Афлиберцепт

Афлиберцепт — рекомбинантный гибридный белок, состоящий из связывающихся с VEGF (vascular endothelial growth factor, эндотелиальные факторы роста сосудов) частей внеклеточных доменов рецептора VEGF-1 и VEGF-2, соединённых с доменом Fc (фрагмент, способный к кристаллизации) IgG₁ человека. Афлиберцепт оказывает противоопухолевое, ингибирующее неоангиогенез действие.

Эндотелиальный фактор роста сосудов A (VEGF-A), эндотелиальный фактор роста сосудов В (VEGF-B) и плацентарный фактор роста (PLGF) относятся к VEGF-семейству ангиогенных факторов, которые могут действовать как сильные митогенные, хемотаксические и влияющие на сосудистую проницаемость факторы для эндотелиальных клеток. Действие VEGF-A осуществляется через две рецепторные тирозинкиназы — VEGFR-1 и VEGFR-2, находящиеся на поверхности эндотелиальных клеток. PLGF и VEGF-B связываются только с рецепторной тирозинкиназой VEGFR-1, которая, кроме нахождения на поверхности эндотелиальных клеток, присутствует ещё и на поверхности лейкоцитов. Чрезмерная активация этих рецепторов VEGF-A может приводить к патологической неоваскуляризации и повышению проницаемости сосудов. PLGF также имеет отношение к развитию патологической неоваскуляризации и инфильтрации опухоли клетками воспаления.

Афлиберцепт действует как растворимый рецептор-ловушка, который связывается с VEGF-A с большей аффинностью, чем нативные рецепторы VEGF-A, кроме этого он также связывается с родственными лигандами VEGF-B и PLGF. Афлиберцепт связывается с человеческими VEGF-A, VEGF-B и PLGF с образованием стабильных инертных комплексов, не обладающих биологической активностью. Действуя в качестве ловушки для лигандов, афлиберцепт предотвращает связывание эндогенных лигандов с соответствующими им рецепторами и благодаря этому блокирует передачу сигналов через эти рецепторы.

Афлиберцепт блокирует активацию рецепторов VEGF и пролиферацию эндотелиальных клеток, тем самым подавляя образование новых сосудов, снабжающих опухоли кислородом и питательными веществами.

Афлиберцепт связывается с VEGF-A человека (равновесная константа диссоциации (Кд) — 0,5 пмоля для VEGF-A165 и 0,36 пмоля для VEGF-A121); с PLGF человека (Кд 39 пмоля для PLGF-2); с VEGF-B человека (Кд 1,92 пмоль) с образованием стабильного инертного комплекса, не обладающего биологической активностью, поддающейся определению.

Абсорбция

В доклинических исследованиях, проведённых на моделях опухолей, биологически активные дозы афлиберцепта коррелировали с дозами, необходимыми для создания концентраций циркулирующего в системном кровотоке свободного афлиберцепта, превышающих концентрации циркулирующего в системном кровотоке афлиберцепта, связанного с VEGF. После внутривенного введения концентрации циркулирующего в системном кровотоке связанного с VEGF афлиберцепта при повышении его дозы увеличиваются до тех пор, пока бóльшая часть VEGF не оказывается связанной. Дальнейшее увеличение дозы афлиберцепта приводит к дозозависимому увеличению концентрации циркулирующего в системном кровотоке свободного афлиберцепта и только к небольшому дальнейшему возрастанию концентрации связанного с VEGF афлиберцепта.

У пациентов афлиберцепт вводится внутривенно в дозе 4 мг/кг внутривенно каждые 2 недели, в течение которых имеет место избыток концентрации циркулирующего свободного афлиберцепта над концентрацией афлиберцепта, связанного с VEGF.

При рекомендованной дозе 4 мг/кг 1 раз в 2 недели концентрации свободного афлиберцепта, близкие к величинам C_ss, достигались в течение второго цикла лечения практически без накопления (коэффициент накопления 1,2 в равновесном состоянии по сравнению с концентрацией свободного афлиберцепта при первом введении).

После интравитреального введения афлиберцепт медленно всасывается в системный кровоток, где обнаруживается в основном в виде неактивного, стабильного комплекса с VEGF; при этом только свободный афлиберцепт может связывать эндогенный VEGF.

В исследовании фармакокинетики с частым отбором проб у 6 пациентов с неоваскулярной ВМД C_max свободного афлиберцепта (системная C_max) в течение 1–3 дней после интравитреальной инъекции дозы 2 мг была низка, составляла в среднем примерно 0,02 мкг/мл (диапазон от 0 до 0,054) и была неопределима через 2 недели после интравитреальной инъекции практически у всех пациентов. Афлиберцепт не кумулировал в плазме крови при интравитреальном введении каждые 4 недели.

Распределение

После внутривенного введения объём распределения в равновесном состоянии свободного афлиберцепта составляет 8 л.

После интравитреального введения средняя максимальная концентрация свободного афлиберцепта в плазме крови примерно в 50–500 раз ниже, чем концентрация, необходимая для ингибирования биологической активности VEGF в системном кровотоке на 50 % на моделях у животных, у которых изменения артериального давления наблюдались после достижения концентрации свободного афлиберцепта в системном кровотоке около 10 мкг/мл, давление возвращалось к нормальным значениям при снижении концентрации ниже 1 мкг/мл. Ожидается, что средняя максимальная концентрация свободного афлиберцепта в плазме крови после интравитреальной инъекции 2 мг афлиберцепта пациентам будет более чем в 100 раз ниже, чем концентрация афлиберцепта, необходимая для связывания половины системного VEGF (2,91 мкг/мл) у здоровых добровольцев. Таким образом, развитие системных фармакодинамических эффектов, таких как изменения артериального давления, маловероятно.

Величина средней максимальной концентарции свободного афлиберцепта в плазме, согласно результатам дополнительных фармакокинетических исследований, с участием пациентов с ОЦВС, ОВВС и ДМО, находилась в диапазоне от 0,03 до 0,05 мкг/мл, индивидуальные значения не превышали 0,14 мкг/мл. Впоследствии плазменные концентрация свободного афлиберцепта снижались до значений ниже или близких к нижнему пределу количественного определения, как правило, в течение одной недели. По истечении 4 недель, перед следующим применением у всех пациентов концентрация была неопределяемой.

Метаболизм

Так как афлиберцепт является белком, исследования его метаболизма не проводились. Ожидается, что афлиберцепт будет расщепляться на небольшие пептиды и отдельные аминокислоты.

Элиминация

Циркулирующий в системном кровотоке свободный афлиберцепт главным образом связывается с VEGF-семейством с образованием стабильных неактивных комплексов. Ожидается, что, как и другие крупные белки, связанный с VEGF и свободный афлиберцепт будет постепенно выводиться из системного кровотока за счёт других биологических механизмов, таких как протеолитический катаболизм.

При дозах, превышающих 2 мг/кг (внутривенное введение), клиренс свободного афлиберцепта составлял 1 л/сут с конечным периодом полувыведения 6 дней.

Высокомолекулярные белки не выводятся почками, поэтому ожидается, что почечное выведение афлиберцепта будет минимальным.

Линейность/нелинейность элиминации

В связи с целевым связыванием афлиберцепта с его мишенью (эндогенный VEGF) свободный афлиберцепт при дозах ниже 2 мг/кг (внутривенное введение) показал быстрое (нелинейное) снижение его концентраций в системном кровотоке, по-видимому связанное с его высокоаффинным связыванием с эндогеннымVEGF. В диапазоне доз от 2 до 9 мг/кг клиренс свободного афлиберцепта становится линейным, по-видимому за счёт ненасыщаемых биологических механизмов выведения, таких как катаболизм белка.

Особые группы пациентов

Дети

При внутривенном введении афлиберцепт в дозах 2; 2,5 и 3 мг/кг каждые 2 недели 8 пациентам детского возраста с солидными опухолями (от 5 до 17 лет) средний период полувыведения свободного афлиберцепта, определяемый после введения первой дозы, составлял приблизительно 4 дня (от 3 до 6 дней).

Афлиберцепт для интравитреального введения не применяется у данной группы пациентов по показаниям влажная ВМД, ОЦВС, ОВВС и ДМО.

Пациенты пожилого возраста

Возраст не влияет на фармакокинетику афлиберцепта при внутривенном введении введении.

Соблюдения каких-либо специальных условий применения афлиберцепта для интравитреального введения не требуется. Опыт применения у пациентов с ДМО старше 75 лет ограничен.

Половая принадлежность

Несмотря на различия объёма распределения и клиренса свободного афлиберцепта у мужчин и женщин, не наблюдались связанные с половой принадлежностью различия в его системной экспозиции при внутривенном применении в дозе 4 мг/кг.

Масса тела

Масса тела влияла на клиренс свободного афлиберцепта и объём распределения после внутривенного введения; так у пациентов с массой тела более 100 кг наблюдалось увеличение системной экспозиции афлиберцепта на 29 %.

Расовая принадлежность

Расовая и этническая принадлежность не оказывала влияние на фармакокинетику афлиберцепта.

Печёночная недостаточность

Официальные исследования по применению афлиберцепта для внутривенного введения у пациентов с печёночной недостаточностью не проводились.

У пациентов с лёгкой (концентрация общего билирубина в крови ≤1,5 ВГН при любых значениях активности ACT) и средней (концентрация общего билирубина в крови >1,5–3 ВГН при любых значениях активности ACT) печёночной недостаточностью не было выявлено изменение клиренса афлиберцепта. Отсутствуют данные по фармакокинетике афлиберцепта у пациентов с тяжёлой степенью печёночной недостаточности (концентрация общего билирубина в крови >3 ВГН при любых значениях активности ACT).

Почечная недостаточность

Официальные исследования по применению афлиберцепта для внутривенного введения у пациентов с почечной недостаточностью не проводились.

Не обнаружены различия в системной экспозиции (AUC) свободного афлиберцепта у пациентов с почечной недостаточностью различных степеней тяжести при применении афлиберцепта для внутривенного введения в дозе 4 мг/кг.

Никаких специальных исследований с участием пациентов с нарушенной функцией почек, получающих афлиберцепт для интравитреального введения, не проводилось.

Анализ фармакокинетических данных исследования VIEW-2 показал, что у 40 % пациентов с нарушениями функции почек (24 % — лёгкой степени, 15 % — умеренной степени и 1 % — тяжёлой степени) после интравитреального введения каждые 4 или 8 недель различий в плазменных концентрациях этого средства не отмечалось.

Схожие результаты были получены у пациентов с ОЦВС в исследовании GALILEO и пациентов с ДМО в исследовании VIVID-DME.

• Метастатический колоректальный рак (взрослые пациенты), резистентный к оксалиплатинсодержащей химиотерапии или прогрессирующий после её применения (в комбинации с режимом, включающим иринотекан, фторурацил, кальция фолинат (FOLFIRI).
• Неоваскулярная (влажная) возрастная макулярная дегенерация; снижение остроты зрения, вызванное макулярным отёком вследствие окклюзии вен сетчатки (центральной вены или её ветвей); снижение остроты зрения, вызванное диабетическим макулярным отёком.

Для внутривенного введения

• Повышенная чувствительность к афлиберцепту;
• тяжёлые кровотечения;
• артериальная гипертензия, не поддающаяся медикаментозной коррекции;
• хроническая сердечная недостаточность III–IV класса (по классификации NYHA);
• тяжёлая степень печёночной недостаточности (отсутствие данных по применению);
• офтальмологическое применение или введение в стекловидное тело;
• беременность;
• период грудного вскармливания;
• детский возраст (до 18 лет).

Для интравитреального введения

• Повышенная чувствительность к афлиберцепту;
• беременность;
• период грудного вскармливания;
• детский возраст (до 18 лет).

Для внутривенного введения

• Тяжёлая степень почечной недостаточности;
• артериальная гипертензия;
• клинически значимые заболевания сердечно-сосудистой системы (ишемическая болезнь сердца, хроническая сердечная недостаточность I–II класса по классификации NYHA);
• пожилой возраст;
• общее состояние >2 баллов по оценочной шкале общего состояния пациента ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group, Восточная Объединённая Группа Онкологов).

Для интравитреального введения

• Плохо контролируемая глаукома (не следует вводить при ВГД ≥30 мм рт.ст.);
• перенесённые инсульт, транзиторная ишемическая атака или инфаркт миокарда в течение последних 6 месяцев (при лечении ОЦВС, ОВВС или ДМО);
• наличие факторов риска нарушения целостности пигментного эпителия сетчатки.

Применение при беременности

Адекватных и строго контролируемых клинических исследований безопасности применения афлиберцепта при беременности не проведено.

Исследования, проведённые у животных, выявили у афлиберцепта эмбриотоксическое и тератогенное действие. Так как ангиогенез имеет большое значение для развития эмбриона, ингибирование ангиогенеза при введении афлиберцепта может привести к неблагоприятным для развития беременности эффектам.

Применение афлиберцепта во время беременности и у женщин, у которых возможно наступление беременности, противопоказано.

Женщинам детородного возраста следует рекомендовать избегать наступления беременности во время лечения афлиберцептом, и они должны быть проинформированы о возможности неблагоприятного воздействия этого средства на плод.

Применение в период грудного вскармливания

Клинические исследования для оценки воздействия афлиберцепта на выработку грудного молока, выделение афлиберцепта в грудное молоко и его влияния на грудных детей не проводились.

Неизвестно, выделяется ли афлиберцепт в женское грудное молоко. Однако из-за того, что нельзя пока исключить возможность проникновения афлиберцепта в грудное молоко, а также из-за возможности развития серьёзных нежелательных реакций, вызываемых афлиберцептом у грудных детей, необходимо или отказаться от грудного вскармливания, или не применять афлиберцепт (в зависимости от важности применения средства для матери).

Фертильность

Имеется возможность нарушения фертильности у мужчин и женщин во время лечения афлиберцептом (исходя из данных, полученных в исследованиях, проведённых на обезьянах, у самцов и самок которых афлиберцепт вызывал нарушения фертильности, полностью обратимые через 8–18 недель).

Планирование беременности

Женщины детородного возраста и фертильные мужчины должны использовать эффективные способы контрацепции во время лечения и, как минимум, в течение до 6-ти месяцев после последней дозы лечения.

По 4 мг/кг веса внутривенно каждые 2 недели. Препарат водится внутривенно в течение 1 часа. Циклы химиотерапии повторяются через каждые 2 недели.

В офтальмологии: по 2 мг интравитреально в течение 3 месяцев лечения с интервалом в 4 недели. Затем по 2 мг через каждые 8 недель.

Высшая суточная доза: 4 мг/кг.

Высшая разовая доза: 4 мг/кг.

Частота возникновения нежелательных реакций афлиберцепта определялась в соответствии с классификацией ВОЗ следующим образом: очень часто — ≥10 %; часто — ≥1–<10 %; нечасто — ≥0,1–<1 %; редко — ≥0,01–<0,1 %; очень редко — <0,001 %; частота неизвестна — по имеющимся данным определить частоту встречаемости не представляется возможным.

Инфекционные и паразитарные заболевания

• Очень часто — инфекции (всех степеней тяжести), включая инфекции мочевыводящих путей, назофарингит, инфекции верхних дыхательных путей, пневмония, инфекции в месте введения катетера, зубные инфекции;
• часто — нейтропенические инфекции/сепсис (всех степеней тяжести, в том числе ≥3-й степени тяжести).

Со стороны крови и лимфатической системы

• Очень часто — лейкопения (всех степеней тяжести, в том числе ≥3-й степени тяжести), нейтропения (всех степеней тяжести, в том числе ≥3-й степени тяжести), тромбоцитопения (всех степеней тяжести);
• часто — фебрильная нейтропения (всех степеней тяжести, в том числе ≥3-й степени тяжести), тромбоцитопения (≥3-й степени тяжести).

Со стороны иммунной системы

• Часто — реакции гиперчувствительности (всех степеней тяжести);
• нечасто — реакции гиперчувствительности (≥3-й степени тяжести).

Нарушения обмена веществ и питания

• Очень часто — снижение аппетита (всех степеней тяжести);
• часто — дегидратация (всех степеней тяжести и ≥3-й степени тяжести), снижение аппетита (≥3-й степени тяжести).

Со стороны нервной системы

• Очень часто — головная боль (всех степеней тяжести);
• часто — головная боль (≥3-й степени тяжести);
• нечасто — СОЗЛ.

Со стороны сосудов

• Очень часто — повышение артериального давления (всех степеней тяжести) (у 54 % пациентов, у которых наблюдалось повышение артериального давления (≥3-й степени тяжести), повышение артериального давления развивалось в течение двух первых циклов лечения), кровотечения/кровоизлияния (всех степеней тяжести), причём наиболее частым видом кровотечений были малые носовые кровотечения (1–2-й степени тяжести);
• часто — артериальные тромбоэмболические осложнения (АТЭО) (такие как острые нарушения мозгового кровообращения, включая транзиторные цереброваскулярные ишемические атаки, стенокардия, внутрисердечный тромб, инфаркт миокарда, артериальная тромбоэмболия и ишемический колит) (всех степеней тяжести), венозные тромбоэмболические осложнения (тромбоз глубоких вен и тромбоэмболия лёгочной артерии) всех степеней тяжести, кровотечения (≥3-й степени тяжести, иногда с летальным исходом), включая желудочно-кишечные кровотечения, гематурию, кровотечения после медицинских процедур;
• частота неизвестна — у пациентов, получавших афлиберцепт, сообщалось о развитии тяжёлых внутричерепных кровоизлияний и лёгочных кровотечений/кровохарканья, в том числе с летальным исходом.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

• Очень часто — одышка (всех степеней тяжести), носовое кровотечение (всех степеней тяжести), дисфония (всех степеней тяжести);
• часто — боль в области ротоглотки (всех степеней тяжести), ринорея (наблюдалась ринорея только 1–2-й степени тяжести);
• нечасто — одышка (≥3-й степени тяжести), носовое кровотечение (≥3-й степени тяжести), дисфония (≥3-й степени тяжести), боль в области ротоглотки (≥3-й степени тяжести).

Со стороны желудочно-кишечного тракта

• Очень часто — диарея (всех степеней тяжести в том числе ≥3-й степени тяжести), стоматит (всех степеней тяжести, в том числе ≥3-й степени тяжести), абдоминальные боли (всех степеней тяжести), боли в верхнем отделе живота (всех степеней тяжести);
• часто — абдоминальные боли ≥3-й степени тяжести, боли в верхнем отделе живота (≥3-й степени тяжести), геморрой (всех степеней тяжести), кровотечение из прямой кишки (всех степеней тяжести), боли в прямой кишке (всех степеней тяжести), зубная боль (всех степеней тяжести), афтозный стоматит (всех степеней тяжести), образование свищей (анальный, тонкокишечно-мочепузырный, наружный тонкокишечный (тонкокишечно-кожный), толстокишечно-влагалищный, межкишечный) (всех степеней тяжести);
• нечасто — образование желудочно-кишечных свищей (≥3-й степени тяжести), перфорации стенок желудочно-кишечного тракта (всех степеней тяжести в том числе ≥3-й степени тяжести), включая фатальные перфорации стенок желудочно-кишечного тракта, кровотечение из прямой кишки (≥3-й степени тяжести), афтозный стоматит (≥3-й степени тяжести), боли в прямой кишке (≥3-й степени тяжести).

Со стороны кожи и подкожных тканей

• Очень часто — синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии (всех степеней тяжести);
• часто — гиперпигментация кожи (всех степеней тяжести), синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии (≥3-й степени тяжести).

Со стороны почек и мочевыводящих путей

• Очень часто — протеинурия (по объединённым клиническим и лабораторным данным) (всех степеней тяжести), увеличение концентрации креатинина в сыворотке крови (всех степеней тяжести);
• часто — протеинурия (≥3-й степени тяжести);
• нечасто — нефротический синдром. Одному пациенту с протеинурией и повышением артериального давления из 611 пациентов, получавших лечение по химиотерапевтической схеме афлиберцепт/FOLFIRI, был поставлен диагноз тромботической микроангиопатии.

Общие расстройства и реакции в месте введения

• Очень часто — астенические состояния (всех степеней тяжести), чувство усталости (всех степеней тяжести, в том числе ≥3-й степени тяжести);
• часто — астенические состояния (≥3-й степени тяжести);
• нечасто — нарушение заживления ран (расхождение краёв раны, несостоятельность анастомозов) (всех степеней тяжести, в том числе ≥3-й степени тяжести).

Лабораторные и инструментальные данные

• Очень часто — повышение активности ACT, АЛТ (всех степеней тяжести), снижение массы тела (всех степеней тяжести);
• часто — повышение активности ACT, АЛТ (≥3-й степени тяжести), снижение массы тела (≥3-й степени тяжести).

При внутривенном введении

Информация о безопасности применения афлиберцепта в дозах, превышающих 7 мг/кг 1 раз в 2 недели или 9 мг/кг 1 раз в 3 неделю внутривенно, отсутствует.

Симптомы

Наиболее часто встречающиеся нежелательные реакции, наблюдавшиеся при этих режимах дозирования, были сходны с нежелательными реакциями, наблюдавшимися при применении средства в терапевтических дозах.

Лечение

Требуется поддерживающая терапия, в частности мониторинг и лечение повышения артериального давления и протеинурии. Специфический антидот афлиберцепта отсутствует. Пациент должен находиться под тщательным медицинским наблюдением для выявления и контроля любых нежелательных реакций.

При интравитреальном введении

В клинических исследованиях при интравитреальном введении применялись дозы до 4 мг с интервалом 1 месяц. Наблюдались отдельные случаи передозировки при применении дозы 8 мг.

Симптомы

Передозировка с введением большего объёма раствора может приводить к повышению внутриглазного давления.

Лечение

Следует контролировать внутриглазное давление, при необходимости — адекватная терапия по его коррекции.

Официальные исследования по взаимодействию с афлиберцептом при внутривенном введении не проводились.

В сравнительных исследованиях концентрации свободного и связанного афлиберцепта в комбинации с другими средствами были сходными с концентрациями афлиберцепта при монотерапии, что указывает на то, что данные комбинации (оксалиплатин, цисплатин, фторурацил, иринотекан, доцетаксел, пеметрексед, гемцитабин и эрлотиниб) не влияли на фармакокинетику афлиберцепта.

В свою очередь, афлиберцепт не влиял на фармакокинетику иринотекана, фторурацила, оксалиплатина, цисплатина, доцетаксела, пеметрекседа, гемцитабина и эрлотиниба.

Исследования взаимодействия при интравитреальном введении не проводились.

Сочетанное применение фотодинамической терапии вертепорфином и афлиберцепта не изучалось, следовательно, профиль безопасности неизвестен.

Перед началом лечения и каждого нового цикла лечения афлиберцептом рекомендуется проводить общий анализ крови с определением лейкоцитарной формулы. При первом развитии нейтропении ≥3-й степени тяжести следует рассмотреть вопрос о терапевтическом применении гранулацитарного колониестимулирующего фактора (Г-КСФ, филграстим), кроме этого, у пациентов, которые имеют повышенный риск развития нейтропенических осложнений, рекомендуется введение Г-КСФ для профилактики нейтропении.

Пациенты должны находиться под постоянным наблюдением на предмет выявления признаков и симптомов желудочно-кишечных и других тяжёлых кровотечений. Нельзя вводить афлиберцепт пациентам с тяжёлыми кровотечениями.

У пациентов, получавших лечение афлиберцептом, сообщалось о развитии сердечной недостаточности и снижении фракции выброса левого желудочка. Пациенты должны находиться под постоянным наблюдением на предмет выявления признаков и симптомов сердечной недостаточности и снижения фракции выброса левого желудочка. У пациентов, у которых возникает сердечная недостаточность или снижение фракции выброса левого желудочка, применение афлиберцепта должно быть прекращено.

Пациенты должны находиться под наблюдением на предмет выявления признаков и симптомов перфорации стенок желудочно-кишечного тракта. В случае развития перфорации стенок желудочно-кишечного тракта лечение афлиберцептом следует прекратить.

При развитии свищей лечение афлиберцептом должно быть прекращено.

Рекомендуется контролировать артериальное давление каждые 2 недели, включая контроль артериального давления перед введением афлиберцепта, или чаще — по клиническим показаниям во время лечения афлиберцептом. В случае повышения артериального давления во время лечения афлиберцептом необходимо применять соответствующую антигипертензивную терапию и регулярно контролировать артериальное давление. При чрезмерном повышении артериального давления лечение афлиберцептом следует приостановить до снижения артериальног8о давления до целевых значений и в последующих циклах дозу афлиберцепта — снизить до 2 мг/кг. В случае развития гипертонического криза или гипертонической энцефалопатии введение афлиберцепта необходимо прекратить.

Следует соблюдать осторожность при введении афлиберцепта пациентам с клинически выраженной сердечно-сосудистой патологией, такой как ишемическая болезнь сердца и сердечная недостаточность. Данные клинических исследований по введению афлиберцепта пациентам с сердечной недостаточностью III и IV функционального класса по классификации NYHA отсутствуют.

В случае развития у пациента АТЭО лечение афлиберцептом следует прекратить.

Перед каждым введением афлиберцепта следует определять величину протеинурии с помощью индикаторной тест-полоски или путём определения соотношения белок/креатинин в моче для выявления развития или увеличения протеинурии. Пациентам с соотношением белок/креатинин в моче >1 следует провести определение количества белка в суточной моче.

При развитии нефротического синдрома или тромботической микроангиопатии лечение афлиберцептом следует прекратить.

В случае развития тяжёлой реакции гиперчувствительности (включая бронхоспазм, одышку, ангионевротический отёк и анафилаксию) необходимо прекратить лечение и начать соответствующую терапию, направленную на купирование этих реакций.

В случае развития умеренно выраженной реакции гиперчувствительности на афлиберцепт (включая гиперемию кожных покровов, сыпь, крапивницу, зуд) следует временно приостановить лечение до разрешения реакции. В случае клинической необходимости для купирования этих реакций можно применять глюкокортикостероиды и/или антигистаминные средства. В последующих циклах можно рассмотреть вопрос о проведении премедикации ГКС и/или антигистаминными средствами. При возобновлении лечения пациентов, имевших ранее реакции гиперчувствительности, следует соблюдать осторожность, так как у некоторых пациентов наблюдалось повторное развитие реакций гиперчувствительности несмотря на их профилактику, включающую применение ГКС.

Применение афлиберцепта должно быть приостановлено в течение не менее 4 недель после крупных хирургических вмешательств и до тех пор, пока не заживёт полностью операционная рана. При небольших хирургических вмешательствах, таких как установка центрального венозного катетера, биопсия, экстракция зубов, лечение афлиберцептом может быть начато/возобновлено после полного заживления операционной раны. У пациентов с нарушением заживления раны, потребовавшим медицинского вмешательства, применение афлиберцепта следует прервать.

СОЗЛ может проявляться изменением психического состояния, эпилептическими припадками, тошнотой, рвотой, головными болями и зрительными расстройствами. Диагноз СОЗЛ подтверждается исследованием головного мозга с помощью МРТ.

У пациентов с СОЗЛ применение афлиберцепта следует прекратить.

Пациенты пожилого возраста

У пациентов пожилого возраста (≥65 лет) имеется повышенный риск развития диареи, головокружения, астении, снижения массы тела и дегидратации. С целью минимизации риска такие пациенты нуждаются в тщательном медицинском наблюдении для раннего выявления и лечения признаков и симптомов диареи, и дегидратации.

Общее состояние и сопутствующие заболевания

Пациенты, имеющие индекс общего состояния пациента ≥2 баллов (по пятибалльной (0–4 балла) оценочной шкале ECOG) или значимые сопутствующие заболевания, могут иметь более высокий риск неблагоприятного клинического исхода и нуждаются в тщательном медицинском наблюдении для раннего выявления клинического ухудшения.

Афлиберцепт для внутривенного введения несовместим с введением во внутриглазное пространство и его нельзя вводить в стекловидное тело.

Реакции, обусловленные интравитреальным введением

Была выявлена связь интравитреальных инъекций, включая инъекции афлиберцепта, с развитием эндофтальмита, воспалительной реакции со стороны стекловидного тела, регматогенной отслойки сетчатки, разрыва сетчатки, ятрогенной травматической катаракты. При введении афлиберцепта всегда следует соблюдать соответствующую технику асептического проведения инъекций. Кроме того, пациенты должны находиться под наблюдением в течение недели после проведённой инъекции для выявления первых признаков воспаления и своевременного назначения необходимой терапии. Следует информировать пациентов о необходимости немедленно сообщать врачу о любых симптомах, свидетельствующих о развитии эндофтальмита или любой другой реакции, указанной выше.

Наблюдались случаи повышения внутриглазного давления в первые 60 минут после интравитреальных инъекций, включая инъекции афлиберцепта. При лечении пациентов с плохо контролируемой глаукомой необходимы особые меры предосторожности (не следует вводить афлиберцепт при ВГД ≥30 мм рт.ст.). Во всех случаях необходим контроль внутриглазного давления и перфузии диска зрительного нерва с назначением соответствующей состоянию терапии.

Иммуногенность

Поскольку афлиберцепт представляет собой белок с терапевтическими свойствами, существует вероятность проявления иммуногенности. Следует информировать пациентов о необходимости сообщать врачу о любых признаках или симптомах внутриглазного воспаления, таких как боль, светобоязнь или конъюнктивальная или перикорнеальная инъекция, которые могут быть клиническими проявлениями гиперчувствительности к афлиберцепту.

Системные эффекты

После интравитреальных инъекций ингибиторов VEGF были отмечены системные НР, в том числе кровоизлияния вне органа зрения и тромбоэмболия артерий. Существует теоретический риск связи этих явлений с ингибированием VEGF. Имеются ограниченные данные по безопасности применения афлиберцепта пациентами с ОЦВС, ОВВС или ДМО с анамнестическими сведениями об инсульте, транзиторной ишемической атаке или инфаркте миокарда за период в 6 месяцев перед началом терапии. При лечении таких пациентов следует соблюдать осторожность.

Прочее

Как и в случае интравитреального введения других анти-VEGF-средств при ВМД, ОЦВС, ОВВС и ДМО следует принять во внимание нижеследующее.

Безопасность и эффективность афлиберцепта при введении одновременно в оба глаза систематически не изучалась. Одновременное билатеральное введение может привести к повышению системной экспозиции средства, что, в свою очередь, повышает риск системных нежелательных реакций.

Отсутствуют сведения об одновременном применении афлиберцепта с другими анти-VEGF-средствами (системными или глазными).

Факторы риска, связанные с нарушением целостности слоя пигментных клеток после анти-VEGF-терапии влажной ВМД, включают распространённую и/или локализованную в верхних отделах сетчатки отслойку пигментного эпителия. В начале терапии афлиберцептом следует соблюдать осторожность при его назначении пациентам с факторами риска развития разрывов пигментного эпителия сетчатки.

Пациентам с регматогенной отслойкой сетчатки или с макулярными разрывами 3-й или 4-й стадии от лечения следует воздержаться.

В случае разрыва сетчатки инъекция должна быть отменена, лечение не следует возобновлять до адекватного восстановления разрыва.

От инъекции следует воздержаться до следующей запланированной по графику инъекции в случае: снижения остроты зрения с максимальной коррекцией ≥30 букв по сравнению с последней оценкой остроты зрения; субретинальных кровоизлияний, затрагивающих центральную ямку, или если размер кровоизлияния составляет ≥50% от общей области поражения.

От инъекции следует воздержаться на периоды 28 дней до планируемого и 28 дней после проведённого интраокулярного хирургического вмешательства.

Афлиберцепт не следует применять при беременности, за исключением случаев, когда потенциальная польза для матери превышает потенциальный риск для плода.

Женщины репродуктивного возраста должны использовать эффективные средства контрацепции в период лечения и по крайней мере в течение 3 месяцев после последней интравитреальной инъекции афлиберцепта.

Опыт лечения пациентов с ишемической ОЦВС и ОВВС ограничен. При наличии у пациентов клинических признаков необратимых изменений зрительных функций на фоне ишемии терапия афлиберцептом не рекомендована.

Популяции с ограниченными данными

Опыт лечения ДМО у пациентов с сахарным диабетом типа 1 и уровнем гликированного гемоглобина более 12% и/или с пролиферативной диабетической ретинопатией ограничен.

Применение афлиберцепта у пациентов с активными системными инфекциями или сопутствующими заболеваниями глаз, такими как отслойка сетчатки или разрыв макулы, не изучалось. Опыт лечения афлиберцептом пациентов с сахарным диабетом и неконтролируемой гипертензией отсутствует. Это должно учитываться лечащим врачом при ведении таких пациентов.

Данные, полученные из доклинических исследований

В доклинических исследованиях при изучении токсичности повторных доз эффекты афлиберцепта наблюдались только при системной экспозиции, существенно превышающей максимальную экспозицию у человека после интравитреального введения в дозе, предназначенной для клинического применения, что указывает на малую значимость этих результатов в клинической практике.

Исследований по изучению мутагенного или канцерогенного потенциала афлиберцепта не проводилось.

Препарат белковый — срок хранения после вскрытия флакона — не более 24 часов. Неиспользованные остатки афлиберцепта утилизируются.

Не проводились исследования по влиянию афлиберцепта на способность управлять автомобилем или заниматься другими потенциально опасными видами деятельности внутривенном введении. Если у пациентов появляются симптомы, влияющие на зрение и способность к концентрации, а также замедляющие психомоторные реакции, им следует воздержаться от управления транспортными средствами и других потенциально опасных видов деятельности.

При интравитреальном введении афлиберцепт оказывает минимальное влияние на способность управлять транспортными средствами и использовать механизмы вследствие возможных временных нарушений зрения, связанных как с инъекцией, так и с процедурой обследования. Если после проведения инъекции у пациента возникли временные нарушения зрения, то пациенту не рекомендуется управлять автомобилем или работать с механизмами до восстановления чёткости зрительного восприятия.

• АТХ

  L01XX44, S01LA05

• Фармакологическая группа

  Прочие противоопухолевые препараты

• Коды МКБ 10

  C18 Злокачественное новообразование ободочной кишки

  C19 Злокачественное новообразование ректосигмоидного соединения

  C20 Злокачественное новообразование прямой кишки

  C79.8 Вторичное злокачественное новообразование других уточнённых локализаций

  H34 Окклюзии сосудов сетчатки

  H35.3 Дегенерация макулы и заднего полюса

  H36.0 Диабетическая ретинопатия (E10-E14+ с общим четвёртым знаком .3)

  H58.1 Нарушения зрения при болезнях, классифицированных в других рубриках

• Категория при беременности по FDA

  C (риск не исключается)