Акинзео®
Akynzeo®Регистрационный номер
Торговое наименование
Международное непатентованное наименование
Лекарственная форма
капсулы, 300 мг + 0,5 мг
Состав
Лекарственная форма:
Состав
1 капсула содержит:
таблетки нетупитанта 100 мг (3 шт.),
мягкая желатиновая капсула палоносетрона 0,5 мг (1 шт.).
Состав на 1 таблетку нетупитанта:
Действующее вещество: нетупитант 100 мг
Вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая (pH 101) 20,5 мг, сахарозы лауриловый эфир 10,0 мг, повидон К-30 7,0 мг, вода очищенная, кроскармеллоза натрия 3,0 мг, кремния диоксид (коллоидный) 3,0 мг, натрия стеарилфумарат 1,0 мг, магния стеарат 0,5 мг.
Состав на 1 мягкую желатиновую капсулу палоносетрона:
Действующее вещество: палоносетрона гидрохлорид 0,56 мг (в пересчете на палоносетрон 0,50 мг)
Вспомогательные вещества (содержимое): глицеролмонокаприлокапрат (тип I) 62,20 мг, глицерол 3,37 мг, полиглицерилолеат 0,87 мг, вода очищенная 2,93 мг, бутилгидроксианизол (ВНА) 0,07 мг.
Оболочка капсулы: желатин (тип 195) 34,10 мг; сорбитол, специальная смесь 23,60 мг; титана диоксид 0,18 мг.
Состав желатиновой оболочки капсулы:
корпус: желатин — 56,4480 мг, титана диоксид — 1,1520 мг;
крышечка: желатин 36,9664 мг, титана диоксид 0,1280 мг, краситель железа оксид желтый 0,7826 мг, краситель железа оксид красный 0,5230 мг.
Состав чернил 10A1 чёрных: краситель железа оксид черный, пропиленгликоль.
Описание
Твёрдые желатиновые капсулы №0 с корпусом белого цвета и крышечкой коричневого цвета, непрозрачные, с надписью черными чернилами «НЕ1» на корпусе.
Содержимое капсулы:
- три круглые плоские таблетки почти белого цвета с едва заметной мраморностью, допускаются вкрапления коричневатого и сероватого цвета, с фаской с двух сторон;
- мягкая сферическая капсула светло-жёлтого цвета, непрозрачная, со швом, содержащая прозрачный раствор светло-жёлтого цвета.
Фармакотерапевтическая группа
Код АТХ
Фармакологические свойства
Фармакодинамика
Механизм действия
Нетупитант является селективным антагонистом рецепторов нейрокинина-1 (NK1) субстанции Р. Палоносетрон является антагонистом рецептора 5-НТ3, обладающим высоким сродством с этим рецептором и не имеющим связи с другими рецепторами. Химиотерапевтические вещества вызывают тошноту и рвоту, стимулируя высвобождение серотонина из энтерохромаффинных клеток тонкого кишечника. Затем серотонин активирует 5-НТ3 рецепторы, расположенные на вагусных афферентах, чтобы инициировать рвотный рефлекс.
Отсроченная рвота была связана с активацией тахикининовых рецепторов нейрокинина-1 (NK1) (распределённых в центральной и периферической нервной системе) веществом Р. Как показано в исследованиях in vitro и in vivo, нетупитант подавляет позыв к рвоте посредством вещества Р. Нетупитант пересекает гематоэнцефалический барьер с рецепторами NK1 в количестве 92,5 %, 86,5 %, 85,0 %, 78,0 % и 76,0 % в стриатуме в 6, 24, 48, 72, и 96 часов, соответственно, после введения 300 мг нетупитанта.
Клиническая эффективность и безопасность
Пероральный приём Акинзео® в комбинации с дексаметазоном предотвращает приступ острой и отсроченной тошноты и рвоты при высоко- и умеренноэметогенной химиотерапии онкобольных в двух отдельных основных исследованиях.
Исследование высокоэметогенной химиотерапии
В мультицентровом, ранодомизированном, паралелльном, двойном-слепом контролируемом клиническом исследовании при участии 694 пациентов, эффективность и безопасность однократной дозы перорального препарата Акинзео® сравнили с однократной дозой палоносетрона у онкобольных, проходивших курс химиотреапии с цисплатином (средняя доза 75 мг/м²). Эффективность Акинзео® оценивали у 135 пациентов, которые получали однократную дозу (нетупитант 300 мг + палоносетрон 0,5 мг) и у 136 пациентов, которые получали палоносетрон 0,5 мг. Схема приёма Акинзео® и палоносетрона 0,5 мг при эметогенной химиотерапии отражён в Таблице 1.
| Схема приёма | День 1 | День 2-4 |
| Акинзео® | Акинзео® (нетупитант 300 мг + палоносетрон 0,5 мг) Дексаметазон 12 мг | Дексаметазон 8 мг 1 раз в сутки |
| Палоносетрон | Палоносетрон 0,5 мг Дексаметазон 20 мг | Дексаметазон 8 мг 2 раза в сутки |
Начальным пунктом оценки эффективности считалась полная ремиссия (без позывов к рвоте, без необходимости в лекарственной терапии) в течение 120 часов после начала курса высокоэметогенной химиотерапии. Краткий отчёт результатов исследования показан в Таблице 2.
|
| Акинзео® N=135 % | Палоносетрон 0,5 мг N=136 % | р-значение |
| Начальный пункт оценки эффективности | |||
| Полный ответ Полная фаза | 89,6 | 76,5 | 0,004 |
| Вторичный пункт оценки эффективности | |||
| Полный ответ Острая фаза Отсроченная фаза | 98,5 90,4 | 89,7 80,1 | 0,007 0,018 |
| Отсутвие рвоты Острая фаза Отсроченная Полная | 98,5 91,9 91,1 | 89,7 80,1 76,5 | 0,007 0,006 0,001 |
| Отсутствие тошноты Острая фаза Отсроченная Полная | 98,5 90,4 89,6 | 93,4 80,9 79,4 | 0,050 0,004 0,021 |
Примечание:
Острая фаза: 0–24 часа после терапии цисплатином
Отсроченная фаза: 25–120 часов после терапии цисплатином
Полная: 1–120 часов после терапии цисплатином
Исследование при умеренноэметогенной химиотерапии у онкобольных
В мультицентровом, ранодомизированном, паралелльном, двойном-слепом, активно-контролируемом, с исследованием превосходства, клиническом исследовании эффективность и безопасность однократной пероральной дозы препарата Акинзео® (нетупитант 300 мг + палоносетрон 0,5 мг) сравнили с однократной дозой палоносетрона 0,5 мг у онкобольных, получающих первый цикл химиотерапии с антрациклинами и циклофосфамидами для лечения твёрдых злокачественных опухолей. Во время проведения исследоввания антрациклино-циклофосфамидная терапия была признана умеренноэметогенной. В последних исследованиях она считается высокоэметогенной. Все пациенты получали однократные дозы дексаметазона.
| Схема приёма | День 1 | День 2-3 |
| Акинзео® | Акинзео® (нетупитант 300 мг + палоносетрон 0,5 мг) Дексаметазон 12 мг | Отсутствие терапии |
| Палоносетрон | Палоносетрон 0,5 мг Дексаметазон 20 мг | Отсутствие терапии |
После завершения первого цикла пациентам было предложено участие в мультицикловом исследовании с повторением первого цикла. Ограничений по количеству циклов не было. Всего в исследовании приняли участие 1450 пациентов (Акинзео® n=725; палоносетрон n=725). Из них 1438 пациентов (98,8 %) завершили первый цикл, и 1286 (84,4 %) пациентов продолжили участие в многоцикловом исследовании. Всего 907 пациентов (62,3 %) завершили многоцикловое исследование, максимальное количество циклов было 8. Всего 724 пациента (99,9 %) получали терапию циклофосфамидом. Все пациенты дополнительно получали доксорубицин (68,0 %) или эпирубицин (32,0 %).
Основным критерием эффективности был процент ПО в отложенной фазе, 25-120 часов после начала применения химиотерапии. Результаты данного исследования показаны в Таблице 4.
|
| Акинзео® N=724 % | Палоносетрон, 0,5 мг N=725 % | р-значение* |
| Основной критерий оценки эффективности |
|
|
|
| Полный ответ Отложенная фаза† | 76,9 | 69,5 | 0,001 |
| Основные вторичные критерии оценки |
|
|
|
| Полный ответ Острая фаза‡ Фаза в целом§ | 88,4 74,3 | 85,0 66,6 | 0,047 0,001 |
| Отсутствие рвоты Острая фаза Отложенная фаза Фаза в целом | 90,9 81,8 79,8 | 87,3 75,6 72,1 | 0,025 0,004 <0,001 |
| Отсутствие значительной Острая фаза Отложенная фаза Фаза в целом | 87,3 76,9 74,6 | 87,9 71,3 69,1 | N.S. 0,014 0,020 |
* p-значение, по критериям Кохрана-Мантеля-Гензеля, стратификацированного по возрастным категориям и области.
‡ Острая фаза: от 0 до 24 часов после применения антрациклинов и циклофосфамида.
† Отложенная фаза: от 25 до 120 часов после применения антрациклинов и циклофосфамида.
- Фаза в целом: от 0 до 120 часов после применения антрациклинов и циклофосфамида.
Пациенты продолжили участие в мультицикловом исследовании, максимум до 7 дополнительных циклов химиотерапии. Противорвотное действие препарата Акинзео® поддерживалось на протяжении повторных циклов у тех пациентов, которые продолжали приём препарата в каждом из циклов.
Влияние тошноты и рвоты на жизнь пациентов оценивалось с помощью опросника функциональной оценки качества жизни (FLIE). Соотношение пациентов с отсутствием общего влияния на повседневную жизнь составляла на 6,3 % выше (р-значение = 0,005) в группе Акинзео® (78,5 %), чем в группе палоносетрона (72,1 %).
Мулътицикловое исследование безопасности на пациентах, получающих высокоэметогенную химиотерапию или умеренноэметогенную химиотерапию.
В отдельном исследовании с участием 413 пациентов, перенёсших начальные и повторные циклы химиотерапии (в том числе на основе карбоплатина, цисплатина, оксалиплатина и доксорубицина), были рандомизированы для получения Акинзео® (n=309) или апрепитанта и палоносетрона (n=104). Безопасность и эффективность сохранялись на протяжении всех циклов.
Фармакокинетика
Всасывание
Нетупитант
Данные по абсолютной биодоступности нетупитанта у человека отсутствуют. По данным двух исследований (нетупитант, внутривенно) биодоступность у человека составляет более 60 %. В исследованиях с применением однократных пероральных доз, нетупитант определяли в плазме крови от 15 минут и до 3-х часов после введения. Изменение концентрации препарата в плазме крови представляет собой процесс поглощения первого порядка и достигает Сmax примерно через 5 часов. Наблюдалось сверхпропорциональное увеличение Сmax и AUC параметров для доз от 10 мг до 300 мг.
У 82 здоровых добровольцев, принимающих однократную дозу нетупитанта 300 мг, максимальная концентрация в плазме крови (Сmax) составляла 486 ± 268 нг/мл (среднее ± стандартное отклонение), а среднее время достижения максимальной концентрации (Тmax) составляло 5,25 часа, AUC составляла 15032±6858 х.нг/мл.
В обобщённом анализе, у женщин наблюдалось более сильное влияние нетупитанта по сравнению с мужчинами; регистрировалось 1,31-кратное увеличение Сmax, и 1,02-кратное увеличение AUC, а также увеличение в 1,36 раза периода полувыведения. AUC0-∞ и Сmax нетупитанта увеличились в 1,1 и 1,2 раза, соответственно, после употребления пищи с высоким содержанием жиров.
Палоносетрон
При пероральном приёме палоносетрон хорошо абсорбируется, а его абсолютная биодоступность достигает 97 %. После однократной пероральной дозы с использованием буферного раствора среднее значение максимальной концентрации палоносетрона (Сmax) и площадь под кривой концентрация-время (AUC0–∞) были пропорциональны дозе в диапазоне от 3,0 до 80 мкг/кг у здоровых добровольцев.
У 36 здоровых мужчин и женщин, которые получали однократную дозу 0,5 мг палоносетрона, максимальная концентрация в плазме крови (Сmax) составляет 0,81±1,66 нг/мл (среднее±стандартное отклонение) и время максимальной концентрации (Тmax) составило 5,1±1,7 часа. У пациентов женского пола (n=18), средняя AUC была на 35 % выше, а средняя Сmax на 26 % выше, чем у пациентов мужского пола (n=18). У 12 онкобольных, которые принимали однократную дозу 0,5 мг палоносетрона за один час до химиотерапии, Сmax составляет 0,93±0,34 нг / мл и Тmax — 5,1±5,9 часов. AUC у онкобольных была на 30 % выше, чем у здоровых добровольцев. Пища с высоким содержанием жира не влияла на Сmax и AUC при пероральном приёме палоносетрона.
Распределение
Нетупитант
При однократном пероральном приёме нетупитанта 300 мг онкобольными, распределение нетупитанта характеризуется двухкамерной моделью с предполагаемым средним общим клиренсом 20,5 л/ч и большим объёмом распределения в центральном отсеке (486 л). Связывание нетупитанта и его двух основных метаболитов M1 и М3 с белком плазмы человека >99 % при концентрациях в пределах от 10 до 1500 нг/мл. Третий основной метаболит М2 на >97 % связан с белками плазмы.
Палоносетрон
Палоносетрон имеет объём распределения около 8,3 ± 2,5 л/кг. Около 62 % палоносетрона связывается с белками плазмы.
Метаболизм
Нетупитант
Три метаболита были обнаружены в плазме крови при пероральном приёме доз нетупитанта 30 мг и выше (производное дезметила, M1; производное N-оксида, М2; производное ОН-метила, М3). Исследования метаболизма in vitro показали, что CYP3A4 и, в меньшей степени, CYP2D6 и CYP2C9 участвуют в метаболизме нетупитанта. После приёма однократной дозы нетупитанта, составляющей 300 мг, средние отношения радиоактивности нетупитант/плазма варьировались от 0,13 до 0,49 в течение 96 часов после приёма. Соотношение зависит от времени с постепенно снижающимися значениями за 24 ч после приёма, указывая на то, что нетупитант быстро метаболизируется. Средняя Сmax составляла примерно 11 %, 47 % и 16 % исходного вещества для M1, М2 и М3 соответственно; у М2 была самая низкая AUC по отношению к исходному веществу (14 %), тогда как AUC M1 и М3 составляла примерно 29 % и 33 % исходного вещества, соответственно. Метаболиты M1, М2 и М3 продемонстрировали фармакологическую активность в фармакодинамической модели животных, где М3 был натболее активным, а М2 наименее активным.
Палоносетрон
Палоносетрон выводится несколькими путями; примерно 50 % метаболизируется с образованием двух основных метаболитов: N-оксида-палоносетрона и 6-8-гидрокси- палоносетрона. Каждый из этих метаболитов обладает менее чем 1 % от 5-ПТз активности антагониста палоносетрона. Исследования метаболизма in vitro показали, что изоферменты CYP2D6 и, в меньшей степени, CYP3A4 и CYP1A2 участвуют в метаболизме палоносетрона. Однако клинические фармакокинетические исследования не выявили существенных отличий между быстрыми и медленными метаболизаторами субстратов CYP2D6.
Выведение
Нетупитант
При приёме однократной дозы Акинзео®, нетупитант выводится из организма мультиэкспоненциальным путём, со средним периодом полувыведения, составляющим 88 часов у онкобольных. Почечный клиренс не является существенным методом выведения веществ, связанных с нетупитантом. Средняя доля пероральной дозы нетупитанта, которая выводится в неизменённом виде с мочой, составляет менее 1 %; в общей сложности 3,95 % и 70,7 % от радиоактивной дозы восстанавливались в моче и кале, соответственно. Примерно половина радиоактивности при пероральном приёме нетупитанта [14C] восстанавливалась из мочи и кала в течение 120 ч после введения. Конечный период полувыведения завершается на 29–30 день после приёма нетупитанта.
Палоносетрон
При однократном пероральном приёме дозы [14C]-палоносетрона 0,75 мг шестью здоровыми добровольцами, 85 % до 93 % от общей радиоактивности выводились с мочой, и от 5 % до 8 % выводились с калом. Количество неизменённого палоносетрона в моче составляет примерно 40 % от введённой дозы. У здоровых добровольцев, которые принимали капсулы палоносетрона 0,5 мг, период полувыведения в конечной фазе (t½) палоносетрона составлял 37±12 часов (в среднем ± стандартное отклонение), и у онкобольных — t½составлял 48±19 часов. После однократного введения приблизительно 0,75 мг палоносетрона внутривенно, общий клиренс палоносетрона у здоровых добровольцев составлял 160±35 мл/ч/кг (среднее±стандартное отклонение), а почечный клиренс составил 66,5±18,2 мл/ч/кг.
Фармакокинетика у особых групп пациентов
Нарушение функции печени
Нетупитант
Максимальные концентрации и общее влияние нетупитанта были увеличены у пациентов с лёгкой (n=8), умеренной (n=8), и тяжёлой (n=2) степенью печёночной недостаточности по сравнению со здоровыми добровольцами, хотя индивидуальная изменчивость регистрировалась у пациентов с печёночной недостаточностью и у здоровых добровольцев. Воздействие нетупитанта (Сmax, AUC0–t и AUC0–∞) по сравнению с соответствующими здоровыми добровольцами было на 11 %, 28 % и 19 % выше при лёгкой и на 70 %, 88 % и 143 % выше при печёночной недостаточности средней степени, соответственно. Таким образом, корректировка дозировки для пациентов с печёночной недостаточностью лёгкой и средней степени не требуется. Существуют ограниченные данные в отношении пациентов с печёночной недостаточностью тяжёлой степени (согласно классификации Чайлд-Пью ≥9).
Палоносетрон
Печёночная недостаточность существенно не влияет на общий клиренс палоносетрона по сравнению со здоровыми добровольцами. В то время как период полувыведения в конечной фазе и среднее системное воздействие палоносетрона увеличивается у пациентов с печёночной недостаточностью тяжёлой степени, снижение дозы не требуется.
Нарушение функции почек
Нетупитант
Специальных исследований для оценки воздействия нетупитанта на пациентов с почечной недостаточностью не проводилось. В исследовании ADME, менее 5 % от всех материалов, связанных с нетупитантом, выводились из организма с мочой, и менее 1 % дозы нетупитанта выводилось в неизменённом виде с мочой, поэтому любое накопление нетупитанта или метаболитов после приёма однократной дозы незначительно. Кроме того, ФК исследование популяции не показало корреляцию между ФК параметрами нетупитанта и маркерами дисфункции почек.
Палоносетрон
Почечная недостаточность лёгкой и средней степени существенно не влияет на параметры ФК палоносетрона. Общее системное воздействие палоносетрона введённого внутривенно больным с почечной недостаточностью тяжёлой степени по отношению к здоровым добровольцам увеличилось примерно на 28 %. В ФК исследовании популяции, пациенты со сниженным клиренсом креатинина (CLCR) также имели пониженный клиренс палоносетрона, но это снижение не привело к существенному изменению воздействия палоносетрона. Таким образом, Акинзео® можно принимать пациентам с почечной недостаточностью без корректировки дозы.
Влияние нетупитанта и палоносетрона не оценивалось у больных с терминальной стадией почечной недостаточности.
Показания
- профилактика острой и отсроченной тошноты и рвоты у взрослых, вызванной проведением высокоэметогенной химиотерапии на основе цисплатина;
- профилактика острой и отсроченной тошноты и рвоты у взрослых, вызванной проведением умеренной химиотерапии.
Противопоказания
- Повышенная чувствительность к действующим веществам или любому другому компоненту препарата.
- Детский возраст до 18 лет.
- Беременность.
С осторожностью
Следует с осторожностью применять у пациентов со склонностью к увеличению интервала QT (см. раздел «Особые указания»).
Применение при беременности и в период грудного вскармливания
Планирование беременности
Женщинам, планирующим беременность, перед началом приёма препарата рекомендуется сделать тест на беременность, чтобы убедиться в её отсутствии. Также необходимо принимать контрацептивы в течение 1 месяца после окончания терапии Акинзео®.
Беременность
Палоносетрон
Данных о влиянии палоносетрона на беременных нет. Исследования на животных не показали прямого или возможного токсического воздействия палоносетрона на репродуктивную функцию.
Нетупитант
Данных о влиянии нетупитанта на беременных нет. Исследования на животных показали токсическое воздействие нетупитанта на репродуктивную функцию, включая развитие тератогенного эффекта у кроликов.
Таким образом, применение препарата Акинзео® во время беременности противопоказано.
Период грудного вскармливания
Неизвестно, выделяются ли в грудное молоко палоносетрон или нетупитант. Не исключён риск для новорождённого.
Не следует применять препарат Акинзео® в период грудного вскармливания. После окончания терапии препаратом Акинзео® рекомендуется ещё в течение 1 месяца воздерживаться от кормления грудью.
Способ применения и дозы
Для перорального применения. Капсулу необходимо проглатывать целиком независимо от приёма пищи.
Взрослые
Одну капсулу принять примерно за один час до начала каждого цикла химиотерапии. Рекомендуемая пероральная доза дексаметазона должна быть снижена на 50 % при одновременном применении с Акинзео® (см. исследования режима применения в разделе «Клиническая эффективность и безопасность»).
Пациенты пожилого возраста
Коррекция дозы для пациентов пожилого возраста не требуется. Пациенты старше 75 лет должны принимать препарат с осторожностью в связи с длительным полураспадом активных веществ и ограниченным опытом применения у данной группы пациентов.
Дети
Эффективность и безопасность применения препарата Акинзео® у детей не установлена.
Пациенты с нарушением функции почек
Коррекции дозы у пациентов с почечной недостаточностью от лёгкой до тяжёлой степени не требуется.
Почечная экскреция для нетупитанта незначительна. У пациентов с почечной недостаточностью лёгкой или средней степени фармакокинетические параметры палоносетрона существенно не меняются. Общее системное воздействие при внутривенном введении палоносетрона пациентам с тяжёлой степенью почечной недостаточности по отношению к здоровым добровольцам увеличилось примерно на 28 %. Фармакокинетика палоносетрона и нетупитанта не изучалась для пациентов с терминальной стадией заболевания почек, которые нуждаются в гемодиализе, данные по эффективности и безопасности Акинзео® у таких пациентов недоступны. Поэтому применение Акинзео® таким пациентам не рекомендуется.
Пациенты с нарушением функции печени
Коррекции дозы у пациентов с печёночной недостаточностью от лёгкой до умеренной степени не требуется (значение согласно классификации Чайлд-Пью 5–8). Существуют ограниченные данные для пациентов с тяжёлой степенью печёночной недостаточности (значение согласно классификации Чайлд-Пью ≥9). Так как использование препарата для пациентов с тяжёлой степенью печёночной недостаточности может быть связано с усиленным воздействием нетупитанта, Акинзео® таким пациентам следует использовать с осторожностью.
Побочное действие
Краткие данные о профиле безопасности
Среди побочных реакций, связанных с приёмом препарата Акинзео®, чаще всего сообщалось о головной боли (3,6 %), запор (3,0 %) и усталость (1,2 %). Ни один из этих случаев не является серьёзным.
Данные о побочных реакциях в виде сводных таблиц
Профиль безопасности препарата Акинзео® оценивали у 1169 онкобольных, получающих по крайней мере один курс высоко- или умеренноэметогенной химиотерапии в трех двойных слепых активно-контролируемых исследованиях. Побочные реакции чаще встречаются при применении Акинзео®, чем при приёме палоносетрона 0, 5 мг. Данные приведены Таблице 5 по классам систем органов и частоте согласно терминологии MedDRA.
Побочные реакции по частоте определяются как: очень часто (≥1/10), часто (от ≥1/100 до <1/10), нечасто (от ≥1/1000 до <1/100), редко (от ≥1/10000 до <1/1000) и очень редко (<1/10000), неизвестно (объем доступных данных не дают возможности оценить).
| Класс систем органов | Часто | Нечасто | Редко |
| Инфекции и инвазии |
|
| Цистит |
| Нарушения со стороны крови и лимфатической системы |
| Нейтропения Лейкоцитоз | Лейкопения Лейкоцитоз |
| Нарушения со стороны обмена веществ и питания |
| Снижение аппетита | Гипокалиемия |
| Нарушения психики |
| Бессонница | Острый психоз Смена настроения Нарушение сна |
| Нарушения со стороны нервной системы | Головная боль | Тошнота | Гипестезия |
| Нарушения со стороны органов чувств |
| Головокружение | Конъюнктивит Размытое зрение |
| Нарушения со стороны сердечно-сосудистой системы |
| Атриовентрикулярная блокада первой степени Кардиомиопатия Нарушение проводимости сердца | Аритмия Атриовентрикулярная блокада второй степени Блокада ножки пучка Гиса Недостаточность митрального клапана Ишемия миокарда Желудочковая экстрасистолия |
| Со стороны органов кроветворения |
| Гипертензия | Гипотензия |
| Нарушения со стороны дыхательной системы |
| Икота |
|
| Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: | Запор | Боль в животе Диарея Диспепсия Метеоризм Тошнота | Дисфагия Обложенный язык |
| Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей |
| Алопеция Крапивница |
|
| Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани |
|
| Боль в спине |
| Общие нарушения | Усталость | Астения | Жар Боль в груди Изменение вкусоощущения |
| Случаи из исследований |
| Повышения уровня печёночных трансаминаз Повышение уровня щелочной фосфатазы в крови Повышение уровня креатинина в крови Удлинённый интервал QT в ЭКГ | Повышение уровня билирубина в крови Повышение уровня креатинфосфокиназы в крови Снижение сегмента ST в ЭКГ Отклонение сегмента ST-T в ЭКГ Повышение уровня тропонина |
Описание отдельных побочных реакций
Частых побочных реакций по отношению к нетупитанту, новому компоненту комбинированного препарата, не наблюдалось, так как их частота схожа с частотой побочных реакций на палоносетрон. Сообщалось об отёке глаз, одышке, миалгии при приёме палоносетрона, однако, это не относится к самому препарату Акинзео®. Все эти реакции были редкими. Очень редко сообщалось об анафилаксии, анафилактической/анафилактоидной реакции и шоке при постмаркетинговом применении палоносетрона внутривенно.
Передозировка
Специальной информации о передозировке препаратом Акинзео® при терапии нет. В клинических исследованиях использовали нетупитант до 600 мг и палоносетрон до 6 мг и это не вызывало вопросов по безопасности применения.
В случае передозировки приём препарата следует прекратить, за пациентом необходимо наблюдать и применять стандартное поддерживающее лечение. Из-за противорвотной активности нетупитанта и палонсетрона, рвота, вызванная лекарственными средствами, может быть неэффективна. Исследования диализа не проводились. Однако, ввиду высокого объёма распределения нетупитанта и палоносетрона, диализ в случае передозировки может быть неэффективен.
Взаимодействие с другими лекарственными средствами
При одновременном применении Акинзео® и других ингибиторов CYP3A4 уровень концентрации нетупитанта в плазме крови может увеличиться. При одновременном применении Акинзео® с лекарственными средствами, которые подавляют активность CYP3A4, концентрация нетупитанта в плазме крови может быть снижена, и это может привести к снижению эффективности. Акинзео® может увеличить концентрацию в плазме крови сопутствующих лекарственных средств, метаболизм которых осуществляется при участии CYP3A4. У человека нетупитант выводится в основном через печень, при участии CYP3A4 с предельной почечной экскрецией. Нетупитант является субстратом и умеренным ингибитором изофермента CYP3A4 при введении 300 мг.
Палоносетрон выводится из организма, как через почки, так и метаболически, причём посредством CYP энзимов, главным образом CYP2D6, в меньшей степени CYP3A4 и CYP1A2 изоэнзимов.
Основываясь на исследованиях in vitro, палоносетрон не подавляет и не стимулирует изоэнзим цитохрома Р450 в клинически релевантных концентрациях.
Нетупитант и палоносетрон при пероральном приёме:
Клинически значимых случаев взаимодействия в фармакокинетике не наблюдалось.
Субстраты CYP3A4:
Дексаметазон Совместное применение 300 мг нетупитанта с дексаметазоном (день 1 — 20 мг, день 2 — 4–8 мг 2 раза в день) значительно увеличивает концентрацию последнего в зависимости от времени и дозировки. Площадь под кривой дексаметазона — AUC0-24 (день 1), AUC24–36(день 2), AUC84-108 и AUC24-∞ (день 4) увеличилась в 2,4 раза при одновременном применении с нетупитантом, 300 мг. Фармакокинетический профиль нетупитанта остался неизмененным при комбинации с дексаметазоном.
Таким образом, дозировку дексаметазона необходимо снижать приблизительно на 50 % при одновременном пероральном применении с Акинзео®.
Другие лекарственные препараты, применяемые в химиотерапии (доцетаксел, этопозид, циклофосфамид):
Концентрация доцетаксела и этопозида увеличилась на 37 % и 21 %, соответсвенно, при одновременном применении с Акинзео®. С циклофосфамидами такого эффекта при одновременном приёме с нетупитантом не наблюдалось.
Оральные контрацептивы:
Акинзео® при одновременном пероральном приёме с 60 мкг этинилэстрадиола не оказал существенного влияния на AUC последнего. При одновременном приёме с 300 мкг левоноргестрела AUC левоноргестрела увеличилась в 1,4 раза. Влияния на эффективность гормональных контрацептивов при одновременном приёме с Акинзео® не наблюдалось. Фармакокинетика нетупитанта и палоносетрона оставалась неизменной.
Эритромицин и мидазолам
Концентрация эритромицина и мидазолама в плазме крови при одновременном приёме с нетупитантом увеличилась в 1,3 и 2,4 раза, соответственно. Это не было рассмотрено как клинически важный эффект. Фармакокинетический профиль нетупитанта оставался неизменным. Потенциальный эффект от увеличения концентрации мидазолама или других бензодиазепинов, метаболизм которых осуществляется при участии CYP3A4 (алпразолам, триазолам) должен учитываться при одновременном назначении с Акинзео®.
Серотониновые лекарственные препараты (СИ-ОЗС и СИ-ОЗС-Н)
Были сообщения о серотниновом синдроме после одновременного приёма 5-НТ3 антагонистов и других серотониновых лекарственных средств (включая СИ-ОЗС и СИ-ОЗС-Н).
Другие лекарственные препараты, влияющие на фармакокинетику Акинзео®
Нетупитант преимущественно выводится при участии CYP3A4, поэтому одновременный приём с лекарственными средствами, которые ингибируют или стимулируют активность изофермента CYP3A4, могут влиять на концентрацию нетупитанта в плазме крови. Следовательно, рекомендуется соблюдать осторожность при одновременном приёме с сильными CYP3A4 ингибиторами (например, кетоконазол), а одновременного приёма с сильными индукторами CYP3A4 следует избегать (например, рифампицин).
Эффект кетоканозола и рифампицина
Одновременный приём ингибиторов изофермента CYP3A4 — кетоконазола с Акинзео® увеличило AUC нетупитната в 1,8 раз и Сmax в 1,3 раза по сравнению с приёмом только Акинзео®. Совместное применение с кетоконазолом не влияет на фармакокинетику палоносетрона.
Следовательно, к совместному приёму сильных ингибиторов CYP3A4 (например, кетоконазола) с Акинзео® следует отнестись с осторожностью, а совместное применение с сильными индукторами CYP3A4 (например, рифампицин) следует избегать.
Другие лекарственные препараты
Взаимодействие Акинзео® с препаратами, которые являются субстратами переносчика Р-гликопротеина, маловероятно. Нетупитант не является субстратом переносчика Р-гликопротеина. При введении нетупитанта в день 8 в 12-дневном режиме приёма дигоксина, изменений в фармакокинетике дигоксина не наблюдалось.
Ингибирование белка, определяющего резистентность рака молочной железы (BCRP) и глюкоронидации изофермента UGT2B7 нетупитантом, является маловероятным. Данные in vitro показывают, что нетупитант ингибирует изофермент UGT2B7, масштаб этого явления в клиническом исследовании не представлен. Рекомендуется соблюдать осторожность при одновременном приёме нетупитанта с пероральными субстратами этого фермента (напр. зидовудином. вальпроевой кислотой, морфином).
Данные in vitro показывают, что нетупитант ингибирует эффлюкс переносчика белка рака молочной железы (BCRP). Клинические данные не представлены.
Данные in vitro показывал, что нетупитант является ингибитором Р-гликопротеина. В исследовании на здоровых добровольцах нетупитант не оказал влияния на концентрацию дигоксина, субстрат Р-гликопротеина, однако увеличил среднюю максимальную концентрацию в 1,09 раза [90 % CI 0,9-1,31]. Не исключено, что этот эффект мог иметь большее клиническое значение у онкобольных с нарушением функции почек. Таким образом, рекомендуется соблюдать осторожность при одновременном приёме нетупитанта с дигоксином или другими субстратами Р-гликопротеина, такими как дабигатран или колхицин.
Особые указания
Запор
Так как палоносетрон может увеличивать время прохождения в кишечнике, пациентов, страдающих от запоров или с признаками подострой непроходимости кишечника, следует наблюдать после приёма.
Сообщалось о случаях запора с копростазом, требующих госпитализации, после приёма палоностерона, 0,75 мг.
Серотониновый синдром
Сообщалось о случаях серотонинового синдрома с использованием 5-НТ3 антагонистов в качестве монотерапии, либо в сочетании с другими серотонинергическими лекарственными средствами, (в том числе селективными ингибиторами обратного захвата серотонина (СИОЗС) и ингибиторами обратного захвата норадреналина и серотонина (ИОЗНС). Рекомендуется соответствующее наблюдение пациентов с серотониновым синдромом.
Синдром удлинённого интервала QT
Исследование ЭКГ проводилось у здоровых добровольцев женского и мужского пола, которые принимали нетупитант перорально по 200 или 600 мг, в сочетании с палоносетроном, 0,5 мг или 1,5 мг, соответственно. Исследование не выявило клинически важных эффектов на параметры ЭКГ: наивысшая точечная оценка плацебо и базовая линия, корректирующая интервал QTc составила 7,0 мс (односторонний верхний 95 % доверительный предел 8,8 мс), наблюдаемая через 16 часов после приёма сверхтерапевтических доз (600 мг нетупитанта и 1,5 мг палоносетропа). Верхний 95 % доверительный предел точечной оценки плацебо и базовой линии скорректировали QTcI в пределах 10 мс на всех временных точках в течение 2 дней после введения исследуемого препарата.
Однако, поскольку Акинзео® содержит антагонист рецептора 5-НТ3, следует проявлять осторожность при одновременном приёме с лекарственными средствами, которые увеличивают интервал QT для пациентов, у которых диагностировалось, или может развиться удлинение интервала QT. Эти условия включают в себя пациентов с личной или семейной историей удлинения интервала QT, с электролитными нарушениями, застойной сердечной недостаточностью, брадиаритмией, нарушениями проводимости, и пациентов, принимающих антиаритмические лекарственные средства или другие лекарственные средства, которые приводят к удлинению интервала QT или нарушению электролитов. Гипокалиемия и гипомагниемия подлежат лечению до приёма препарата. Данный препарат не следует применять для лечения и предотвращения тошноты и рвоты после химиотерапии, если это не связано со следующим курсом химиотерапии.
Следует проявлять осторожность при приёме препарата пациентами с печёночной недостаточностью тяжёлой степени, так как данные для таких пациентов ограниченны. Настоящий препарат должен использоваться с осторожностью для пациентов, принимающих перорально одновременно активные вещества, которые метаболизируются главным образом через CYP3A4 и с узким терапевтическим диапазоном, такие как циклоспорин, такролимус, сиролимус, эверолимус, альфентанил, диерготамин, эрготамин, фентанил и хинидин.
Химиотерапевтические средства, которые являются субстратами для CYP3A4
Нетупитант является умеренным ингибитором CYP3A4 и может повышать воздействие химиотерапевтических агентов, которые являются субстратами для CYP3A4, например, доцетаксел. Таким образом, пациенты должны наблюдаться в виду повышенной токсичности химиотерапевтических агентов, которые являются субстратами CYP3A4, включая иринотекан. Кроме того, нетупитант может также повлиять на эффективность химиотерапевтических агентов, которым требуется активация посредством метаболизма CYP3A4.
Вспомогательные вещества
Акинзео® содержит сорбитол и сахарозу. Пациентам с редкой наследственной непереносимостью фруктозы, глюкозо-галактозной мальабсорбцией или сахаразо-изомальтазным дефицитом не следует принимать данный лекарственный препарат.
Препарат может содержать следы соевого лецитина. Таким образом, пациенты с гиперчувствительностью к арахису или сое должны тщательно следить за признаками аллергической реакции.
Влияние на способность управлять транспортными средствами, механизмами
Акинзео® имеет умеренное влияние на способность управления автомобилем и механизмами. Но так как препарат может вызывать головокружение, сонливость, усталость, пациенту следует воздержаться от управления автомобилем и от работ с механизмами при появлении таких симптомов.
Форма выпуска
Капсулы, 300 мг + 0,5 мг.
По 1 капсуле в блистер из алюминиевой фольги.
По 1 блистеру вместе с инструкцией по применению помещают в пачку из картона.
Хранение
Хранить при температуре не выше 25 °С.
Хранить в недоступном для детей месте.
Срок годности
3 года.
Не применять по истечении срока годности.
Условия отпуска из аптек
Отпускают по рецепту
Производитель
Helsinn Birex Pharmaceuticals Ltd., Ирландия
Владелец регистрационного удостоверения
Хелсинн Хелскеа С А, Виа Пиан Скаироло 9, 6912 Лугано, Швейцария / Helsinn Healthcare SA,Via Pian Scairolo 9, 6912 Lugano, Switzerland.
Производитель и выпускающий контроль качества
Хелсинн Байрекс Фармасьютикалс Лтд., Дамастаун, Мулхуддарт, Дублин 15, Ирландия / Helsinn Birex Pharmaceuticals Ltd., Damastown, Mulhuddart, Dublin 15, Ireland.
Организация, принимающая претензии потребителей на территории Российской Федерации:
ООО «Анджелини Фарма Рус», Трехпрудный пер., д.9, стр.2., офис 501-516, 123001 Москва.