Адалимумаб

Адалимумаб — рекомбинантное моноклональное антитело, пептидная последовательность которого идентична IgG₁ человека.

Адалимумаб селективно связывается с ФНОα и нейтрализует его биологические функции за счёт блокады взаимодействия с поверхностными клеточными р55 и р75 рецепторами к ФНОα. ФНОα — это естественный цитокин, который принимает участие в регуляции нормального воспалительного и иммунного ответа. Повышенную концентрацию ФНОα обнаруживают в синовиальной жидкости у больных ревматоидным артритом, ювенильным идиопатическим артритом, псориатическим артритом и анкилозирующим спондилитом. ФНОα играет важную роль в развитии патологического воспаления и разрушения суставной ткани, характерных для этих заболеваний.

Повышенные концентрации ФНОα также обнаруживаются в псориатических бляшках. При бляшечном псориазе лечение адалимумабом может привести к уменьшению толщины бляшек и уменьшению инфильтрата в клетках воспаления. Взаимосвязь данного клинического эффекта адалимумаба с механизмом его действия не установлена. Адалимумаб модулирует также биологические ответные реакции, которые индуцируются или регулируются ФНОα, включая изменения содержания молекул адгезии, вызывающих миграцию лейкоцитов.

У больных ревматоидным артритом адалимумаб вызывает быстрое снижение концентраций острофазных показателей воспаления (C-реактивного белка и СОЭ) и сывороточных концентраций цитокинов (интерлейкин-6). Уменьшение содержания С-реактивного белка также наблюдалось у пациентов с ювенильным идиопатическим артритом или болезнью Крона. Кроме того, отмечается снижение сывороточной активности матриксных металлопротеиназ (ММП-1 и ММП-3), вызывающих ремоделирование тканей, которое лежит в основе разрушения хряща.

Адалимумаб всасывается и распределяется медленно, и достигает максимальной плазменной концентрации (C_max) примерно через 5 дней. Абсолютная биодоступность препарата при однократном подкожном введении 40 мг адалимумаба составляет 64 %.

У пациентов с болезнью Крона, которым назначают препарат в стартовой дозе 160 мг на 0-й неделе и последующую дозу 80 мг на 2-й неделе, C_max адалимумаба достигается на 2-й и 4-й неделе и составляет примерно 12 мкг/мл.

V_d (объём распределения) при однократном внутривенном введении составляет от 4,7 до 6 л, что указывает на практически одинаковое распределение адалимумаба в крови и во внесосудистых жидкостях.

Концентрация адалимумаба в синовиальной жидкости больных ревматоидным артритом составляет от 31 до 96 % от сывороточной.

C_ss адалимумаба при подкожном применении в дозе 40 мг 1 раз в 2 недели у больных ревматоидным артритом в конце интервала дозирования составляет около 5 мкг/мл (без одновременного приёма метотрексата) и 8–9 мкг/мл (на фоне одновременного применения метотрексата). При увеличении дозы адалимумаба в интервале 20 мг, 40 мг и 80 мг 1 раз в 2 недели и 1 раз в неделю подкожно отмечено почти линейное увеличение сывороточных концентраций адалимумаба в конце интервала дозирования.

При назначении адалимумаба в дозе 40 мг в монотерапии 1 раз в 2 недели средняя C_min препарата у пациентов с псориазом составила 5 мкг/мл.

У пациентов с болезнью Крона C_ss составляет приблизительно 7 мкг/мл и наблюдается на 24-й и 56-й неделях поддерживающей терапии с применением адалимумаба в дозе 40 мг 1 раз в 2 недели.

Адалимумаб выводится медленно, клиренс обычно не превышает 12 мл/ч. Период полувыведения составляет в среднем 2 недели и варьирует от 10 до 20 дней. Клиренс и период полувыведения существенно не меняются при введении препарата в дозе 0,25–10 мг/кг, а период полувыведения сходен при внутривенном и подкожном введении препарата.

При длительном применении (более 2-х лет) клиренс адалимумаба не изменяется.

Отмечена тенденция к возрастанию клиренса адалимумаба в зависимости от массы тела и наличия антител к адалимумабу.

Возраст оказывает минимальное влияние на клиренс адалимумаба.

Различий показателей фармакокинетики (с поправкой на массу тела) у пациентов разного пола и расовой принадлежности не выявлено.

Сведений о фармакокинетике адалимумаба у больных с нарушением функции печени или почек нет.

• Среднетяжёлый и тяжёлый активный ревматоидный артрит (в режиме монотерапии или в комбинации с метотрексатом или другими базисными противовоспалительными препаратами).
• Активный псориатический артрит (в режиме монотерапии или в комбинации с метотрексатом или другими базисными противовоспалительными препаратами).
• Активный анкилозирующий спондилит.
• Болезнь Крона (среднетяжёлой или тяжёлой степени) при неадекватном ответе на традиционную терапию или при неэффективности (или снижении эффективности) инфликсимаба.
• Хронический бляшечный псориаз (среднетяжёлой и тяжёлой степени), когда показана системная терапия или фототерапия, и когда другие варианты системной терапии не являются оптимальными.
• Ювенильный идиопатический артрит у пациентов в возрасте от 4 до 17 лет в режиме монотерапии или в комбинации с метотрексатом.
• Болезнь Крона (среднетяжёлой и тяжёлой степени) у пациентов в возрасте от 6 лет и старше при неадекватном ответе на традиционную терапию, а также непереносимости или противопоказаниях к традиционной терапии.

Инфекционные заболевания, в том числе туберкулёз; беременность, период лактации (грудного вскармливания); детский и подростковый возраст до 18 лет, кроме пациентов в возрасте от 4 до 17 лет с ювенильным идиопатическим артритом и пациентов в возрасте от 6 лет и старше с болезнью Крона (среднетяжёлой или тяжёлой степени); совместный приём с другими генно-инженерными биологическими противоревматическими препаратами (в том числе анакинра, абатацепт, антагонисты ФНО); повышенная чувствительность к адалимумабу (в том числе к латексу).

При рецидивирующих инфекциях в анамнезе, носительстве вируса гепатита B, злокачественных новообразованиях (в том числе в анамнезе), при сердечной недостаточности, демиелинизирующих заболеваниях нервной системы (в том числе в анамнезе), особенно активно протекающем ревматоидном артрите (увеличен риск развития лимфомы; влияние блокаторов фактора некроза опухоли альфа на развитие лимфомы не известно), пациентам старше 65 лет.

Применение при беременности

Адекватных и строго контролируемых исследований безопасности применения адалимумаба у беременных женщин не проведено.

В исследованиях на животных повреждающего действия адалимумаба на плод не выявлено. У животных токсические эффекты не выявлены.

Препарат противопоказан в период беременности.

Женщинам репродуктивного возраста во время лечения следует использовать надёжные методы контрацепции.

Применение в период грудного вскармливания

Нет сведений о проникновении в грудное молоко, однако иммунобиологические агенты в целом проникают в молоко. Адалимумаб противопоказан в период лактации.

Противопоказания: детский и подростковый возраст до 18 лет, кроме пациентов в возрасте от 4 до 17 лет с ювенильным идиопатическим артритом и пациентов в возрасте от 6 лет и старше с болезнью Крона (среднетяжёлой или тяжёлой степени).

Адалимумаб не изучался у детей до 4-х лет, данные по применению препарата у детей с массой тела менее 5 кг ограничены. Эффективность и безопасность применения адалимумаба у детей показана только для лечения ювенильного идиопатического артрита.

С осторожностью применять пациентам старше 65 лет.

Частота возникновения серьёзных инфекций среди пациентов старше 65 лет, получавших адалимумаб, была выше, чем у пациентов моложе 65 лет. 12 % от общего числа пациентов, принимавших адалимумаб, было старше 65 лет и приблизительно 2,5 % было старше 75. Адалимумаб следует применять с осторожностью у пациентов пожилого возраста в связи с высокой вероятностью возникновения инфекционных заболеваний.

Подкожно в область живота или переднелатеральную область бедра по 40 мг 1 раз в 1–2 недели.

При назначении препарата терапия глюкокортикостероидами, нестероидными противовоспалительными средствами (в том числе салицилатами), анальгетиками (наркотическими и ненаркотическими), метотрексатом и другими базисными противоревматическими препаратами может быть продолжена.

У некоторых больных, не получающих метотрексат, может быть достигнут дополнительный эффект при увеличении кратности применения препарата до 40 мг 1 раз в неделю.

При болезни Крона рекомендуемый режим дозирования — 160 мг в 1-й день (по 40 мг 4 раза в сутки или по 40 мг 2 раза в сутки последовательно в течение двух дней), через 2 недели (на 15-й день) — 80 мг, ещё через 2 недели (29-й день) назначают поддерживающую дозу — 40 мг 1 раз в 2 недели.

Пациенты, наблюдающие уменьшение ответа на лечение препаратом, могут получить дополнительный эффект от повышения дозы препарата до 40 мг 1 раз в неделю.

Некоторые пациенты могут не отвечать на терапию адалимумабом в течение первых 4-х недель, однако лечение следует продолжить, так как положительный эффект может быть достигнут в течение 12 недель. Решение о прекращении терапии может быть принято в случае, если не отмечается терапевтический эффект в течение этого периода.

При хроническом бляшечном псориазе начальная доза для взрослых пациентов составляет 80 мг. Поддерживающая доза — по 40 мг 1 раз в 2 недели, начиная через неделю после начальной дозы.

Детям в возрасте от 13 до 17 лет назначают по 40 мг 1 раз в 2 недели вне зависимости от площади поверхности тела.

Если очередная инъекция препарата была случайно пропущена, необходимо провести инъекцию сразу, как только это будет обнаружено. Следующая инъекция должна быть проведена в соответствии с запланированным ранее графиком.

Инфекции

Очень часто — инфекции дыхательных путей (включая инфекции верхних и нижних дыхательных путей, пневмонию, синусит, фарингит, назофарингит и герпес-вирусную пневмонию); часто — генерализованные инфекции (включая сепсис, кандидоз и грипп), инфекции желудочно-кишечного тракта (включая вирусный гастроэнтерит), инфекции кожи и мягких тканей (включая паронихий, целлюлит, импетиго, некротизирующий фасциит и опоясывающий лишай), инфекции уха, инфекции полости рта (включая простой герпес, оральный герпес и поражения зубов), инфекции половой сферы (включая вульвовагинальную микотическую инфекцию), инфекции мочевыделительного тракта (включая пиелонефрит); нечасто — оппортунистические инфекции и туберкулёз (включая кокцидиоидомикоз, гистоплазмоз и комплекс инфекций, вызываемых Mycobacterium avium), неврологические инфекции (включая вирусный менингит), инфекции глаза, бактериальные инфекции, инфекции суставов.

Новообразования

Часто — доброкачественные новообразования, рак кожи, кроме меланомы (включая базально-клеточную карциному и чешуйчато-клеточную карциному); нечасто — лимфома, паренхиматозные новообразования, новообразования (включая рак груди, новообразования лёгкого и щитовидной железы), меланома.

Со стороны системы кроветворения

Очень часто — лейкопения (включая нейтропению и агранулоцитоз), анемия; часто — тромбоцитопения, лейкоцитоз; нечасто — идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура; редко — панцитопения.

Со стороны иммунной системы

Часто — реакции гиперчувствительности, сезонная аллергия.

Со стороны обмена веществ

Очень часто — повышение уровня липидов; часто — гипокалиемия, повышение уровня мочевой кислоты, патологические изменения содержания натрия, гипокальциемия, гипергликемия, гипофосфатемия, увеличение уровня калия в крови; нечасто — дегидратация.

Со стороны нервной системы

Очень часто — головная боль; часто — парестезии (включая гипестезии), мигрень, невралгия седалищного нерва, изменения настроения (включая депрессию), раздражительность, бессонница, головокружение; нечасто — тремор; редко — рассеянный склероз.

Со стороны органов чувств

Часто — конъюнктивит, нарушения зрения; нечасто — блефарит, отёк века, диплопия, глухота, звон в ушах.

Со стороны сердечно-сосудистой системы

Часто — артериальная гипертензия, приливы, гематомы, тахикардия; нечасто — аритмия, застойная сердечная недостаточность; редко — остановка сердца, артериальная окклюзия, тромбофлебит, аневризма аорты.

Со стороны дыхательной системы

Часто — кашель, астма, диспноэ; нечасто — хроническая обструктивная болезнь лёгких, интерстициальные заболевания лёгких.

Со стороны пищеварительной системы

Очень часто — тошнота, рвота, боль в животе, повышение активности печёночных ферментов; часто — диспепсия, гастроэзофагеальный рефлюкс, сухость во рту (sicca syndrome), желудочно-кишечные кровотечения; нечасто — панкреатит, дисфагия, отёк лица, холецистит, холестаз, повышение содержания билирубина, печёночный стеатоз.

Дерматологические реакции

Очень часто — сыпь (в том числе эксфолиативная); часто — зуд, крапивница, кровоизлияния (в том числе пурпура), дерматит (в том числе экзема), ломкость ногтей, гипергидроз; нечасто — ночная потливость, рубцы.

Со стороны костно-мышечной системы

Очень часто — костно-мышечная боль; часто — мышечные спазмы; нечасто — рабдомиолиз; редко — системная красная волчанка.

Со стороны мочевыделительной системы

Часто — гематурия, почечная недостаточность; нечасто — никтурия.

Со стороны половой системы

Нечасто — никтурия, эректильная дисфункция.

Со стороны лабораторных показателей

Часто — нарушения показателей свёртывания крови (включая увеличение АЧТВ), положительные тесты на аутоантитела (включая антитела к двойной спирали ДНК), увеличение уровня ЛДГ.

Местные реакции

Очень часто — реакции в месте инъекции (включая эритему).

Прочие

Часто — боль в грудной клетке, отёки; нечасто — воспаление, ухудшение заживления ран.

Не установлена максимальная переносимая доза адалимумаба у человека. Повторное применение адалимумаба в дозах до 10 мг/кг не сопровождалось токсическими эффектами, требовавшими уменьшения дозы.

В случае передозировки необходим контроль за побочными реакциями, и необходимо немедленно начинать адекватное симптоматическое лечение.

У больных ревматоидным артритом, получающих метотрексат, нет необходимости в коррекции дозы адалимумаба или метотрексата. Вместе с тем метотрексат при однократном и повторном применении снижает клиренс адалимумаба на 29 % и 44 % соответственно.

Тяжёлые инфекции наблюдались в клинических исследованиях при совместном применении анакинры и другого блокатора фактора некроза опухоли, этанерцепта, при этом не наблюдалось улучшения клинического эффекта по сравнению с применением этанерцепта в качестве монотерапии. Исходя из природы нежелательных явлений, наблюдаемых при комбинации этанерцепта и анакинры, аналогичные интоксикации могут возникать при комбинации анакинры с другими блокаторами фактора некроза опухоли Таким образом, одновременная терапия адалимумаба с анакинрой противопоказана.

Одновременное применение блокаторов фактора некроза опухоли и абатацепта связано с увеличением риска инфекционных заболеваний, включая тяжёлые инфекции, по сравнению с применением только блокаторов фактора некроза опухоли. Увеличения клинического эффекта при применении этой комбинации не наблюдается. Таким образом, комбинированное применение блокаторов фактора некроза опухоли и абатацепта противопоказано.

Адалимумаб не рекомендуется смешивать в одном шприце или флаконе с любыми другими лекарственными препаратами. Остатки раствора и использованные материалы необходимо уничтожить.

С осторожностью применять при рецидивирующих инфекциях в анамнезе, носительстве вируса гепатита B, злокачественных новообразованиях (в том числе в анамнезе), при сердечной недостаточности, демиелинизирующих заболеваниях нервной системы (в том числе в анамнезе).

До начала терапии адалимумабом все пациенты должны быть обследованы на предмет как активной, так и на неактивной (латентной) туберкулёзной инфекции. Если диагностирован активный туберкулёз, нельзя начинать терапию адалимумабом. В том случае, если диагностирован латентный туберкулёз, следует проводить противотуберкулезную профилактику до начала лечения адалимумабом. Противотуберкулезная терапия до начала лечения адалимумабом также должна назначаться тем пациентам, которые были подвержены факторам риска туберкулёза, даже при отрицательной туберкулиновой пробе. Решение о проведении противотуберкулёзной терапии у таких пациентов должно приниматься только с учётом риска, как скрытой туберкулёзной инфекции, так и риска проведения противотуберкулёзной терапии. Лечение назначается фтизиатром.

Пациенты должны быть тщательно обследованы по поводу инфекционных заболеваний до, во время и после лечения адалимумабом.

Применение адалимумаба не следует начинать у пациентов с активными инфекционными заболеваниями, включающими хронические или очаговые инфекции, до купирования инфекции. У пациентов, посещавших места с эндемичными микозами, такими как гистоплазмоз, кокцидиоидомикоз или бластомикоз, риск и целесообразность терапии адалимумабом следует оценивать до начала терапии.

Пациенты, у которых развилось инфекционное заболевание во время лечения адалимумабом, должны быть выявлены и полностью обследованы. Применение адалимумаба должно быть приостановлено, если у пациента развивается серьёзное инфекционное осложнение или сепсис, при этом соответствующая антибактериальная и противогрибковая терапия должна проводиться до излечения инфекционного заболевания.

Применение антагонистов ФНО связано с риском реактивации вируса гепатита B (ВГВ) у пациентов, которые являются хроническими носителями этого вируса. У пациентов, у которых развивается реактивация ВГВ, применение адалимумаба следует приостановить, и должна быть начата эффективная противовирусная терапия с соответствующим поддерживающим лечением.

Все пациенты, и в особенности пациенты, ранее получавшие продолжительную терапию иммунодепрессантами или ПУВА-терапию псориаза, должны обследоваться на наличие не связанного с меланомой рака кожи, который развился до или во время лечения адалимумабом.

Если возникает анафилактическая реакция или другие серьёзные аллергические реакции, следует немедленно прекратить введение адалимумаба и назначить соответствующую противоаллергическую терапию.

При подтверждённых значительных гематологических нарушениях лечение адалимумабом следует приостановить.

Пациентам с ювенильным артритом рекомендуется по возможности пройти полную вакцинацию в соответствии с текущим календарём профилактических прививок до начала терапии адалимумабом. Пациенты, принимающие адалимумаб, могут получать сопутствующую вакцинацию, за исключением живых вакцин.

Лечение адалимумабом может приводить к формированию аутоиммунных антител. Влияние длительного лечения на развитие аутоиммунных заболеваний не изучено. Если у пациента развиваются симптомы, предполагающие волчаночноподобный синдром в результате лечения адалимумабом, следует прекратить применение адалимумаба.

• АТХ

  L04AB04

• Фармакологическая группа

  Иммунодепрессанты

• Коды МКБ 10

  K50 Болезнь Крона [регионарный энтерит]

  L40 Псориаз

  M05 Серопозитивный ревматоидный артрит

  M06.9 Ревматоидный артрит неуточнённый

  M07 Псориатические и энтеропатические артропатии

  M08 Юношеский [ювенильный] артрит

  M45 Анкилозирующий спондилит

• Категория при беременности по FDA

  B (нет риска в исследованиях, не связанных с человеком)