Алискирен + Амлодипин

Алискирен + Амлодипин — комбинированное средство оказывающее гипотензивный эффект, блокирующее кальциевые каналы, ингибирующее ренин.

Суммирующий эффект взаимодействия комбинации алискирена и амлодипина оказывает влияние на различные системы регулирующие артериальное давление.

Амлодипин являясь селективным блокатором кальциевых каналов II класса, обладает антиангинальным и антигипертензивным действием. Препятствует поступлению ионов кальция в мышечные клетки коронарных и периферических артерий, снижает сокращение гладких мышц и сужение сосудов. Алискирен — ингибитор ренина непептидной структуры, снижает ферментативную активность ренина, таким образом блокируя переход ангиотензиногена в ангиотензин I (AT I) и образование ангиотензина II (AT II), основной эффекторной молекулы РААС. AT II вызывает вазоконстрикцию (сужение сосудов), усиливает реабсорбцию натрия и воды. В комбинированной терапии, амлодипин препятствует сужению сосудов и уменьшает общее периферическое сосудистое сопротивление, действуя напрямую, а алискирен способен препятствовать сужению сосудов опосредованно (за счёт подавления образования AT II). Алискирен влияет на баланс жидкости и ионов натрия, усиливает почечный кровоток, вызывает умеренный натрийурез, что также способствует нормализации артериального давления. Синергичное действие алискирена и амлодипина на эти два ключевых фактора регуляции артериального давления (вазоконстрикция и РААС-опосредованный гипертензивный эффект) приводит к усилению антигипертензивного эффекта комбинированной терапии в отличии от монотерапии.

Алискирен

Селективный ингибитор ренина непептидной структуры, блокирует превращение ангиотензина в ангиотензин I, снижая уровень ренина плазмы крови, ангиотензина I и ангиотензина II.

Выделение ренина почками происходит при снижении ренальной перфузии и объёма циркулирующей крови. В кровотоке ренин расщепляет ангиотензин до неактивного декапептида ангиотензина I, который, в свою очередь, с помощью ангиотензинпревращающего фермента превращается в активный октапептид ангиотензин II, который вызывает констрикцию сосудов и стимулирует высвобождение из мозгового вещества надпочечников катехоламинов, также усиливает реабсорбцию ионов натрия и альдостерона, что увеличивает артериальное давление. Благодаря увеличению уровня ангиотензина II происходит экспрессия маркеров и медиаторов воспаления и фиброза органа. Так же, ангиотензин II ингибирует высвобождение ренина, оказывая негативное влияние на систему. В результате повышенная активность ренина приводит к повышению риска сердечно-сосудистых осложнений.

Действие ингибиторов ренина приводит к компенсаторному повышению концентрации ренина в плазме крови. Действие алискирена нейтрализует эффект обратной связи, что приводит к стойкому снижению активности ренина плазмы крови.

Амлодипин

Селективный блокатор кальциевых каналов II класса. Имеет антиангинальное и антигипертензивное действие. Препятствует вхождению внеклеточного кальция в мышечные клетки коронарных и периферических артерий. В высоких дозах ингибирует высвобождение ионов кальция из внутриклеточных депо. Не влияет на тонус вен.

Усиливает коронарный кровоток, улучшая кровоснабжение ишемизированных зон миокарда, не вызывает «синдрома обкрадывания». Расширяет периферические артерии, снижает общее периферическое сопротивление, постнагрузку и потребность миокарда в кислороде. Не влияет на водителей ритма: синоатриальный и атриовентрикулярный узлы. Оказывает небольшое антиаритмическое действие.

Увеличивает почечный кровоток, вызывает умеренный натрийурез.

При приёме жирной пищи уменьшается степень и скорость всасывания алискирена в составе комбинации Алискирен + Амлодипин (в дозе 300 + 10 мг) примерно в той же степени, как в случае применения алискирена в монотерапии, однако это клинически не значимо. На фармакокинетику амлодипина, принимаемого в составе как комбинации, так и в монотерапии, одновременный приём пищи практически не влияет.

Алискирен

После приёма внутрь натощак около 2,6 % абсорбируется в желудочно-кишечном тракте. Время достижения C_max алискирена в плазме крови составляет 1–3 часа. C_ss алискирена в плазме крови достигается между 5 и 7 днями при ежедневном приёме 1 раз в сутки и остаётся постоянной при двукратном увеличении начальной дозы. После приёма внутрь алискирен равномерно распределяется в организме. Связь с белками плазмы составляет до 50 %. Метаболизируется в печени.

Период полувыведения составляет 40 часов. Выводится кишечником — 91 % (в неизменённом виде), почками — 0,6 %.

Амлодипин

После приёма внутрь около 80 % абсорбируется в желудочно-кишечном тракте. Время достижения C_max алискирена в плазме крови составляет 6–12 часов. Связывается с белками плазмы на 97,5 %. Проникает через гематоэнцефалический барьер. Метаболизируется в печени.

Период полувыведения составляет 30–50 часов.

Элиминация почками в виде метаболитов. Не удаляется при гемодиализе.

Артериальная гипертензия, при неэффективности монотерапии алискиреном.

Гиперчувствительность к алискирену или амлодипину и другим производным дигидропиридина; тяжёлая почечная недостаточность; ангионевротический отёк в анамнезе при применении алискирена; нефротический синдром; реноваскулярная гипертензия; острый инфаркт миокарда; аортальный стеноз; артериальная гипотензия; анурия; одновременный приём циклоспорина, итраконазола; беременность (в том числе планируемая); период лактации (грудного вскармливания); детский возраст до 18 лет.

Односторонний или двусторонний стеноз почечных артерий, стеноз артерии единственной почки, сахарный диабет, снижение объёма циркулирующей крови, гипонатриемия, гиперкалиемия, состояние после трансплантации почки, пожилой возраст.

Применение при беременности

Противопоказан при беременности и в период лактации.

Адекватных и строго контролируемых клинических исследований безопасности применения при беременности и в период лактации не проведено.

Применение во время беременности препаратов, оказывающих прямое влияние на РААС, может вызывать развитие патологии плода и новорождённого, а также приводить к их гибели. Комбинация алискирен + амлодипин, как и другие средства, оказывающие прямое воздействие на РААС, противопоказана при беременности и у женщин, планирующих беременность.

Перед назначением препаратов, влияющих на РААС, врачу необходимо проинформировать пациенток детородного возраста о возможности потенциального риска для плода при применении данных лекарственных средств при беременности. При наступлении беременности в период лечения препаратом приём алискирена и амлодипина необходимо немедленно прекратить.

Применение в период грудного вскармливания

Неизвестно, выделяются ли алискирен и амлодипин с грудным молоком у человека. При необходимости проведения терапии в период лактации следует прекратить грудное вскармливание на время приёма комбинации Алискирен + Амлодипин.

Эффективность и безопасность применения алискирена не установлены у пациентов с нарушениями функции печени тяжёлой степени (более 9 баллов по шкале Чайлд-Пью).

Эффективность и безопасность применения алискирена не установлены: у пациентов с тяжёлыми нарушениями функции почек (сывороточный креатинин >150 мкмоль/л для женщин и >177 мкмоль/л для мужчин и/или скорость клубочковой фильтрации менее 30 мл/мин), с нефротическим синдромом, реноваскулярной гипертензией и при проведении регулярной процедуры гемодиализа.

Противопоказание: детский и подростковый возраст до 18 лет.

Внутрь по 1 таблетке в сутки независимо от приёма пищи и времени.

Высшая суточная доза: 150 мг алискирена и 50 мг амлодипина (1 таблетка).

Высшая разовая доза: 150 мг алискирена и 50 мг амлодипина (1 таблетка).

Алискирен

Со стороны центральной нервной системы

Головокружение.

Со стороны сердечно-сосудистой системы

Гипотония, периферические отёки.

Со стороны желудочно-кишечного тракта

Часто — диарея.

Со стороны кожных покровов

Гиперемия, токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона, кожный зуд, сыпь.

Со стороны мочевыделительной системы

Нарушения функции почек.

Прочие

Сухой кашель (0,9 % в сравнении с 0,6 % при приёме плацебо), ангионевротический отёк, аллергические реакции.

Амлодипин

Со стороны центральной нервной системы

Головокружение, головная боль, при длительном применении — парестезии конечностей, депрессия, обморок, тремор.

Со стороны сердечно-сосудистой системы

Возможно обострение стенокардии в первые дни приёма, приливы крови к коже лица, тахикардия.

Со стороны крови и лимфатической системы

Очень редко — лейкопения, тромбоцитопения.

Со стороны желудочно-кишечного тракта

Тошнота, гиперплазия дёсен.

Со стороны печени и желчевыводящих путей

Очень редко — гепатит, желтуха.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Нечасто — одышка, ринит; очень редко — кашель.

Со стороны костно-мышечной системы

Миалгии, судороги конечностей.

Со стороны мочевыделительной системы

Редко — полиурия.

Со стороны репродуктивной системы

Гинекомастия, эректильная дисфункция.

Прочие

Аллергические реакции.

Алискирен

Симптомы

Выраженное снижение артериального давления.

Лечение

Симптоматическая терапия.

Амлодипин

Симптомы

Головная боль, аритмия. В тяжёлых случаях — потеря сознания, кома.

Лечение

Симптоматическая терапия. Антидоты — препараты кальция. Гемодиализ неэффективен, рекомендуется проведение плазмафереза.

Алискирен

Валсартан и метформин снижают C_max и AUC алискирена на 28 %; амлодипин, циметидин повышают макстмальную концентрацию и AUC алискирена на 29 % и 19 % соответственно.

Поскольку в регуляции абсорбции и распределения алискирена важную роль играет Р-гликопротеин. При совместном применении алискирена с ингибиторами Р-гликопротеина изменяется его фармакокинетика (в зависимости от степени ингибирования). Не установлено клинически значимого взаимодействия алискирена со слабо или умеренно выраженными ингибиторами P-гликопротеина (атенолол, дигоксин, амлодипин, циметидин).

При применении алискирена (300 мг/сут) с активным ингибитором P-гликопротеина аторвастатином (80 мг/сут) отмечается повышение AUC и C_max алискирена на 50 %.

При применении алискирена (300 мг/сут) с активным ингибитором P-гликопротеина кетоконазолом (200 мг/сут) отмечается повышение AUC и C_max алискирена на 80 %, повышение абсорбции кетоконазола в желудочно-кишечном тракте и уменьшение его выведения с желчью.

Изменения плазменных концентраций алискирена при одновременном применении с кетоконазолом и аторвастатином ожидаются в диапазоне концентраций, определяемых при увеличении дозы алискирена в 2 раза, однако, коррекции дозы алискирена не требуется.

При применении алискирена (75 мг) с активным ингибитором P-гликопротеина циклоспорином (200 и 600 мг) C_max и AUC алискирена увеличиваются в 2,5 и 5 раз соответственно, в связи с этим, их одновременный приём не рекомендуется.

Снижает AUC и C_max фуросемида на 28 % и 49 % соответственно, что требует коррекции дозы фуросемида в зависимости от клинического эффекта.

Одновременный приём солей K⁺, калийсберегающих диуретиков и других лекарственных средств, повышающих концентрацию K⁺ в крови, калийсодержащих заменителей пищевой соли может приводит к гиперкалиемии, необходима осторожность при их одновременном применении с алискиреном.

Амлодипин

Несовместим с алкоголем. Грейпфрутовый сок замедляет абсорбцию препарата.

Применение амлодипина с гипотензивными средствами, а также ингаляционными анестетиками, трициклическими антидепрессантами, нитратами, циметидином, диуретиками приводит к усилению гипотензивного действия.

Несовместим с рифампицином, так как он ускоряет метаболизм блокаторов медленных кальциевых каналов.

Повышает концентрации непрямых антикоагулянтов в плазме крови.

Прекращать приём комбинации алискирена и амлодипина рекомендуется постепенно.

Перед проведением анестезии необходимо проинформировать анестезиолога о приёме больным алискирена и амлодипина.

• АТХ

  C09XA53

• Фармакологические группы

  Блокаторы кальциевых каналов в комбинации с другими препаратами

  Ингибиторы ренина в комбинации с другими препаратами

• Коды МКБ 10

  I10 Эссенциальная (первичная) гипертензия

  I15 Вторичная гипертензия

• Категория при беременности по FDA

  C (риск не исключается)