α-Нафтофлавон

Альфа-нафтофлавон — синтетический производный флавона с множественными механизмами фармакологического действия. α-Нафтофлавон действует на несколько мишеней, механизмы до конца не изучены.

Механизм действия

Ингибирование ароматазы (CYP19)

α-Нафтофлавон является потентным конкурентивным ингибитором цитохрома P450 ароматазы (CYP19A1), фермента, ответственного за преобразование тестостеронf в эстрадиол. Значения IC₅₀ и Ki для ингибирования ароматазы составляют 0,5 мкМ и 0,2 мкМ соответственно. Исследования на микросомах плаценты человека показали, что α-нафтофлавон является одним из наиболее мощных ингибиторов ароматазы с IC₅₀ 0,07 мкМ. Ингибирование ароматазы зависит от дозы и происходит в диапазоне концентраций от нанолярного до микромолярного уровня.

Модуляция рецептора арилуглеводорода (AhR)

α-Нафтофлавон действует как слабый агонист и антагонист рецептора AhR в зависимости от концентрации. При низких концентрациях (нанолярные) соединение действует как антагонист AhR, блокируя экспрессию генов фазы I и II ксенобиотического метаболизма при концентрациях в наномолярном диапазоне. При более высоких концентрациях (10 мкМ и выше) α-нафтофлавон может действовать как агонист AhR. Модуляция AhR влияет на экспрессию генов цитохромов P450 (CYP1A1, CYP1A2, CYP1B1).

Ингибирование цитохромов P450

Помимо ароматазы, α-нафтофлавон ингибирует следующие изоформы цитохрома P450:

• CYP1A2: IC₅₀ = 6 нМ (высокопотентное ингибирование);
• CYP1B1: IC₅₀ = 5 нМ (высокопотентное ингибирование);
• CYP1A1: IC₅₀ = 60 нМ;
• CYP3A4: Активирует при Kd = 7,4 мкМ (в отличие от ингибирования других изоформ).

Эндокринные эффекты

При исследовании на куриных эмбрионах, обработанных в ово, α-нафтофлавон вызывал повышенное развитие семенников в самцов, отражающееся в более быстром созревании семенных канальцев и ранней появлении тестостеронзависимого поведения (крик петуха в возрасте 12 недель). Этот эффект согласуется с ингибированием ароматазы и последующим повышением тестостеронf относительно эстрогена.

В исследовании на культуре ооцитов млекопитающих α-нафтофлавон (в концентрациях 5–20 мкМ) дозозависимо подавлял пролиферацию гранулёзных клеток, индуцированную фолликулостимулирующим гормоном (ФСГ) и эстрадиолом. Это было связано как с ингибированием ароматазы, так и с модуляцией сигнализации AhR.

Влияние на метаболизм липидов

Исследование на зрелых адипоцитах показало, что α-нафтофлавон (в диапазоне концентраций 1–5 мкМ) значительно повышал накопление триглицеридов и экспрессию гормончувствительной липазы, одновременно подавляя экспрессию AhR и связанных с ним факторов (ARNT, CYP1B1, NRF-2). Соединение также усиливало секрецию проангиогенных факторов (VEGF, IL-6) и способствовало формированию трубчатых структур эндотелиальными клетками.

Влияние на эндокринную функцию коры надпочечников

В исследованиях культур стероидпродуцирующих клеток коры надпочечников α-нафтофлавон (10 мкМ, 24 часа) повышал секрецию кортизола и экспрессию гена CYP11B1.

Не имеет терапевтических показаний.

Применение при беременности

Адекватных и контролируемых клинических исследований по безопасности применения α-нафтофлавона при беременности у человека не проведено.

Экспериментальные исследования, проведённые на животных:

В исследованиях на куриных эмбрионах, подвергнутых воздействию α-нафтофлавона в ovo (внутри яйца), наблюдались изменения в развитии репродуктивных органов. У самцов отмечалось ускоренное развитие семенников с более ранней зрелостью семенных канальцев. Природа этих эффектов предполагает потенциальное влияние на половую дифференциацию, что может быть критично в период органогенеза млекопитающих.

В исследованиях на самках крыс, получавших α-нафтофлавон в период полового созревания, наблюдалось увеличение овуляции и фолликулярного роста, что отражает модуляцию гонадотропной функции.

Данные на животных предполагают, что α-нафтофлавон может влиять на гормональный гомеостаз и репродуктивное развитие, что согласуется с известным действием на ароматазу и AhR.

Применение при беременности противопоказано из-за отсутствия данных о безопасности и потенциального риска эндокринных эффектов на развивающийся плод.

Применение в период грудного вскармливания

Неизвестно, выделяется ли α-нафтофлавон с грудным молоком человека. Применение противопоказано.

α-Нафтофлавон может стать причиной нарушений антидопинговых правил и положительного результата при проведении допинг-контроля.

α-Нафтофлавон (2-Phenylbenzo[h]chromen-4-one, 7,8-бензофлавон) включён в список ингибиторов ароматазы запрещённых WADA.

Глоссарий