Агалсидаза альфа

Болезнь Фабри — это наследственное заболевание, характеризующееся дефицитом лизосомальной альфа-галактозидазы A, в результате чего происходит накопление гликосфинголипидов, преимущественно глоботриаозилцерамида. Агалсидаза альфа (альфа-галактозидаза A), катализирует гидролиз глоботриаозилцерамида и других нейтральных гликосфинголипидов с альфа-галактильным радикалом на конце в клетках организма (в том числе эндотелиальных и паренхиматозных) до церамида дигексонида и галактозы. Профиль гликозилирования, аналогичен профилю естественного фермента, что позволяет агалсидазе альфа специфически связываться с маннозо-6-фосфатными рецепторами на поверхности клеток-мишеней.

Фармакокинетические параметры существенно не отличаются у мужчин и женщин. Распределение в основных тканях и органах сопоставимо у мужчин и женщин.

Объём распределения (V_d) — 17 % от массы тела (для обоих полов). Около 10 % от введённой дозы захватывается печенью. Метаболизируется посредством пептидного гидролиза. Среднее значение клиренса у детей (7–11 лет), у подростков (12–18 лет) и взрослых — 4,2 мл/мин/кг, 3,1 мл/мин/кг и 2,3 мл/мин/кг соответственно. Через 6 месяцев применения клиренс повышается (в связи с выработкой антител к агалсидазе альфа, определяемых в низком титре).

После однократного введения в дозе 0,2 мг/кг период полувыведения (T_½) из кровотока у мужчин и женщин — 91–125 минут и 61–117 минут соответственно. У детей (7–18 лет) препарат, введённый в дозе 0,2 мг/кг, выводится быстрее, чем у взрослых. Период полувыведения из тканей — более 24 часов. Почечная элиминация незначительная.

Болезнь Фабри (дефицит альфа-галактозидазы A).

• Гиперчувствительность;
• период лактации;
• детский возраст (до 7 лет).

Применение при беременности

Ограниченный опыт применения препарата у беременных женщин свидетельствует об отсутствии неблагоприятного влияния препарата на мать и новорождённого ребёнка.

Исследования на животных также подтверждают отсутствие прямого или косвенного повреждающего воздействия препарата на организм самки в период беременности или развитие эмбриона/плода.

Во время беременности применять с осторожностью.

Применение в период грудного вскармливания

Данных о поступлении агалсидазы альфа в грудное молоко нет, поэтому применение в период лактации (грудного вскармливания) противопоказано.

У пациентов с печёночной недостаточностью эффективность и безопасность не изучена.

Не требуется корректировать дозу препарата у пациентов с почечной недостаточностью. При нарушении функции почек (скорость клубочковой фильтрации <60 мл/мин) почечный ответ на ферментозаместительную терапию может быть ограниченным. Не рекомендуется корректировать дозу препарата для пациентов, находящихся на диализе или после трансплантации почки.

Распространённое поражение почек может ограничить их ответ на ферментзаместительную терапию, возможно, в связи с необратимыми изменениями. В таких случаях, ухудшение почечной функции является ожидаемым естественным прогрессированием болезни.

Не проводились клинические исследования препарата у пациентов в возрасте 0–6 лет, поэтому безопасность и эффективность препарата для данной категории больных ещё не определена. Результаты клинических исследований препарата у детей в возрасте 7–18 лет, которым препарат назначали в дозе 0,2 мг/кг в течение 6 месяцев, не выявили неожиданных нежелательных реакций и позволяют в настоящее время рекомендовать указанный в инструкции режим терапии для этой возрастной категории пациентов.

У пациентов старше 65 лет эффективность и безопасность не изучена.

Введение агалсидазы альфа необходимо проводить под контролем врача, который имеет опыт лечения пациентов с болезнью Фабри или другими наследственными нарушениями метаболизма.

Препарат следует вводить внутривенно в течение 40 минут в дозе 0,2 мг/кг 1 раз в 2 неделю.

Необходимый развести в 100 мл 0,9 % раствора натрия хлорида. При разведении следует обеспечить стерильные условия, так как агалсидаза альфа не содержит консервантов или бактериостатических веществ. Раствор осторожно перемешивают, не встряхивая.

Раствор для инфузии следует вводить через систему для внутривенного введения (инфузионная помпа) со встроенным фильтром в течение 40 минут. Так как препарат не содержит консервантов, рекомендуется начать его вливание не позднее 3 часов после разведения.

Наиболее частыми нежелательными эффектами были инфузионные реакции. Инфузионные реакции тяжёлого течения отмечаются редко и проявляются в виде лихорадки, озноба, тахикардии, тошноты, рвоты, крапивницы, ангионевротического отёка. Обычно такие реакции развиваются в первые 2–4 месяца после начала терапии препаратом. Со временем их частота и выраженность уменьшаются. Реакции, связанные с введением препарата, и усиление болевых ощущений у детей развивались более часто. Наиболее часто у детей наблюдались реакции лёгкого течения, связанные с инфузией (озноб, лихорадка, приливы, головная боль, тошнота, одышка).

Обмен веществ

Часто — периферический отёк.

Со стороны нервной системы

Очень часто — головная боль; часто — гиперсомния, головокружение, извращение вкуса, нейропатическая боль, тремор, гипестезии, парестезии; иногда — паросмия.

Со стороны органов чувств

Часто — повышенное слезотечение, снижение роговичного рефлекса, шум в ушах или его усиление.

Со стороны сердечно-сосудистой системы

Очень часто — приливы жара; часто — тахикардия, повышение артериального давления, сердцебиение.

Со стороны дыхательной системы

Часто — кашель, охриплость голоса, боли в горле, одышка, назофарингит, фарингит, ринорея, повышение секреции в ротоглотке.

Со стороны пищеварительной системы

Очень часто — тошнота; часто — диарея, рвота, боль (дискомфорт) в области живота.

Со стороны кожных покровов

Часто — угри, эритема, сыпь, зуд, сетчатое ливедо; иногда — ангионевротический отёк, крапивница.

Со стороны опорно-двигательного аппарата

Часто — чувство дискомфорта в мышцах и костях, миалгия, боль в спине, боль в конечностях, артралгия, припухлость суставов; иногда — ощущение тяжести.

Местные реакции

Часто — сыпь в месте инъекции.

Прочие

Очень часто — озноб, лихорадка, боль и дискомфорт, слабость или её усиление; часто — ощущение тепла или холода, астения, боль и ощущение тяжести в грудной клетке, гриппоподобный синдром, недомогание, периферические отёки; иногда — уменьшение насыщения тканей кислородом.

Нет данных о случаях передозировки агалсидазы альфа.

Не следует вводить одновременно с хлорохином, амиодароном или гентамицином (ингибируют внутриклеточную активность альфа-галактозидазы). Фармацевтически несовместим с другими лекарственными препаратами.

Принимая во внимание ферментную природу альфа-галактозидазы, её взаимодействие с препаратами, которые метаболизируются в организме через систему цитохрома P450, маловероятно. В ходе клинических исследований большинство пациентов получали препараты для лечения нейропатической боли (карбамазепин, фенитоин и габапентин), при этом не было отмечено признаков лекарственного взаимодействия с препаратом.

Идиосинкразические реакции, связанные с введением препарата

Наиболее частые симптомы идиосинкразических реакций, связанные с введением препарата:

• озноб,
• головная боль,
• тошнота,
• лихорадка,
• приливы крови к коже лица и утомляемость.

Инфузионные реакции тяжёлого течения отмечаются редко и проявляются в виде лихорадки, озноба, тахикардии, тошноты/рвоты, крапивницы, ангионевротического отёка. Обычно такие реакции развиваются в первые 2–4 месяца после начала терапии препаратом. Со временем их частота и выраженность уменьшаются. При развитии слабых или умеренных острых инфузионных реакций необходимо немедленно приостановить введение препарата, оказать больному медицинскую помощь и затем, по возможности, возобновить введение препарата.

Лёгкие и кратковременные реакции не требуют лекарственной терапии и отмены лечения препаратом. Кроме того, для предотвращения развития этих реакций за 1–24 часа до введения агалсидазы альфа возможно назначение внутрь или внутривенно антигистаминных или глюкокортикостероидных препаратов в клинически оправданных случаях.

При развитии аллергических реакций (в том числе тяжёлых) необходимо немедленно прекратить введение препарата и начать симптоматическую терапию.

На фоне терапии у больных могут вырабатываться антитела класса IgG к белку агалсидазе альфа. Примерно у 24 % пациентов-мужчин спустя 3–12 месяцев после начала лечения был обнаружен низкий титр антител класса IgG. Через 12–54 месяцев терапии у 17 % больных по-прежнему обнаруживались антитела, в то время как у 7 % пациентов отмечались признаки развития иммунологической толерантности, что подтверждалось исчезновением антител класса IgG с течением времени. У остальных 76 % пациентов антитела не были обнаружены.

Запрещается использовать концентрат во флаконах, если он изменил цвет или в нём обнаружены посторонние включения.

Запрещается вводить препарат совместно с другими лекарственными средствами через одну и ту же систему для внутривенного введения.

Раствор для инфузии следует вводить через систему для внутривенного введения (инфузионная помпа) со встроенным фильтром в течение 40 минут. Так как препарат не содержит консервантов, рекомендуется начать его вливание не позднее 3 часов после разведения.

Неиспользованный препарат или его остатки следует уничтожить в соответствии с принятыми требованиями.

• АТХ

  A16AB03

• Фармакологическая группа

  Ферменты и антиферменты

• Код МКБ 10

  E75 Нарушения обмена сфинголипидов и другие болезни накопления липидов

• Категория при беременности по FDA

  B (нет риска в исследованиях, не связанных с человеком)