Алектиниб

Алектиниб является ингибитором тирозинкиназы, таргетированной к ALK и RET. В неклинических исследованиях алектиниб ингибировал ALK-фосфорилирование и ALK-опосредованную активацию сигнальных белков STAT3 и AKT и уменьшал выживаемость опухолевых клеток в множественных клеточных линиях, содержащих слияния ALK, амплификации или активирующие мутации. Основной активный метаболит алектиниба М4 показал сходную активность in vitro.

У пациентов с распространённым ALK-позитивным немелкоклеточным раком лёгкого средняя геометрическая (коэффициент вариации%) установившаяся максимальная концентрация (C_max,ss) для алектиниба составляла 665 н /мл (44 %), а для М4 — 246 нг/мл (45 %). Средняя геометрическая стационарная площадь под кривой AUC_0–12 h,ss для алектиниба составила 7 430 нг × ч/мл (46 %), а для М4 — 2 810 нг × ч/мл (46 %). Воздействие алектинибом пропорционально дозе в диапазоне доз от 460 до 900 мг (то есть в 0,75–1,5 раза выше рекомендованной рекомендуемой дозы) в условиях приёма пищи. Алектиниб и M4 достигли стабильных концентраций к седьмому дню.

Абсорбция

Алектиниб достигал максимальных концентраций через 4 часа после приёма 600 мг два раза в день.

Абсолютная биодоступность алектиниба была 37 % (90 % ДИ: 34 %, 40 %) в условиях приёма пищи.

Жирная высококалорийная пища увеличивала комбинированное воздействие (AUC_0–inf) алектиниба и M4 в 3,1 раза (90 % CI: 2,7, 3,6) после перорального введения одной дозы 600 мг алектиниба.

Распределение

Кажущийся объём распределения (V_d) составляет 4 016 л для алектиниба и 10 093 л для М4.

Алектиниб и M4 связываются с белками плазмы более 99 %, независимо от концентрации лекарственного средства.

Концентрации алектиниба в спинномозговой жидкости у пациентов с ALK-позитивным немелкоклеточным раком лёгкого приблизительно на уровне свободной концентрации алектиниба в плазме крови.

Исследования in vitro показывают, что алектиниба не является субстратом P-гликопротеина (P-gp), но M4 является субстратом P-gp. Алектиниб и M4 не являются субстратами белка устойчивости к раку молочной железы (BCRP), органического анионтранспортирующего полипептида OATP1B1 или OATP1B3.

Метаболизм

Алектиниб метаболизируется CYP3A4 до его основного активного метаболита M4. Среднее геометрическое соотношение M4/алектиниб при стабильной концентрации составляет 0,40. M4 затем метаболизируется CYP3A4. Алектиниб и M4 были основными циркулирующими компонентами в плазме, составляя 76 % от общей радиоактивности.

Выведение

Клиренс (CL/F) составляет 81,9 л/час для алектиниба и 217 л/час для M4. Среднее геометрическое время полувыведения составляет 33 часа для алектиниба и 31 час для M4 у пациентов с ALK-позитивным немелкоклеточным раком лёгкого.

98 % выводится с фекалиями. 84 % дозы выводится с фекалиями в виде неизменённого алектиниба, 6 % — М4. Выделение с мочой составляло менее 0,5 % введённой меченной дозы алектиниба.

Особые группы популяции

Возраст, масса тела, печёночная недостаточность лёгкой степени, слабая или умеренная почечная недостаточность (клиренс креатинина 30–89 мл/мин), раса и пол не имели клинически значимого эффекта при системном воздействии алектиниба и M4. Фармакокинетика лёгкая не изучалась у пациентов с тяжёлой почечной недостаточностью, терминальной стадией почечной недостаточности, умеренной или тяжёлой печёночной недостаточностью.

Алектиниб показан для лечения пациентов с распространённым анапластическим ALK-позитивным немелкоклеточным раком лёгкого при неэффективности или непереносимости кризотиниба.

Основываясь на исследованиях на животных и механизме действия алектиниба, препарат противопоказан при беременности.

Женщины репродуктивного возраста должны использовать эффективные методы контрацепции во время лечения и по крайней мере 1 неделю после последней дозы алектиниба.

Грудное вскармливание противопоказано во время лечения и по крайней мере 1 неделю после последней дозы алектиниба.

Рекомендуемая доза алектиниба составляет 600 мг перорально два раза в день во время приёма пищи.

Серьёзные побочные реакции алектиниба наблюдались у 19 % пациентов, наиболее частыми серьёзными побочными реакциями были лёгочная эмболия (1,2 %), одышка (1,2 %) и гипербилирубинемия (1,2 %).

Фатальные побочные реакции наблюдались у 2,8 % пациентов и включали кровотечения (0,8 %), перфорацию кишечника (0,4 %), одышку (0,4 %), лёгочную эмболию (0,4 %) и эндокардит (0,4 %).

Прекращение приёма алектиниба из-за побочных реакций произошло у 6 % пациентов. Наиболее частыми побочными реакциями, которые привели к окончательному прекращению приёма, были гипербилирубинемия (1,6 %), повышение уровня АЛТ (1,6 %) и повышение уровня АСТ (1,2 %). В целом, 23 % пациентов, начавших лечение в рекомендуемой дозе, требовали по крайней мере одного снижения дозы. Среднее время до первого снижения дозы составляло 48 дней. Наиболее частыми побочными реакциями, которые привели к снижению или прерыванию дозы, были повышение уровня билирубина (6 %), КФК (4,3 %), АЛТ (4,0 %) и АСТ (2,8 %) и рвота (2,8 %).

Светочувствительность наблюдалась у 9,9 % пациентов, пациентам рекомендовалось избегать воздействия солнечных лучей и использовать солнцезащитные крема.

Гепатотоксичность

Повышение АСТ более чем в 5 раз от верхнего предела нормы отмечалось у 3,6 % пациентов, а повышение АЛТ более чем в 5 раз от верхнего предела нормы у 4,8 % пациентов. Трёхкратное превышение уровня билирубина наблюдалось у 2,8 % пациентов. Большинство отклонений имели место в течение первых 2 месяцев применения алектиниба.

Необходим мониторинг функций печени, включая показатели АЛТ, АСТ и общего билирубина каждые 2 недели в течение первых 2 месяцев применения алектиниба, затем периодически с более частым тестированием пациентов, у которых развивается подъем трансаминаз и билирубина.

Интерстициальная болезнь лёгких/пневмонит

Тяжёлая интерстициальная болезнь лёгких/пневмонит произошла у одного (0,4 %) из 253 пациентов, принимавших алектиниб в ходе клинических исследований.

Необходимо немедленно отменить алектиниб, если не выявлено других потенциальных причин развития осложнений со стороны лёгких.

Брадикардия

Симптоматическая брадикардия может возникать при использовании алектиниба. Сообщалось о случаях брадикардии (7,5 %) у пациентов, получавших алектиниб. 20 % из 221 пациентов, получавших алектиниб, имели частоту сердечных сокращений менее 50 ударов в минуту (уд / мин).

Регулярно контролируйте частоту сердечных сокращений и артериальное давление. Модификация дозы не требуется в случаях бессимптомной брадикардии. В случаях симптоматической брадикардии, которая не угрожает жизни, приостановите приём алектиниба до восстановления до бессимптомной брадикардии или частоты сердечных сокращений до 60 уд/мин или выше.

Тяжёлая миалгия и повышение КФК

Миалгия или мышечно-скелетная боль наблюдались у 29 % пациентов в исследовании 1 и в исследовании 2. Частота миалгии/мышечно-скелетной боли 3-й степени тяжести составляла 1,2 %. Для 0,8 % пациентов потребовались изменение дозы алектиниба.

Повышения КФК произошли у 43 % из 218 пациентов. Выраженный подъём КФК отмечался у 4,6 %. пациентов. Изменения дозы алектиниба потребовались 5,0 % пациентов.

• АТХ

  L01XE36, L01ED03

• Фармакологическая группа

  Противоопухолевые средства — ингибиторы протеинкиназ

• Код МКБ 10

  C34.9 Злокачественное новообразование бронхов или лёгкого неуточнённой локализации

• Категория при беременности по FDA

  N (не классифицировано FDA)