразола и клопидогрела, так как по результатам исследований отмечено взаимодействие между этими препаратами, которое приводит к снижению концентрации активного метаболита клопидогрела в среднем на 40 % и снижению ингибирования агрегации тромбоцитов в среднем на 14 %.

В связи с риском развития кровотечения и нарушений со стороны крови в случае появления в ходе лечения клинических симптомов, подозрительных на возникновение кровотечения, следует срочно сделать общий клинический анализ крови, определить активированное частичное тромбопластиновое время, количество тромбоцитов, показатели функциональной активности тромбоцитов и провести другие необходимые исследования.

В связи с наличием в составе препарата двух антиагрегантных средств, его следует применять с осторожностью у пациентов, подверженных повышенному риску кровотечения, обусловленному травмами, хирургическими вмешательствами или другими патологическими состояниями, а также у пациентов, получающих нестероидные противовоспалительные средства (в том числе ингибиторы циклооксигеназы-2), гепарин, ингибиторы гликопротеина IIb/IIIа и тромболитики. Необходимо вести тщательное наблюдение за пациентами на предмет исключения признаков кровотечения, в том числе и скрытого, особенно в течение первых недель лечения и/или после инвазивных кардиологических процедур/хирургического вмешательства. Одновременное применение препарата с варфарином не рекомендуется, так как это может увеличить интенсивность кровотечения. Если пациенту предстоит плановое хирургическое вмешательство и при этом нет необходимости в антитромботическом эффекте, то за 5–7 дней до хирургического вмешательства клопидогрел следует отменить. Препарат увеличивает время кровотечения и должен применяться с осторожностью у пациентов с заболеваниями и состояниями, предрасполагающими к развитию кровотечений (особенно кровотечений из желудочно-кишечного тракта и внутриглазных кровоизлияний).

Пациенты должны быть предупреждены о том, что при приёме препарата для остановки кровотечения им может потребоваться больше времени, чем обычно, и что в случае возникновения у них любых необычных (по локализации или продолжительности) кровотечений им следует сообщить об этом своему лечащему врачу.

Перед любым предстоящим хирургическим вмешательством и перед тем как приступить к приёму любого нового лекарственного препарата пациенты должны информировать врача (в том числе стоматолога) о лечении препаратом.

Было показано, что у пациентов с недавно перенесённым ишемическим преходящим нарушением мозгового кровообращения или инсультом, имеющих повышенный риск развития ишемического осложнения, комбинация ацетилсалициловой кислоты и клопидогрела увеличивает возможность развития больших кровотечений. Поэтому применение препарата у таких пациентов должно проводиться с осторожностью и только в случае клинической доказанности преимущества от его применения.

Очень редко, после применения клопидогрела (иногда даже непродолжительного) отмечались случаи развития тромботической тромбоцитопенической пурпуры, которая характеризуется тромбоцитопенией и микроангиопатической гемолитической анемией, сопровождающимися неврологическими расстройствами, нарушением функции почек и лихорадкой. Тромботическая тромбоцитопеническая пурпура является потенциально угрожающим жизни состоянием, требующим немедленного лечения, включая плазмаферез (обменное переливание плазмы крови).

Сообщалось о случаях развития приобретённой гемофилии при приёме клопидогрела. При подтверждённом изолированном увеличении активированного частичного тромбопластинового времени, сопровождающемся или не сопровождающемся развитием кровотечения, следует рассмотреть вопрос о возможности развития приобретенной гемофилии. Пациенты с подтверждённым диагнозом приобретённой гемофилии должны наблюдаться и лечиться специалистами по этому заболеванию и прекратить приём клопидогрела.

Пациентов следует опрашивать на предмет аллергии к тиенопиридинам (таким как тиклопидин, праcугрел) в анамнезе, так как сообщалось о наличии перекрёстной аллергии между тиенопиридинами и клопидогрелом.

У пациентов с низкой метаболической активностью изофермента CYP2C19 при применении клопидогрела в рекомендованных дозах образуется меньше активного метаболита клопидогрела и уменьшается его эффект на функцию тромбоцитов. Поэтому такие пациенты с острым коронарным синдромом или пациенты, подвергающиеся чрескожному коронарному вмешательству и принимающие клопидогрел, могут иметь бóльшую частоту сердечно-сосудистых событий, чем пациенты с нормальной активностью изофермента CYP2C19.

Препарат следует применять с осторожностью у пациентов с язвенной болезнью желудка и двенадцатиперстной кишки или желудочно-кишечными кровотечениями в анамнезе или пациентов с даже незначительными симптомами со стороны верхних отделов желудочно-кишечного тракта, которые могут быть проявлениями язвенных поражений желудка, способных привести к желудочному кровотечению.

При лечении препаратом в любой момент могут возникнуть симптомы со стороны верхних отделов желудочно-кишечного тракта, такие как гастралгия, изжога, тошнота, рвота и желудочно-кишечное кровотечение. Несмотря на то что при лечении препаратом незначительные побочные эффекты со стороны желудочно-кишечного тракта, такие как диспепсические расстройства, встречаются часто, лечащий врач всегда в этих случаях должен исключать изъязвления слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта и кровотечения, даже при отсутствии в анамнезе патологии со стороны желудочно-кишечного тракта.

Пациенты должны быть информированы о симптомах нежелательных реакций со стороны желудочно-кишечного тракта.

Возможно наличие взаимосвязи между ацетилсалициловой кислотой и возникновением опасного для жизни синдрома Рея (энцефалопатия и острая жировая дистрофия печени с быстрым развитием печёночной недостаточности), обычно наблюдавшегося в продромальном периоде инфекций у детей.

В период лечения следует воздерживаться от употребления алкоголя.

При длительном применении ацетилсалициловой кислоты следует периодически проводить общий анализ крови и анализ кала на скрытую кровь, контролировать функциональное состояние печени.

• АТХ

  B01AC30

• Фармакологические группы

  Антиагреганты в комбинации с другими препаратами

  НПВС — Производные салициловой кислоты в комбинации с другими препаратами

• Коды МКБ 10

  I20.0 Нестабильная стенокардия

  I21 Острый инфаркт миокарда

  I24.9 Острая ишемическая болезнь сердца неуточнённая

  I25.2 Перенесённый в прошлом инфаркт миокарда

  I48 Фибрилляция и трепетание предсердий

  I49.8 Другие уточнённые нарушения сердечного ритма

  I64 Инсульт, не уточнённый как кровоизлияние или инфаркт

  I74 Эмболия и тромбоз артерий

• Категория при беременности по FDA

  N (не классифицировано FDA)