Алемтузумаб

Алемтузумаб — противоопухолевое средство, представляющее собой генно-инженерные гуманизированные IgG₁ каппа моноклональные антитела. Связывание с гликопротеином CD52, не подверженным модуляции и экспрессируемым на поверхности нормальных и малигнизированных B- и T-лимфоцитов, большинства моноцитов, макрофагов, NK-клеток, некоторых субпопуляций (менее 5 %) гранулоцитов и клеток костного мозга (в том числе некоторых CD34+-клеток), в различной степени экспрессирующих CD52. Антителоопосредованный лизис лимфоцитов, обусловленный фиксацией комплемента и антителозависимым клеточным цитотоксическим эффектом. Связь с клетками лимфоидной ткани и системы мононуклеарных фагоцитов.

Алемтузумаб не повреждает стволовые кроветворные клетки и клетки-предшественники.

Многоцентровое исследование различных доз алемтузумаба показало фармакокинетику на больных с неходжкинскими лимфомами (НХЛ) и хроническим лимфолейкозом (ХЛЛ), получавших алемтузумаб не более 12 недель — 1 раз в неделю. При однократных внутривенных инфузиях 7,5; 24 и 75 мг препарата C_max и AUC (Area Under Curve — площадь под кривой «концентрация-время») пропорционально зависели от дозы. Средние значения периода полувыведения находились в пределах 23–30 часов.

Фармакокинетика была описана у больных B-клеточным хроническим лимфолейкозом, ранее не лечившихся этим препаратом, у которых отмечалась неэффективность терапии пуриновыми аналогами. Алемтузумаб вводился в виде 2-часовой внутривенной инфузии, согласно рекомендованному режиму, в виде начальной дозы 3 мг с дальнейшим увеличением до 30 мг, 3 раза в неделю с продолжительностью лечения до 12 недель. Фармакокинетика представляла собой 2-фазовую модель и характеризовалась нелинейной кинетикой в фазе элиминации. После введения последней дозы, равной 30 мг, медиана объёма распределения при равновесной концентрации составила 0,15 л/кг (пределы колебания — 0,1–0,4 л/кг), что указывает на преимущественное распределение препарата во внеклеточной жидкости и в плазме. Системный клиренс при многократных введениях снижался вследствие уменьшения рецептор-опосредованного клиренса (то есть утраты рецепторов к CD52 на клетках периферической крови). При многократном введении и последующей кумуляции препарата в плазме, скорость элиминации приближалась к кинетике нулевого порядка. Таким образом, после введения первой дозы, равной 30 мг, период полувыведения составил 8 часов (пределы колебаний — 2–32 часа), а после введения последней дозы 30 мг — 6 дней (пределы колебаний — 1–14 дней). Концентрации устойчивого состояния достигались примерно через 6 недель лечения. Индивидуальная вариабельность фармакокинетических свойств, вероятно, обусловлена различием опухолевой массы. Существенного различия в фармакокинетике препарата у мужчин и женщин не отмечалось. Также не наблюдалось явного влияния на фармакокинетику возраста больных.

Хронический лимфобластный лейкоз (ХЛЛ) (B-клеточный, резистентный к алкилирующим агентам и флударабину, в качестве терапии третьей линии).

• Анафилактические реакции и другие проявления повышенной чувствительности на алемтузумаб, другие моноклональные АТ или любой из его компонентов в анамнезе;
• острый или обострение хронического системного инфекционного процесса (после выздоровления можно возобновить лечение алемтузумабом);
• ВИЧ-инфекция;
• иммунодефицитные состояния;
• сопутствующие онкологические заболевания;
• беременность;
• кормление грудью.

При аутоиммунной цитопении или аплазии костного мозга, миелосупрессии, ветряной оспе или опоясывающем герпесе, ишемической болезни сердца, цитотоксической или лучевой терапии в анамнезе, одновременном приёме антигипертензивных средств, почечной и печёночной недостаточности.

Противопоказано применение алемтузумаба при беременности и в период лактации.

Беременным запрещено работать с препаратом!

Женщинам и мужчинам репродуктивного возраста рекомендуется импользование контрацептивов во время терапии и как минимум в течении 6 месяцев после её завершения.

Необходимо прекратить грудное вскармливание во время лечения и на период 4 недели после его окончания.

Не рекомендуется применение алемтузумаба у пациентов с заболеваниями печени, за исключением случаев, когда ожидаемая польза терапии превосходит потенциальный риск развития побочных эффектов.

Не рекомендуется применение алемтузумаба у пациентов с заболеваниями почек, за исключением случаев, когда ожидаемая польза терапии превосходит потенциальный риск развития побочных эффектов.

Безопасность и эффективность применения алемтузумаба у детей не изучены.

В период лечения необходимо тщательно контролировать клиническое состояние пациентов пожилого возраста.

Хронический лимфобластный лейкоз (B-клеточный, резистентный к алкилирующим агентам и флударабину, в качестве терапии третьей линии).

Начальная терапия: внутривенно в виде 2-часовой инфузии по 3 мг/сут. При хорошей переносимости (токсичность менее II степени) суточную дозу можно увеличить до 10 мг. При хорошей переносимости дозы, составляющей 10 мг/сут, можно начинать поддерживающую терапию.

Поддерживающая терапия: внутривенно по 30 мг/сут через день 3 раза в неделю в течение 12 недель (не более).

У большинства пациентов повышение дозы занимает 3–7 дней. Необходимо увеличить дозу до поддерживающей.

Если при хроническом лимфобластном лейкозе используют алемтузумаб (по 30 мг 2 раза в неделю в течение 12 недель) во время консолидации ремиссии, достигнутой благодаря применению флударабина или его комбинации с циклофосфамидом, возрастает вероятность молекулярной ремиссии в периферической крови по сравнению с наблюдением (р = 0,048) и безрецидивная выживаемость повышается до 24,7 месяца (р = 0,036), при этом значительно чаще развиваются тяжёлые инфекции (угрожающий жизни аспергиллёз лёгких — 9,1 %, рецидив ЦМВ-инфекции — 36,4 %, туберкулёз лёгких — 9,1 % и опоясывающий герпес — 9,1 %).

Отмечено возникновение побочных эффектов у более 80 % больных, чаще всего — в течение 1-й недели лечения; развитие тяжёлой токсичности требует отмены алемтузумаба.

Со стороны организма в целом

Часто — боли в пояснице, нейтропеническая лихорадка, боль в груди, отёк слизистой оболочки ротовой полости, астения, недомогание, гриппоподобные симптомы, ощущение изменения температуры тела; редко — обморок, периферические отёки, боли в ногах, аллергические реакции.

Со стороны сердечно-сосудистой системы

Очень часто — артериальная гипотензия; часто — артериальная гипертензия, тахикардия, ангиоспазм, гиперемия лица, ощущение сердцебиения; редко — остановка сердца, инфаркт миокарда, фибрилляция предсердий, наджелудочковая тахикардия, нарушения электрокардиограммы, аритмия, брадикардия, нарушения периферического кровообращения.

Со стороны нервной системы

Очень часто — головная боль; часто — тремор, парестезии, головокружение, гиперкинезия, парестезия, спутанность сознания, тревога, сонливость, депрессия, бессонница; редко — нарушение походки, дистония, гиперестезия, гипертонус, невропатия, нервозность, нарушение мышления, деперсонализация, импотенция, расстройства личности.

Со стороны органов чувств

Часто — потеря вкусовых ощущений, конъюнктивит; редко — энофтальм, потеря слуха, звон в ушах, извращение вкуса.

Со стороны пищеварительной системы

Очень часто — тошнота, рвота, диарея; часто — боли в животе, желудочно-кишечное кровотечение, стоматит, мукозит, нарушение функции печени, запор, диспепсия, язвенный стоматит, метеоризм; редко — гастроэнтерит, гингивит, отрыжка, икота, сухость во рту, язвенное поражение слизистой оболочки, язвенное поражение языка.

Со стороны системы кроветворения

Часто — гранулоцитопения, тромбоцитопения, анемия, панцитопения, лейкопения, лимфопения, пурпура; редко — аплазия костного мозга, снижение уровня гаптоглобина, ДВС-синдром, гемолитическая анемия, угнетение костномозгового кроветворения, кровотечения из носа, из дёсен, изменения показателей крови.

Со стороны обмена веществ

Часто — гипонатриемия, дегидратация, снижение массы тела, гипокальциемия, жажда; редко — обострение сахарного диабета, периорбитальные отёки, гипокалиемия.

Со стороны костно-мышечной системы

Часто — боли в костях, артралгия, миалгия.

Со стороны дыхательной системы

Очень часто — пневмония, одышка; часто — пневмонит, бронхоспазм, синусит, кашель, гипоксия, инфекции верхних отделов дыхательных путей, бронхит, фарингит, кровохарканье; редко — отёк лёгких, затруднение дыхания, инфильтрация лёгочной ткани, респираторные заболевания, ослабление дыхания, ларингит, раздражение глотки, выпот в плевральной полости.

Со стороны мочевыделительной системы

Часто — инфекции мочевыводящих путей; редко — нарушение функции почек, полиурия, гематурия, недержание мочи, олигурия.

Аллергические реакции

Очень часто — крапивница.

Дерматологические реакции

Очень часто — сыпь, зуд, повышенная потливость; часто — эритематозная сыпь, буллёзные высыпания; редко — грибковый дерматит, онихомикоз, макуло-папулёзная сыпь.

Местные реакции

Часто — раздражение, покраснение; редко — кровоизлияние, дерматит, боль.

Эффекты, обусловленные иммунодепрессивным действием: очень часто — сепсис, инфекции, вызванные Herpes simplex; часто — инфекции, вызванные цитомегаловирусом, Pneumocystis carnii, Herpes zoster, кандидомикоз, грибковая инфекция, абсцесс; редко — вирусная инфекция, бактериальная инфекция.

Прочие

Редко — лимфомоподобный синдром.

Данные по передозировке отсутствуют.

Возможно усиление побочных эффектов.

Антигипертензивные средства — необходим тщательный мониторинг артериального давления и признаков гипотензии при одновременном применении.

Алемтузумаб несовместим с любыми другими лекарственными средствами при введении через один внутривенный доступ.

С осторожностью применять у пациентов с ишемической болезнью сердца и получающих антигипертензивные препараты.

Премедикацию антигистаминными препаратами и неопиоидными анальгетиками следует проводить до первого введения алемтузумаба, при каждом последующем введении увеличенной дозы препарата, а также по клиническим показаниям.

Во время терапии и в течение не менее 2 месяцев после её окончания следует проводить профилактику развития инфекций. При тяжёлых инфекционных осложнениях следует прекратить применение алемтузумаба до их исчезновения.

В период лечения следует регулярно проводить развёрнутый анализ показателей периферической крови. При развитии выраженной гематотоксичности следует прекратить применение алемтузумаба до полного её исчезновения.

В период лечения следует тщательно контролировать клиническое состояние пациентов пожилого возраста.

Безопасность и эффективность применения алемтузумаба у детей, пациентов с заболеваниями печени и почек не изучены.

Не рекомендуется применение алемтузумаба у пациентов с заболеваниями печени и почек, за исключением случаев, когда ожидаемая польза терапии превосходит потенциальный риск развития побочных эффектов.

Рекомендуемый интервал между введением алемтузумаба и других химиотерапевтических препаратов составляет не менее 3 недель.

Не рекомендуется применение живых вирусных вакцин, по крайней мере, в течение 12 месяцев после терапии алемтузумабом. Возможность формирования первичного или вторичного гуморального ответа после использования вакцин не исследовалась.

Учитывая описанные случаи сонливости и спутанности сознания на фоне терапии, пациент должен соблюдать осторожность при вождении автотранспорта и других потенциально опасных видах деятельности.

• АТХ

  L04AA34, L04AG06

• Фармакологическая группа

  Противоопухолевые средства — моноклональные антитела

• Код МКБ 10

  C91.1 Хронический лимфоцитарный лейкоэ

• Категория при беременности по FDA

  C (риск не исключается)