Алирокумаб

Алирокумаб — полностью гуманизированное моноклональное антитело (IgGl), оказывает гиполипидемическое действие. Ингибитор пропротеиновой конвертазы субтилизин-кексин типа 9 (PCSK9).

Алирокумаб это полностью моноклональное антителом (изотип IgGl), мишень которого фермент PCSK9. Технология рекомбинации ДНК с использованием суспензионной культуры клеток яичника китайского хомячка позволяет производить алирокумаб.

Механизм действия

PCSK9 связывается с рецепторами ЛПНП (Р-ЛПНП) на поверхности гепатоцитов, способствуя деградации Р-ЛПНП в печени. Р-ЛПНП являются главными рецепторами, выводящими из системного кровотока циркулирующие ЛПНП, поэтому снижение количества Р-ЛПНП при связывании их с PCSK9 приводит к повышению концентрации Хс-ЛПНП в крови. Ингибируя связывание PCSK9 с Р-ЛПНП, алирокумаб увеличивает количество Р-ЛПНП для выведения ЛПНП, уменьшая концентрацию Хс-ЛПНП в крови.

Кроме того Р-ЛПНП связывают богатые триглицеридами (ТГ) ремнантные ЛПОНП и липопротеины промежуточной плотности (ЛППП). Терапия алирокумабом может уменьшать концентрации этих ремнантных липопротеинов, о чём свидетельствует их снижение в аполипопротеине В (апо В), Хс липопротеинов, не являющихся липопротеинами высокой плотности (Хс-ЛПнеВП) и ТГ. Алирокумаб также снижает концентрации липопротеинов а (ЛП(а), являющихся формой ЛПНП, которые связаны с аполипопротеином (а). Однако было показано, что Р-ЛПНП имеют низкую аффинность к ЛП(а), в связи с чем точный механизм, с помощью которого алирокумаб снижает ЛП(а), полностью не установлен.

Абсорбция

После подкожного введения алирокумаба в дозе от 75 до 300 мг среднее T_max алирокумаба в сыворотке крови составляло 3–7 дней.

Фармакокинетика алирокумаба после однократного подкожного введения в дозе 75 мг в область живота, бедра или плеча была схожи.

По данным популяционного анализа фармакокинетических показателей абсолютная биодоступность алирокумаба после подкожного введения составляла 85 %.

Незначительно большее (2,1–2,7-кратное), чем пропорциональное дозе, увеличение концентрации алирокумаба наблюдалось при 2-кратном увеличении дозы с 75 до 150 мг 1 раз в 2 неделю. Нормализованная экспозиция при приёме 300 мг каждые 4 недели была аналогична 150 мг каждые 2 недели.

Равновесное состояние достигалось после введения 2–3 доз с двукратным коэффициентом накопления.

Распределение

После внутривенного введения V_d алирокумаба составлял 0,04–0,05 л/кг, что указывает на то, что распределение алирокумаба происходит главным образом в системе кровообращения.

Метаболизм

Специальные исследования метаболизма не проводились, так как алирокумаб является белком. Предполагается, что алирокумаб расщепляется на небольшие пептиды и отдельные аминокислоты. В клинических исследованиях, где алирокумаб вводили в комбинации с аторвастатином или розувастатином, не было отмечено каких-либо изменений концентрации статинов на фоне повторного введения алирокумаба, что указывает на то, что ферменты цитохрома P450 (в основном, CYP3A4 и CYP2C9) и транспортные белки, такие как P-gp и OATP не были затронуты алирокумабом.

Выведение

У алирокумаба наблюдались 2 фазы выведения. В низких концентрациях элиминация происходит преимущественно через насыщаемую связь с мишенью (PCSK9), в то время как при более высоких концентрациях элиминация алирокумаба происходит преимущественно через ненасыщаемый протеолитический путь. По данным популяционного анализа фармакокинетических показателей, средний период полувыведения алирокумаба составлял 17–20 дней у пациентов, получавших алирокумаб в дозах 75 мг или 150 мг 1 раз в 2 недели.

Алирокумаб показан как дополнение к диете и к максимально переносимой дозе терапии статинами для лечения:

• взрослых с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией;
• атеросклеротическим сердечно-сосудистым заболеванием для дополнительного снижение уровня ЛПНП.

Гиперчувствительность к алирокумабу; беременность; период грудного вскармливания ; возраст до 18 лет.

Почечная недостаточность тяжёлой степени; печёночная недостаточность тяжёлой степени.

Противопоказано применение алирокумаба в период беременности и грудного вскармливания.

Эффективность и безопасность применения алирокумаба не установлены.

Антитела класса IgG, проникают через плацентарный барьер и проникают в женское грудное молоко, предполагается, что алирокумаб имеет сходные свойства.

Режим дозирования устанавливается врачом индивидуально в зависимости от показаний и схемы лечения.

Рекомендуемая начальная доза алирокумаба составляет 75 мг один раз каждые 2 недели подкожно.

Альтернативная начальная доза алирокумаба для пациентов, которые предпочитают менее частое дозирование, составляет 300 мг один раз каждые 4 недели (в месяц).

Нежелательные реакции алирокумаба представлены в соответствии с частотой, классификация которой рекомендована ВОЗ: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1 000, <1/100); редко (≥1/10 000, <1/1 000); очень редко (<1/10 000); частота неизвестна (частота не может быть определена на основании имеющихся данных).

Со стороны иммунной системы

Редко — гиперчувствительность, аллергический васкулит.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Часто — субъективные симптомы и объективные признаки со стороны верхних дыхательных путей, включая боль в ротоглотке, ринорею, чихание.

Со стороны кожи и подкожных тканей

Часто — кожный зуд; редко — крапивница, монетовидная экзема.

Общие расстройства и нарушения в месте введения

Часто — реакции в месте введения, включая эритему/гиперемию, кожный зуд, отёк, боль/болезненную чувствительность.

Отдельные нежелательные реакции алирокумаба

Реакции в месте введения алирокумаба

Нежелательные реакции в месте введения алирокумаба, включая эритему/гиперемию, кожный зуд, отёк, боль/болезненную чувствительность, отмечались у 7,2 % пациентов, получавших лечение алирокумабом в дозе 75 мг и/или 150 мг каждые 2 недели, и 5,1 % в группе плацебо. Большинство НР в месте введения были преходящими и слабо выраженными. Частота прекращения лечения вследствие развития НР в месте введения была сопоставимой в обеих группах (0,4 % в группе алирокумаба по сравнению с 0,2 % в контрольной группе).

Аллергические реакции

Аллергические реакции чаще отмечались у пациентов, получавших алирокумаб, чем у пациентов, получавших плацебо (8,6 % против 7,8 %). Доля пациентов, прекративших лечение из-за аллергических реакций, была выше среди пациентов в группе алирокумаба (0,6 % против 0,2 %). Серьёзные аллергические реакции, такие как гиперчувствительность, монетовидная экзема и гиперчувствительный васкулит были зарегистрированы у пациентов в группе алирокумаба в ходе контролируемых клинических испытаний

Нейрокогнитивные нарушения

Нейрокогнитивные нарушения отмечались у 0,8 % пациентов, получавших алирокумаб и 0,7 % пациентов, получавших плацебо. Спутанность или нарушения памяти чаще сообщались пациентами в группе алирокумаба (0,2 % для каждого), чем при в группе плацебо (<0,1 % для каждого).

Аномалии печёночных ферментов

Сообщалось о расстройствах со стороны печени (в основном связанно с аномалиями ферментов печени) у 2,5 % пациентов, получавших алирокумаб и у 1,8 % пациентов, получавших плацебо, что приводило к прекращению лечения у 0,4 % и 0,2 % пациентов соответственно. Увеличение сывороточных трансаминаз до более чем в 3 раза выше верхнего предела нормы отмечалось у 1,7 % пациентов, получавших алирокумаб и у 1,4 % пациентов, получавших плацебо.

Снижение уровня Хс-ЛПНП

В объединённых контролируемых исследованиях у 796 пациентов из 3340 пациентов (23,8 %), получавших лечение алирокумабом, отмечались два последовательно полученных значения концентрации Хс-ЛПНП в крови <25 мг/дл, включая 288 пациентов (8,6 %) с двумя последовательно полученными значениями концентрации Хс-ЛПНП <15 мг/дл.

Эти случаи главным образом наблюдались в группе алирокумаба при назначении в дозе 150 мг 1 раз в 2 недели или 300 мг 1 раз в 4 недели. Каких-либо изменений в фоновой липидснижающей терапии (например, максимально переносимые статины) или дозировки алирокумаба, а также отмены алирокумаба — не было или не проводилось.

Хотя неблагоприятные последствия очень низкого уровня Хс-ЛПНП не наблюдались, долгосрочные эффекты очень низкого уровня Хс-ЛПНП, вызванное алирокумаба, неизвестны.

Иммуногенность

Как и все лекарственные протеины, алирокумаб обладает потенциальной иммуногенностью. В десяти различных плацебо- и активноконтролируемых исследованиях у 4,8 % пациентов, получавших алирокумаб 75 мг и/или 150 мг каждые 2 недели, были обнаружены антитела к алирокумабу, по сравнению с 0,6 % в контрольной группе. В отдельном исследовании, у 6,3 % пациентов, получавших алирокумаб 75 мг каждые 2 недели или 300 мг каждые 4 недели (включая пациентов с дозой 150 мг каждые 2 недели) были обнаружены антитела к алирокумабу по сравнению с 2,6 % пациентов, получавших плацебо.

В десяти различных плацебо- и активноконтролируемых исследованиях пациентов, получавших алирокумаб 75 мг и/или 150 мг каждые 2 недели, у пациентов с антителами к алирокумабу отмечалась более высокая частота реакций в месте инъекции по сравнению с пациентами, у которых не были обнаружены антитела к алирокумабу (10,2 % против 5,9 %).

В общей сложности только у 1,2 % пациентов в группе алирокумаба были выявлены нейтрализующие антитела. Большинство этих пациентов имело только один положительный результат анализа на наличие нейтрализующих антител, а 0,3 % пациентов положительных результата анализа на наличие нейтрализующих антител и демонстрировали временную или длительную потерю эффективности алирокумаба. Долгосрочные последствия продолжения лечения алирокумабом при наличии стойких нейтрализующих антител неизвестны.

Данные по иммуногенности зависят от чувствительности и специфичности методики их определения, а также от других факторов. Кроме этого, на наблюдаемую частоту антитело-позитивного результата анализа оказывают влияние несколько факторов, включая обработку забранных проб крови, время забора крови, одновременно принимаемые лекарственные средства и основное заболевание. По этим причинам сравнение частоты возникновения антител к алирокумабу с частотой возникновения антител к другим лекарственными средствами может быть некорректным.

Контролируемые клинические исследования не показали изменений безопасности при более частом введении доз, чем рекомендованный режим дозирования 1 раз в 2 недели.

Алирокумаб является биологическим лекарственным средством, поэтому не ожидается фармакокинетического влияния на другие лекарственные средства, также не оказывает воздействия на изоферменты цитохрома P450 (главным образом изоферменты CYP3A4 и CYP2C9) и белки-транспортёры, такие как Р-gp и ОАТР (белок транспортёр органических анионов).

Влияние других лекарственных средств на алирокумаб.

Статины и другая липидмодифицирующая терапия, как известно, повышают синтез PCSK9, белка, являющегося мишенью алирокумаба. Повышение концентрации PCSK9 может привести к уменьшению системной экспозиции алирокумаба. Однако это не влияет на продолжительность действия алирокумаба при его применении 1 раз в 2 недели.

В клинических исследованиях алирокумаба сообщалось о развитии генерализованных аллергических реакций, включая зуд; также имелись сообщения о редких и иногда серьёзных случаях аллергических реакций, таких как реакции гиперчувствительности, монетовидная экзема, крапивница и аллергический васкулит. При появлении симптомов и признаков серьёзных аллергических реакций лечение алирокумабом должно быть прекращено и следует начать проведение соответствующей симптоматической терапии.

• АТХ

  C10AX14

• Фармакологическая группа

  Прочие гиполипидемические средства

• Коды МКБ 10

  E11 Инсулиннезависимый сахарный диабет

  E78 Нарушения обмена липопротеидов и другие липидемии

  E78.0 Чистая гиперхолестеринемия

  E78.5 Гиперлипидемия неуточнённая

• Категория при беременности по FDA

  N (не классифицировано FDA)