Алискирен + Гидрохлоротиазид

Алискирен + Гидрохлоротиазид — комбинированное средство оказывающее гипотензивный и диуретический эффект, ингибирующее ренин.

Суммирующий эффект взаимодействия комбинации алискирена и валсартана оказывает существенное влияние на различные системы регулирующие артериальное давление.

Алискирен

Селективный ингибитор ренина непептидной структуры, препятствует трансформации ангиотензина в ангиотензин I, снижая уровень ренина плазмы крови, ангиотензина I и ангиотензина II.

Выделение ренина почками происходит при снижении ренальной перфузии и объёма циркулирующей крови. В кровотоке ренин расщепляет ангиотензин до неактивного декапептида ангиотензина I. Затем ангиотензинпревращающий фермент превращает ангиотензин I в активный октапептид ангиотензин II, который вызывает констрикцию сосудов и стимулирует высвобождение из мозгового вещества надпочечников катехоламинов, кроме того усиливает реабсорбцию ионов натрия и альдостерона, что вызывает повышение артериального давления. При увеличении уровня ангиотензина II происходит экспрессия маркеров и медиаторов воспаления и фиброза органа. Ангиотензин II оказывает негативное влияние на систему ингибируя высвобождение ренина. Высокая активность ренина может привести к сердечно-сосудистым осложнениям.

Действие ингибиторов ренина приводит к компенсаторному повышению концентрации ренина в плазме крови.

Алискирен нейтрализует эффект обратной связи, что приводит к стойкому снижению активности ренина плазмы крови.

Гидрохлоротиазид

Снижает артериальное давление и оказывает диуретическое действие. В результате диуретического действия наблюдается уменьшение объёма циркулирующей крови, вследствие чего повышается активность ренина, секреция альдостерона, выведение с почками ионов калия и, следовательно, снижение содержания ионов калия в сыворотке крови. Диуретический эффект начинается спустя 2 часа после приёма препарата. Максимальное действие отмечается через 4 часа и продолжается в течение 6–12 часов. При исходном нормальном артериальном давлении не отмечается его снижения.

Алискирен

После приёма внутрь натощак около 2,6 % абсорбируется в желудочно-кишечном тракте. Время достижения максимальной концентрации алискирена в плазме крови составляет 1–3 часа. C_ss алискирена в плазме крови достигается между 5 и 7 днями при ежедневном приёме 1 раз в сутки и остаётся постоянной при двукратном увеличении начальной дозы. После приёма внутрь алискирен равномерно распределяется в организме. Связь с белками плазмы составляет до 50 %. Метаболизируется в печени.

Период полувыведения составляет 40 часов. Выводится кишечником — 91 % (в неизменённом виде), почками — 0,6 %.

Гидрохлоротиазид

C_max в плазме крови составляет 3–4 часа после перорального приёма.

Биодоступность около 60–80 %. Связь с белками плазмы составляет 70–75 %.

Метаболизируется в печени.

Период полувыведения (T_½) составляет 6–9 часов.

Элиминация почками — 99 %, снижена при хронической почечной недостаточности и у лиц пожилого возраста.

Артериальная гипертензия, при неэффективности монотерапии алискиреном.

Алискирен

Гиперчувствительность к алискирену, тяжёлая почечная недостаточность, ангионевротический отёк в анамнезе при применении алискирена, нефротический синдром, реноваскулярная гипертензия, гемодиализ, одновременный приём циклоспорина, беременность, период лактации (грудного вскармливания), детский возраст до 18 лет.

Гидрохлоротиазид

Гиперкалиемия (при содержании ионов калия в плазме крови 5,5 кВ/л и более), декомпенсированный сахарный диабет, болезнь Аддисона, подагра, повышенная чувствительность к гидрохлоротиазиду.

Односторонний или двусторонний стеноз почечных артерий, стеноз артерии единственной почки, сахарный диабет, тяжёлая сердечная недостаточность снижение объёма циркулирующей крови, гипонатриемия, гиперкалиемия, состояние после трансплантации почки, системная красная волчанка, закрытоугольная глаукома, гиперурикемиея, повышенные уровни холестерина и триглицеридов, при одновременном применении умеренных ингибиторов Р-гликопротеина (кетоконазол, верапамил), пожилой возраст.

Применение при беременности

Противопоказан при беременности и в период лактации.

Адекватных и строго контролируемых клинических исследований безопасности применения при беременности и в период лактации не проведено.

Применение во время беременности препаратов, оказывающих прямое влияние на РААС, может вызывать развитие патологии плода и новорождённого, а также приводить к их гибели. Комбинация Алискирен + Гидрохлоротиазид, как и другие средства, оказывающие прямое воздействие на РААС, противопоказана при беременности и у женщин, планирующих беременность.

Перед назначением препаратов, влияющих на РААС, врачу необходимо проинформировать пациенток детородного возраста о возможности потенциального риска для плода при применении данных лекарственных средств при беременности. При наступлении беременности в период лечения препаратом приём алискирена и гидрохлоротиазида необходимо немедленно прекратить.

Применение в период грудного вскармливания

При необходимости проведения терапии в период лактации следует прекратить грудное вскармливание на время приёма комбинации Алискирен + Гидрохлоротиазид.

Эффективность и безопасность применения алискирена не установлены у пациентов с нарушениями функции печени тяжёлой степени (более 9 баллов по шкале Чайлд-Пью).

Эффективность и безопасность применения алискирена не установлены: у пациентов с тяжёлыми нарушениями функции почек (сывороточный креатинин >150 мкмоль/л для женщин и >177 мкмоль/л для мужчин и/или скорость клубочковой фильтрации менее 30 мл/мин), с нефротическим синдромом, реноваскулярной гипертензией и при проведении регулярной процедуры гемодиализа.

Противопоказание: детский и подростковый возраст до 18 лет.

Внутрь, по 1 таблетке (алискирен/гидрохлоротиазид в дозе 150/12,5 мг, 150/25 мг, 300/12,5 мг или максимально 300/25 мг) 1 раз в сутки.

Высшая суточная доза: 300/25 мг.

Высшая разовая доза: 300/25 мг.

Алискирен

Со стороны центральной нервной системы: головокружение.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: гипотония, периферические отёки.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: диарея.

Со стороны кожных покровов: гиперемия, токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона, кожный зуд, сыпь.

Со стороны мочевыделительной системы: нарушения функции почек.

Прочие побочные действия: сухой кашель (0,9 % в сравнении с 0,6 % при приёме плацебо), ангионевротический отёк, аллергические реакции.

Гидрохлоротиазид

Со стороны центральной нервной системы: изменение настроения и психики, головная боль, головокружение, парестезии, нарушение сна, депрессия.

Со стороны дыхательной системы: респираторный дистресс-синдром, пневмонит.

Со стороны системы кроветворения: апластическая анемия, гемолитическая анемия, агранулоцитоз, лейкопения, тромбоцитопения.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: аритмия, васкулит.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: панкреатит, холецистит, запор, анорексия,

Костно-мышечная система: миалгия, судороги.

Со стороны кожных покровов: фотосенсибилизация.

Со стороны эндокринной системы: ухудшение течения сахарного диабета.

Со стороны органа зрения: расстройства зрения.

Со стороны мочевыделительной системы: интерстициальный нефроз.

Со стороны половых органов: эректильная дисфункция.

Прочие побочные действия: аллергические реакции.

Симптомы

Выраженное снижение артериального давления.

Лечение

Симптоматическая терапия.

Алискирен

Валсартан и метформин снижают C_max и AUC алискирена на 28 %; амлодипин, циметидин повышают макстмальную концентрацию и AUC алискирена на 29 % и 19 % соответственно.

Поскольку в регуляции абсорбции и распределения алискирена важную роль играет Р-гликопротеин. При совместном применении алискирена с ингибиторами Р-гликопротеина изменяется его фармакокинетика (в зависимости от степени ингибирования). Не установлено клинически значимого взаимодействия алискирена со слабо или умеренно выраженными ингибиторами P-гликопротеина (атенолол, дигоксин, амлодипин, циметидин).

При применении алискирена (300 мг/сут) с активным ингибитором P-гликопротеина аторвастатином (80 мг/сут) отмечается повышение AUC и C_max алискирена на 50 %.

При применении алискирена (300 мг/сут) с активным ингибитором P-гликопротеина кетоконазолом (200 мг/сут) отмечается повышение AUC и C_max алискирена на 80 %, повышение абсорбции кетоконазола в желудочно-кишечном тракте и уменьшение его выведения с желчью.

Изменения плазменных концентраций алискирена при одновременном применении с кетоконазолом и аторвастатином ожидаются в диапазоне концентраций, определяемых при увеличении дозы алискирена в 2 раза, однако, коррекции дозы алискирена не требуется.

При применении алискирена (75 мг) с активным ингибитором P-гликопротеина циклоспорином (200 и 600 мг) C_max и AUC алискирена увеличиваются в 2,5 и 5 раз соответственно, в связи с этим, их одновременный приём не рекомендуется.

Снижает AUC и C_max фуросемида на 28 % и 49 % соответственно, что требует коррекции дозы фуросемида в зависимости от клинического эффекта.

Одновременный приём солей K⁺, калийсберегающих диуретиков и других лекарственных средств, повышающих концентрацию K⁺ в крови, калийсодержащих заменителей пищевой соли может приводит к гиперкалиемии, необходима осторожность при их одновременном применении с алискиреном.

Гидрохлоротиазид

Потенцирует действие гипотензивных средств.

Нестероидные противовоспалительные препараты ослабляют гипотензивное и диуретическое действие.

Усиливает токсичность сердечных гликозидов.

Снижает клиренс амантадина, повышая его токсичность.

Снижает уровень йода в плазме.

Повышает уровень билирубина.

При одновременном применении барбитуратов, наркотических анальгетиков, этанола усиливается вероятность ортостатической гипотонии.

В период лечения необходимо воздерживаться от вождения автотранспорта и занятий потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

• АТХ

  C09XA52

• Фармакологическая группа

  Ингибиторы ренина в комбинации с другими препаратами

• Коды МКБ 10

  I10 Эссенциальная (первичная) гипертензия

  I15 Вторичная гипертензия

• Категория при беременности по FDA

  C (риск не исключается)