Ацикловир

Ацикловир — является синтетическим является аналогом пуринового нуклеозида дезоксигуанозина, нормального компонента ДНК, оказывает противовирусное, противогерпетическое действие. После поступления в инфицированные клетки, содержащие вирусную тимидинкиназу, ацикловир фосфорилируется и превращается в ацикловира монофосфат, который под влиянием клеточной гуанилаткиназы преобразуется в дифосфат, и затем под действием нескольких клеточных ферментов — в трифосфат. Ацикловира трифосфат взаимодействует с вирусной ДНК-полимеразой, включается в цепочку вирусной ДНК, вызывает обрыв цепи и блокирует дальнейшую репликацию вирусной ДНК без повреждения клеток хозяина.

Ацикловир ингибирует in vitro и in vivo репликацию герпесвирусов человека, включая следующие (перечислены в порядке снижения противовирусной активности ацикловира в культуре клеток): вирус Herpes simplex 1 и 2 типов, вирус Varicella zoster, вирус Эпштейна-Барр и цитомегаловирус.

При длительном лечении или повторном применении ацикловира у больных с выраженным иммунодефицитом развивается устойчивость вирусов Herpes simplex и Varicella zoster к ацикловиру. В большинстве клинических изолятов, полученных от ацикловир-резистентных больных, обнаруживается относительный дефицит вирусной тимидинкиназы, либо нарушение структуры вирусной тимидинкиназы или ДНК-полимеразы.

При герпесе предупреждает образование новых элементов сыпи, снижает вероятность кожной диссеминации и висцеральных осложнений, ускоряет образование корок, снижает боль в острой фазе опоясывающего герпеса. Оказывает иммуностимулирующее действие.

При приёме внутрь ацикловир частично абсорбируется из желудочно-кишечного тракта. Биодоступность составляет 20 % (15–30 %), не зависит от лекарственной формы, снижается с увеличением дозы; пища не оказывает значимого влияния на всасывание ацикловира. После приёма внутрь по 200 мг ацикловира каждые 4 часа у взрослых средние равновесные значения максимальной концентрации вещества — 0,7 мкг/мл и минимальной концентрации — 0,4 мкг/мл; время достижения максимальной концентрации в плазме крови составляет 1,5–2 часа.

После внутривенного капельного введения взрослым средние значения максимальной концентрации вещества в плазме (сыворотке) крови через 1 час после инфузии в дозе 2,5; 5 и 10 мг/кг составляли 5,1; 9,8 и 20,7 мкг/мл соответственно. Минимальная концентрация вещества в плазме (сыворотке) крови через 7 часов после инфузии соответственно равнялись 0,5; 0,7 и 2,3 мкг/мл. У детей старше 1 года значения максимальной и минимальной концентрации при введении в дозе 250 и 500 мг/м² были аналогичны таковым у взрослых при дозах 5 и 10 мг/кг соответственно. У новорождённых и младенцев в возрасте до 3 месяцев, которым ацикловир вводился в дозе 10 мг/кг внутривенно капельно в течение 1 часа каждые 8 часов, максимальная концентрация в плазме крови составляла 13,8 мкг/мл, минимальная концентрация — 2,3 мкг/мл.

Связывание с белками низкое (9–33 %). Проходит через гематоэнцефалический барьер, плацентарный барьер, обнаруживается в грудном молоке (при дозе 1 г в сутки внутрь с молоком матери в организм ребёнка поступает 0,3 мг/кг). Хорошо проникает в органы, ткани и жидкости организма, включая головной мозг, почки, печень, лёгкие, водянистую влагу, слёзную жидкость, кишечник, мышцы, селезёнку, матку, слизистую оболочку и секрет влагалища, сперму, спинно-мозговую жидкость, содержимое герпетических пузырьков. Наиболее высокие концентрации обнаруживаются в почках, печени и кишечнике. Концентрация в спинно-мозговой жидкости составляет 50 % таковой в плазме крови. Метаболизируется в печени, под действием алкоголь- и альдегиддегидрогеназы и, в меньшей степени, альдегидоксидазы в неактивные метаболиты. Метаболизм ацикловира не связан с ферментами цитохрома P450.

Основной путь элиминации — через почки путём клубочковой фильтрации и канальцевой секреции. При приёме внутрь в неизменённом виде выводится примерно 14 %, при внутривенном введении — 45–79 %. Основной метаболит, обнаруживаемый в моче — 9-карбоксиметоксиметилгуанин. На долю основного метаболита приходится до 14 % (при нормальной функции почек). Менее 2 % выводится с фекалиями, следовые количества определяются в выдыхаемом воздухе.

Период полувыведения при приёме внутрь у взрослых — 2,5–3,3 часа. Период полувыведения при внутривенном введении: у взрослых — 2,9 часа, у детей и подростков от 1 года до 18 лет — 2,6 часа, у детей в возрасте до 3 месяцев — 3,8 часа (при введении внутривенно капельно 10 мг/кг в течение 1 часа 3 раза в сутки). У пациентов с хронической почечной недостаточностью период полувыведения составляет 19,5 часа, во время проведения гемодиализа — 5,7 часа, при постоянном амбулаторном перитонеальном диализе — 14–18 часов. При однократном сеансе гемодиализа в течение 6 часов концентрация ацикловира в плазме снижается на 60 %, при перитонеальном диализе клиренс ацикловира значительно не изменяется.

При нанесении на поражённую кожу (например при опоясывающем герпесе) всасывание умеренное; у больных с нормальной функцией почек концентрации в сыворотке крови составляют до 0,28 мкг/мл, при нарушении функции почек — до 0,78 мкг/мл. Выводится почками (примерно 9 % суточной дозы).

Глазная мазь легко проникает через эпителий роговицы и создаёт терапевтическую концентрацию в глазной жидкости.

Для системного применения

Первичные и рецидивирующие инфекции кожи и слизистых оболочек, вызванные вирусом простого герпеса (типа 1 и 2), включая генитальный герпес, герпетические поражения у больных иммунодефицитом (лечение и профилактика); опоясывающий лишай, ветряная оспа.

Для наружного применения

Простой герпес кожи и слизистых оболочек, генитальный герпес (первичный и рецидивирующий); локализованный опоясывающий лишай (вспомогательное лечение).

Для местного применения в офтальмологии

Герпетический кератит.

Повышенная чувствительность к ацикловиру и валацикловиру; при внутривенном введении — лактация (грудное вскармливание).

При внутривенном введении

Дегидратация, почечная недостаточность (риск нефротоксического действия), неврологические нарушения или неврологические реакции на приём цитотоксичных лекарственных средств, в том числе в анамнезе.

При приёме внутрь

Дегидратация, почечная недостаточность.

Применение при беременности

Специальных исследований о возможности применения ацикловира при беременности не проведено.

Применение при беременности только в случае, если ожидаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода и ребёнка.

Ацикловир проходит через плаценту. Данные об исходе беременности у женщин, принимавших ацикловир системного действия в I триместре беременности, не показали увеличения числа врождённых пороков у детей по сравнению с общей популяцией. Поскольку в наблюдение было включено небольшое количество женщин, достоверных и определённых выводов о безопасности ацикловира при беременности сделать нельзя.

Применение в период грудного вскармливания

Ацикловир проникает в грудное молоко.

После приёма ацикловира внутрь, он определялся в грудном молоке в концентрациях, соотношение которых с концентрациями в плазме крови составляло 0,6–1,4. При таких концентрациях в грудном молоке дети, находящиеся на грудном вскармливании, могут получать ацикловир в дозе 0,3 мг/кг/сут. Учитывая это, следует назначать ацикловир кормящим женщинам с осторожностью, только в случае необходимости.

Внутрь

Взрослым пациентам для лечения первичных инфекций и рецидивов Herpes simplex кожи и слизистых — 1 таблетка (200 мг) ацикловира 5 раз в день. Курс терапии обычно составляет 5 дней. В серьёзных случаях может потребоваться более длительное лечение. У пациентов со значительно ослабленной иммунной системой (например, после пересадки костного мозга) или у пациентов с недостаточной кишечной абсорбцией необходимо увеличение разовой дозы до 400 мг или внутривенное введение препарата. Для подавления рецидивов инфекции, вызванной Herpes simplex, у пациентов с нормальной иммунной системой — 1 таблетка ацикловира (200 мг) 4 раза в день или по 2 таблетки 2 раза в день. Для профилактики инфекции Herpes simplex у пациентов со слабой иммунной системой — 1 таблетка (200 мг) 4 раза в день.

Дети

Для лечения и профилактики инфекции, вызванной Herpes simplex, на фоне ослабленной иммунной защиты, дети старше 2 лет получают ту же дозу, что и взрослые; младше 2 лет — половину дозы для взрослых.

Пожилые пациенты

У пожилых пациентов скорость общего выведения ацикловира снижается. В ходе терапии высокими пероральными дозами препарата следует обеспечить достаточное поступление жидкости в организм пациента. В случаях нарушения почечной функции особое внимание следует обратить на снижение дозы. Решение о применении препарата у пациентов с ограниченной почечной функцией принимает врач.

Внутривенно капельно, внутрь, местно

Режим дозирования устанавливается индивидуально, в зависимости от показаний и степени тяжести процесса. Дозу для детей рассчитывают в зависимости от показаний, возраста, площади поверхности/массы тела. Лечение следует начинать как можно раньше, при появлении первых признаков и симптомов заболевания.

Внутривенно капельно (вводят с постоянной скоростью по крайней мере в течение 1 часа)

При герпетической инфекции, тяжёлом герпетическом поражении половых органов и опоясывающем лишае взрослым — по 5 мг/кг 3 раза в день (каждые 8 часов) 5 дней; больным с нарушениями иммунной системы, при герпетическом энцефалите — по 10 мг/кг каждые 8 часов в течение 10 дней. Максимальные дозы для взрослых при внутривенном введении — 30 мг/кг или 1,5 г/м² в сутки.

Наружно

Крем или мазь наносят на поражённую поверхность 5 раз в сутки в течение 5–10 дней.

Глазная мазь

Взрослым и детям полоску мази длиной 10 мм закладывают в нижний конъюнктивальный мешок 5 раз в день (каждые 4 часа) в течение 7-10 дней (лечение необходимо продолжать не менее 3 дней после полного излечения).

При системном применении

• Со стороны органов желудочно-кишечного тракта: при внутривенном введении — анорексия, тошнота и/или рвота; при приёме внутрь — тошнота и/или рвота, диарея, боль в животе.
• Со стороны нервной системы: при внутривенном введении — головокружение, признаки энцефалопатии (спутанность сознания, галлюцинации, судороги, тремор, кома), делирий, угнетённое состояние или психоз (неврологические нарушения обычно наблюдаются у пациентов с предрасполагающими состояниями); при приёме внутрь — недомогание, головная боль, головокружение, ажитация, сонливость.
• Со стороны сердечно-сосудистой системы и крови: при внутривенном введении — анемия, нейтропения/нейтрофилия, тромбоцитопения/тромбоцитоз, лейкоцитоз, гематурия, ДВС-синдром, гемолиз, снижение артериального давления.
• Со стороны мочеполовой системы: при внутривенном введении — транзиторное повышение уровня азота мочевины в крови и уровня креатинина в сыворотке крови (связано с величиной максимальной концентрации вещества в плазме и состоянием водного баланса пациента), острая почечная недостаточность (чаще при быстрой внутривенной инъекции).
• Прочие: анафилактические реакции, кожные аллергические реакции (зуд, сыпь, синдром Лайелла, крапивница, многоформная эритема и др.), нарушение зрения, лихорадка, лейкопения, лимфаденопатия, периферические отёки, транзиторное повышение активности печёночных трансаминаз и уровня билирубина; при внутривенном введении — реакции в месте внутривенного введения: флебит или локальное воспаление (боль, отёчность или покраснение), некроз (при попадании препарата под кожу); при приёме внутрь — миалгия, парестезия, алопеция.

При наружном применении

Болезненность, жжение, зуд, кожная сыпь, вульвит.

При применении глазной мази

Жжение в месте нанесения, блефарит, конъюнктивит, точечная поверхностная кератопатия.

Симптомы передозировки ацикловиром

Головная боль, неврологические нарушения, одышка, тошнота, рвота, диарея, почечная недостаточность, летаргия, судороги, кома.

Лечение передозировки ацикловиром

Симптоматическая терапия, поддержание жизненно важных функций, достаточная гидратация, гемодиализ (особенно при острой почечной недостаточности и анурии).

Нет данных о передозировке при местном применении.

Одновременное применение с пробенецидом приводит к увеличению среднего периода полувыведения и снижению клиренса ацикловира.

При одновременном приёме с нефротоксическими препаратами повышается риск нарушения функций почек.

Усиление эффекта отмечается при одновременном назначении иммуностимуляторов.

При одновременном применении с микофенолата мофетилом увеличивается AUC ацикловира и неактивного метаболита микофенолата мофетила.

При смешивании растворов необходимо учитывать щелочную реакцию ацикловира для внутривенного введения (pH 11).

Эффективность терапии будет тем выше, чем раньше она начата. У пациентов с иммунодефицитом при многократных повторных курсах лечения иногда формируется устойчивость вирусов к ацикловиру.

При лечении ацикловиром рекомендуется приём большого количества жидкости (для предупреждения образования осадка ацикловира в почечных канальцах).

Следует соблюдать осторожность при внутривенном введении пациентам с неврологическими расстройствами, нарушениями функции печени, нарушениями электролитного баланса, выраженной гипоксией, а также с нарушением функции почек (и при назначении внутрь). Для снижения риска поражения почек при внутривенном введении препарат следует вводить медленно, в течение 1 часа. При появлении симптомов нефропатии препарат отменяют.

Токсическое действие ацикловира на центральную нервную систему более вероятно у больных с нарушенным иммунитетом, у пациентов пожилого возраста, при использовании высоких доз.

При терапии ацикловиром в клинической практике регистрировали тромбоцитопеническую пурпуру и/или гемолитический уремический синдром, в редких случаях с летальным исходом, у пациентов с клинически выраженными формами ВИЧ-инфекции.

Не рекомендуется для назначения детям при лечении ветряной оспы, если заболевание протекает в лёгкой форме.

При лечении генитального герпеса следует избегать половых контактов или использовать презервативы, так как применение ацикловира не предупреждает передачу вируса партнёру.

Крем и мазь для наружного применения (5 %) не рекомендуется наносить на слизистые оболочки полости рта и глаз, так как возможно развитие выраженного местного воспаления.

При лечении глазной мазью не следует носить контактные линзы.

При приёме ацикловира следует контролировать функцию почек (уровень мочевины крови и креатинина плазмы крови).

Лечение больных пожилого возраста следует проводить при достаточном увеличении водной нагрузки и под наблюдением врача, так как у этой категории пациентов увеличивается период полувыведения ацикловира.

Ацикловир в виде лекарственных форм для наружного применения не следует наносить на слизистые оболочки полости рта, глаз, влагалища.

Ацикловир не предупреждает передачу герпеса половым путём, поэтому в период лечения необходимо воздерживаться от половых контактов, даже при отсутствии клинических проявлений.

• АТХ

  D06BB03, J05AB01, S01AD03

• Фармакологические группы

  Офтальмологические препараты

  Противовирусные средства (исключая ВИЧ)

• Коды МКБ 10

  A60 Аногенитальная герпетическая вирусная инфекция

  B00 Инфекции, вызванные вирусом герпеса

  B00.5 Герпетическая болезнь глаз

  B01 Ветряная оспа [varicella]

  B02 Опоясывающий лишай [herpes zoster]

  B20 Болезнь, вызванная вирусом иммунодефицита человека [ВИЧ], проявляющаяся в виде инфекционных и паразитарных болезней

  B25 Цитомегаловирусная болезнь

  H19.1 Кератит, обусловленный вирусом простого герпеса, и кератоконъюнктивит

• Категория при беременности по FDA

  B (нет риска в исследованиях, не связанных с человеком)