Агалсидаза бета

Средство для ферментозаместительной терапии при болезни Фабри. Агальсидаза бета — рекомбинантная человеческая альфа-галактозидаза A — фермент, в котором последовательность аминокислот такая же, как в эндогенном ферменте. Получают с применением технологии рекомбинантной ДНК на клетках китайского хомяка.

Агалсидаза бета эффективна при болезни Фабри, которая является следствием генетически обусловленного (по X-хромосоме) нарушения метаболизма гликосфинголипидов. Дефицит лизосомального фермента альфа-галактозидазы A приводит к прогрессирующему накоплению гликосфинголипидов, преимущественно глоботриазилцерамида (GL-3), в тканях организма. Клиническими проявлениями болезни Фабри являются почечная недостаточность, кардиомиопатия и цереброваскулярные нарушения. Накопление GL-3 в эндотелиальных клетках почек играет роль в развитии почечной недостаточности.

Результаты доклинических и клинических исследований показывают, что агалсидаза бета катализирует гидролиз гликосфинголипидов, включая GL-3, что увеличивает образование альфа-галактозидазы A в организме пациентов с болезнью Фабри. Агалсидаза бета уменьшает содержание GL-3 в капиллярном эндотелии сосудов почек, сердца и кожи.

После внутривенного введения агалсидазы бета взрослым в дозе 0,3, 1 и 3 мг/кг значения AUC (Area under the plasma drug concentration-time curve — площадь под кривой «концентрация-время») увеличиваются пропорционально дозе за счёт уменьшения клиренса, что указывает на клиренс насыщения.

Полувыведение является дозозависимой величиной и составляет от 45 до 100 минут. После внутривенной инфузии агалсидазы бета взрослым в течение приблизительно 300 минут в дозе 1 мг/кг 1 раз в 2 недели средние значения C_max составляли от 2 000 до 3 500 нг/мл, в то время как значения AUC внутривенно составляли от 370 до 780 мкг × мин/мл. V_ss составлял 8,3–40,8 л, плазменный клиренс — 119–345 мл/мин, а среднее полувыведение — 80–120 минут.

У детей масса тела не оказывает влияния на клиренс агалсидазы. Исходный клиренс составляет 77 мл/мин, полувыведение — 55 минут. После сероконверсии IgG клиренс уменьшается до 35 мл/мин, и полувыведение увеличивается до 240 минут. Общий эффект этих изменений после сероконверсии состоит в 2–3-кратном усилении действия.

Агалсидаза бета является белком, поэтому полагают, что её метаболизм осуществляется путём пептидного гидролиза. Соответственно, влияние нарушений функции печени на фармакокинетику агалсидазы бета в клинически значимой степени маловероятно. Считают, что выведение через почки составляет незначительную часть клиренса агалсидазы бета.

Болезнь Фабри (дефицит альфа-галактозидазы A).

Гиперчувствительность (анафилактическая реакция) к действующему веществу или любому ингредиенту препарата.

У пациентов с нарушениями сердечной деятельности возможна предрасположенность к более высокому риску развития тяжёлых осложнений инфузионных реакций.

Применение при беременности

В случае наступления беременности, отсутствия менструации или при подозрении на возможную беременность пациентка должна сообщить об этом своему лечащему врачу.

Агалсидазу бета не следует применять во время беременности, кроме случаев явной необходимости, когда ожидаемая польза терапии для матери превышает потенциальный риск для плода.

Применение в период грудного вскармливания

Данных о том, выделяется ли агалсиадза бета с грудным молоком у человека нет. При необходимости применения в период лактации следует тщательно взвесить ожидаемую пользу терапии для матери и потенциальный риск для грудного ребёнка.

Исследований у пациентов с печёночной недостаточностью не проводилось.

Безопасность применения агалсидазы бета у детей не установлена.

У пациентов с нарушениями сердечной деятельности возможна предрасположенность к более высокому риску развития тяжёлых осложнений инфузионных реакций.

Лечение болезни Фабри должно проводиться под наблюдением врача, имеющего опыт ведения пациентов с болезнью Фабри или другими врождёнными метаболическими заболеваниями.

Длительность лечения определяется индивидуально.

Рекомендуемая доза препарата составляет 1 мг/кг каждые 2 недели в виде внутривенной инфузии. Скорость инфузии зависит от массы тела пациента.

В клинических исследованиях применялись альтернативные режимы дозирования. В одном из исследований было установлено, что после применения начальной дозы 1 мг/кг каждые 2 недели в течение 6 месяцев применение дозы 0,3 мг/кг каждые 2 недели может обеспечить поддержание клиренса GL-3 в определённых типах клеток у некоторых пациентов, однако значение этих данных в отдалённом периоде не установлено.

С целью уменьшения потенциальной возможности развития реакций, связанных с инфузией, начальная скорость инфузии не должна превышать 0,25 мг/мин (15 мг/ч).

После установления толерантности при проведении последующих инфузий скорость инфузии можно постепенно увеличить.

У пациентов с почечной недостаточностью и у детей в возрасте 8–16 лет коррекция дозы не требуется.

Наиболее серьёзные реакции

Аллергические и анафилактические реакции.

Инфузионные реакции

Инфузионные реакции тяжёлого течения отмечаются редко и проявляются в виде лихорадки, озноба, тахикардии, тошноты, рвоты, крапивницы, ангионевротического отёка. Обычно такие реакции развиваются в первые 2–4 месяца после начала терапии препаратом. Со временем их частота и выраженность уменьшаются. Реакции, связанные с введением препарата, и усиление болевых ощущений у детей развивались более часто.

Общие реакции

Озноб, повышение температуры тела, чувство жара или холода, приливы, боли в конечностях, боли в грудной клетке, ощущение комка в горле, периферические отёки, боли в спине, бледность, отёк лица, миалгия, мышечные спазмы.

Инфекции

Инфекции верхних дыхательных путей, инфекции нижних дыхательных путей, синусит, назофарингит, ринит, фарингит, грибковые инфекции, вирусные инфекции, локальные инфекции.

Со стороны дыхательной системы

Одышка, чувство заложенности носа, застойные явления в органах дыхания.

Со стороны пищеварительной системы

Тошнота, рвота, боли в животе, диарея, зубная боль, сухость во рту.

Со стороны центральной и периферической нервной системы

Головная боль, парестезии, слабость, головокружение, сонливость, чувство жжения.

Со стороны сердечно-сосудистой системы

Артериальная гипертензия, тахикардия, артериальная гипотензия, брадикардия, истончение стенки желудочка.

Скелетно-мышечная и соединительнотканная система: боль в конечностях, боль в мышцах, боль в спине, мышечные спазмы, артралгия, мышечная скованность, костно-мышечная тугоподвижность.

Дерматологические реакции

Зуд, крапивница, сыпь.

Органы зрения

Повышенное слезоотделение, зуд в глазах, гиперемия глаз.

Органы слуха и равновесия

Шум в ушах, головокружение, отёчность наружного уха, боль в ушах.

Прочие

Повышение случаев травматизма.

Нет данных о случаях передозировки агалсидазы бета.

Не проводилось лабораторных исследований в отношении метаболизма препарата, маловероятно влияние на цитохром P450, который является посредником для взаимодействия лекарств между собой.

Агалсидазу бета не следует применять одновременно с хлорохином, амиодароном, бенохиноном или гентамицином вследствие теоретического риска снижения активности агалсидазы бета.

В связи с отсутствием исследований на совместимость, агалсидаза бета не должна смешиваться с другими препаратами в одной инфузии.

Инфузию следует производить в условиях, позволяющих провести неотложную терапию.

Рекомендуется вводить через 0,2 мкм фильтр с низким уровнем связывания белка, чтобы удалить любые белковые частицы и избежать какой-либо потери активности агалсидазы бета. Начальная скорость инфузии должна составлять не более 0,25 мг/мин (15 мг/ч), чтобы минимизировать возможное развитие РСИ. После определения переносимости препарата пациентом скорость инфузии можно постепенно увеличить при последующих инфузиях.

При развитии аллергических и анафилактических реакций следует немедленно прервать инфузию и начать неотложную терапию.

При повторном применении у пациентов с анафилактическими или тяжёлыми аллергическими реакциями на введение агалсидазы бета в анамнезе следует взвесить ожидаемую пользу и потенциальный риск. В таких случаях введение следует проводить с чрезвычайной осторожностью.

При наличии риска развития инфузионных реакций следует проводить премедикацию жаропонижающими и антигистаминными средствами.

При развитии инфузионных реакций следует уменьшить скорость инфузии, временно приостановить инфузию и/или начать дополнительное введение жаропонижающих, антигистаминных средств и/или кортикостероидов. Если инфузионные реакции сохраняются, следует прекратить инфузию и немедленно начать соответствующую терапию. В случае риска развития инфузионных реакций повторное введение агалсидазы бета следует проводить с осторожностью.

У пациентов с нарушениями сердечной деятельности возможна предрасположенность к более высокому риску развития тяжёлых осложнений инфузионных реакций.

Так как агалсидаза бета (r-hαGAL) является рекомбинантным белком, то у пациентов со слабовыраженной ферментативной активностью или её отсутствием ожидается образование антител IgG. У большинства пациентов вырабатывались антитела IgG к r-hαGAL обычно в течение 3 месяцев после первой инфузии. С течением времени большинство серопозитивных пациентов в клинических исследованиях продемонстрировали или снижение титров (40 % пациентов), или отсутствие реакции (антитела не обнаруживались, что подтверждено 2 последовательными реакциями радиоиммунопреципитации (РИП) — 14 % пациентов), или продемонстрировали постоянный титр антител (35 % пациентов).

При нормальной переносимости инфузии доза может быть увеличена до терапевтической дозы 1 мг/кг, и скорость инфузии может быть постепенно увеличена по мере переносимости препарата.

Исследований влияния препарата на репродуктивную функцию не проводилось.

• АТХ

  A16AB04

• Фармакологическая группа

  Ферменты и антиферменты

• Код МКБ 10

  E75 Нарушения обмена сфинголипидов и другие болезни накопления липидов

• Категория при беременности по FDA

  B (нет риска в исследованиях, не связанных с человеком)