Аллопуринол

Аллопуринол является структурным аналогом гипоксантина. Аллопуринол, а также его основной активный метаболит — оксипуринол, ингибируют ксантиноксидазу — фермент, обеспечивающий преобразование гипоксантина в ксантин, и ксантина в мочевую кислоту. Аллопуринол уменьшает концентрацию мочевой кислоты как в сыворотке крови, так и в моче. Тем самым он предотвращает отложение кристаллов мочевой кислоты в тканях и/или способствует их растворению. Помимо подавления катаболизма пуринов у некоторых (но не у всех) пациентов с гиперурикемией, большое количество ксантина и гипоксантина становится доступно для повторного образования пуриновых оснований, что приводит к угнетению биосинтеза пуринов de novo по механизму обратной связи, что опосредовано угнетением фермента гипоксантин-гуанин фосфорибозил-трансферазы. Другие метаболиты аллопуринола — аллопуринол-рибозид и оксипуринол-7-рибозид.

Всасывание

Аллопуринол активен при пероральном применении. Он быстро всасывается из верхних отделов желудочно-кишечного тракта (ЖКТ). По данным фармакокинетических исследований аллопуринол определяется в крови уже через 30–60 минут после приёма.

Биодоступность аллопуринола варьирует от 67 % до 90 %. Максимальная концентрация аллопуринола в плазме крови (TC_max) как правило регистрируется приблизительно через 1,5 часа после перорального приёма. Затем концентрация аллопуринола быстро снижается.

Спустя 6 часов после приёма, в плазме крови определяется лишь следовая концентрация аллопуринола. Максимальная концентрация (C_max) активного метаболита, оксипуринола, обыкновенно регистрируется через 3–5 часов после перорального приёма аллопуринола.

Концентрация оксипуринола в плазме крови снижается значительно медленнее.

Распределение

Аллопуринол почти не связывается с белками плазмы крови, поэтому изменения степени связывания с белками не должны оказывать значительного влияния на его клиренс. Кажущийся объем распределения (V_d) аллопуринола составляет приблизительно 1,6 литра/кг, что говорит о достаточно выраженном поглощении аллопуринола тканями. Концентрация аллопуринола в различных тканях человека не изучена, однако весьма вероятно, что аллопуринол и оксипуринол в максимальной концентрации накапливаются в печени и слизистой оболочке кишечника, где регистрируется высокая активность ксантиноксидазы.

Биотрансформация

Под действием ксантиноксидазы и альдегидоксидазы аллопуринол метаболизируется с образованием оксипуринола. Оксипуринол подавляет активность ксантиноксидазы. Тем не менее, оксипуринол — не столь мощный ингибитор ксантиноксидазы, по сравнению с аллопуринолом, однако его период полувыведения (T_½) значительно больше. Благодаря этим свойствам после приёма разовой суточной дозы аллопуринола эффективное подавление активности ксантиноксидазы поддерживается в течение 24 часов. У пациентов с нормальной функцией почек концентрация оксипуринола в плазме крови медленно увеличивается вплоть до достижения равновесной концентрации. После приёма аллопуринола в дозе 300 мг в сутки концентрация аллопуринола в плазме крови, как правило, составляет 5–10 мг/л. К другим метаболитам аллопуринола относятся аллопуринол-рибозид и оксипуринол-7-рибозид.

Выведение

Приблизительно 20 % принятого перорально аллопуринола выводится через кишечник в неизмененном виде. Около 10 % суточной дозы экскретируются клубочковым аппаратом почки в виде неизмененного аллопуринола. Ещё 70 % суточной дозы аллопуринола выводится почками в форме оксипуринола. Оксипуринол выводится почками в неизменённом виде, однако в связи с канальцевой реабсорбцией он обладает длительным T_½. T_½ аллопуринола составляет 1–2 часа, тогда как T_½ оксипуринола варьирует от 13 до 30 часов. Такие значительные различия вероятно связаны с различиями в структуре исследований и/или клиренсе креатинина (КК) у пациентов.

Пациенты с нарушением функции почек

У пациентов с нарушением функции почек выведение аллопуринола и оксипуринола может значительно замедляться, что при длительном применении приводит к росту концентрации этих соединений в плазме крови. У пациентов с нарушением функции почек и КК 10–20 мл/мин после долговременного применения аллопуринола в дозе 300 мг в сутки концентрация оксипуринола в плазме крови достигала ориентировочно 30 мг/л. Такая концентрация оксипуринола может определяться у пациентов с нормальной функцией почек на фоне применения аллопуринола в дозе 600 мг в сутки. Следовательно, при лечении пациентов с нарушением функции почек дозу аллопуринола необходимо снижать.

Пожилые пациенты

У пациентов пожилого возраста значительные изменения фармакокинетических свойств аллопуринола маловероятны. Исключение составляют пациенты с сопутствующей патологией почек.

• Лечение и профилактика заболеваний сопровождающихся гиперурикемией;
• первичная и вторичная подагра;
• мочекаменная болезнь с образованием уратов;
• заболевания, сопровождающиеся усиленным распадом нуклеопротеидов, в том числе гематобластомы, цитостатическая и лучевая терапия опухолей, псориаз, травматический токсикоз, терапия кортикостероидами для предупреждения мочекислой нефропатии;
• синдром Леша-Найхана;
• нарушения пуринового обмена у детей;
• уролитиаз и образование кальций-оксалатных камней при гиперурикозурии (профилактика и лечение);
• рецидивирующие смешанные оксалатно-кальциевые почечные камни (при наличии урикозурии).

Повышенная чувствительность к аллопуринолу, печёночная недостаточность, хроническая почечная недостаточность (стадия азотемии), первичный (идиопатический) гемохроматоз, бессимптомная гиперурикемия, острый приступ подагры, беременность, кормление грудью.

Почечная недостаточность, хроническая сердечная недостаточность, сахарный диабет, артериальная гипертензия, у детей применяют только при злокачественных новообразованиях (особенно лейкозах), а также при некоторых ферментных нарушениях (синдром Леша-Нихена).

Не применять во время беременности и в период кормления грудью.

Беременность

Адекватных и хорошо контролируемых исследований на человеке не проводилось. В небольших неконтролируемых исследованиях не оказывал отрицательного влияния на плод. Исследования на животных показали тератогенный эффект и увеличение частоты внутриутробной смерти.

Лактация

Аллопуринол проникает в грудное молоко. Нарушения не зарегистрированы. Не применять во время грудного вскармливания.

Противопоказание: выраженные нарушения функции печени. Аллопуринол с осторожностью следует применять при нарушениях функции печени (необходимо снижение дозы).

Противопоказание: выраженные нарушения функции почек. Аллопуринол с осторожностью следует применять при нарушениях функции почек (необходимо снижение дозы).

У детей применяют только при злокачественных новообразованиях (особенно лейкозах), а также при некоторых ферментных нарушениях (синдром Леша-Нихена).

Режим дозирования устанавливается индивидуально, под контролем концентрации уратов и мочевой кислоты в крови и в моче: детям в возрасте до 15 лет — 10–20 мг/кг/сут или 100–400 мг/сут.

Перорально (внутрь).

Режим дозирования устанавливается врачом индивидуально в зависимости от показаний и схемы лечения.

Сердечно-сосудистая система

В единичных случаях — артериальная гипертензия, брадикардия.

Желудочно-кишечный тракт

Тошнота, рвота, диарея, транзиторное повышение активности трансаминаз в сыворотке крови; редко — гепатит; в единичных случаях — стоматит, нарушения функции печени (преходящее повышение активности трансаминаз и щелочной фосфатазы), стеаторея.

Центральная нервная система

Слабость, повышенная утомляемость, головная боль, головокружение, атаксия, сонливость, депрессия, кома, парезы, парестезии, судороги, невропатии, нарушения зрения, катаракта, изменения сосочка зрительного нерва, нарушения вкусовых ощущений.

Система кроветворения

В отдельных случаях — тромбоцитопения, агранулоцитоз и апластическая анемия, лейкопения (наиболее вероятны у больных с нарушениями функции почек).

Мочевыделительная система

Редко — интерстициальный нефрит; в единичных случаях — отёки, уремия, гематурия.

Эндокринная система

В единичных случаях — бесплодие, импотенция, гинекомастия, сахарный диабет.

Обмен веществ

В единичных случаях — гиперлипидемия.

Аллергические реакции

Кожная сыпь, гиперемия, зуд; в отдельных случаях — ангиоиммунобластная лимфаденопатия, артралгия, повышение температуры, эозинофилия, лихорадка, синдром Стивенса-Джонсона, синдром Лайелла.

Дерматологические реакции

В единичных случаях — фурункулёз, алопеция, обесцвечивание волос.

Симптомы

Тошнота, рвота, диарея, головокружение, олигурия.

Лечение

Форсированный диурез, гемо- и перитонеальный диализ.

6-меркаптопурин и азатиоприн

Азатиоприн метаболизируется с образованием 6-меркаптопурина, который инактивируется ферментом ксантиноксидазой. В случаях, когда применение 6-меркаптопурина или азатиоприна сочетается с аллопуринолом, пациентам следует назначать только одну четверть от обычной дозы 6-меркаптопурина или азатиоприна, поскольку угнетение активности ксантиноксидазы увеличивает продолжительность действия этих соединений. Если дозу этих препаратов не понизить, то их концентрации в сыворотке крови могут достичь токсического уровня.

Видарабин (аденина арабинозид)

В присутствии аллопуринола период полувыведения видарабина увеличивается. При одновременном применении этих препаратов необходимо соблюдать особую насторожённость в отношении усиленных токсических эффектов терапии.

Салицилаты и урикозурические средства

Основным активным метаболитом аллопуринола является оксипуринол, который выводится почками аналогично солям мочевой кислоты. Следовательно, лекарственные препараты с урикозурической активностью, такие как пробенецид или высокие дозы салицилатов, могут усиливать выведение оксипуринола. В свою очередь, усиленное выведение оксипуринола сопровождается уменьшением терапевтической активности аллопуринола, однако значимость этого вида взаимодействия необходимо оценивать индивидуально в каждом случае.

Хлорпропамид

При одновременном применении аллопуринола и хлорпропамида, у пациентов с нарушенной функцией почек увеличивается риск развития длительной гипогликемии, поскольку на этапе канальцевой экскреции аллопуринол и хлорпропамид конкурируют между собой.

Антикоагулянты производные кумарина

При одновременном применении с аллопуринолом наблюдалось усиление эффектов варфарина и других антикоагулянтов производных кумарина. В связи с этим, необходимо тщательно контролировать состояние пациентов, получающих сопутствующую терапию этими препаратами.

Фенитоин

Аллопуринол способен подавлять окисление фенитоина в печени, однако клиническая значимость этого взаимодействия не установлена.

Теофиллин

Известно, что аллопуринол угнетает метаболизм теофиллина. Подобное взаимодействие можно объяснить участием ксантиноксидазы в процессе биотрансформации теофиллина в организме человека. Концентрацию теофиллина в сыворотке крови необходимо контролировать в начале сопутствующей терапии аллопуринолом, а также при увеличении дозы последнего.

Ампициллин и амоксициллин

У пациентов, одновременно получавших ампициллин или амоксициллин и аллопуринол, регистрировалась повышенная частота развития реакций со стороны кожи, по сравнению с пациентами, которые не получали подобную сопутствующую терапию. Причина этого вида лекарственного взаимодействия не установлена. Тем не менее, пациентам, получающим аллопуринол, вместо ампициллина и амоксициллина рекомендуется назначать другие антибактериальные препараты.

Цитотоксические лекарственные средства (циклофосфамид, доксорубицин, блеомицин, прокарбазин, мехлорэтамин)

При одновременном применении аллопуринола с цитостатическими препаратами (такими как циклофосфамид, доксорубицин, блеомицин, прокарбазин, алкил галогениды) дискразии крови развиваются более часто, чем при применении этих лекарственных средств по отдельности. Следует регулярно проводить подсчёт количества кровяных клеток.

Циклоспорин

Согласно некоторым сообщениям, концентрация циклоспорина в плазме крови может увеличиваться на фоне сопутствующей терапии аллопуринолом. При одновременном применении этих препаратов необходимо учитывать возможность усиления токсичности циклоспорина.

Алюминия гидроксид

При одновременном применении аллопуринола с алюминия гидроксидом эффект аллопуринола может снизиться. Между приёмом обоих препаратов необходимо сделать перерыв, по крайней мере, в 3 часа.

Диданозин

У здоровых добровольцев и ВИЧ-инфицированных пациентов, получающих диданозин, на фоне сопутствующей терапии аллопуринолом (300 мг в сутки) наблюдалось увеличение C_max (максимальная концентрация препарата в плазме крови) и AUC (площадь под кривой концентрация-время) диданозина приблизительно в два раза. Период полувыведения диданозина при этом не изменялся. Как правило, одновременное применение этих лекарственных препаратов не рекомендуется. Если сопутствующая терапия неизбежна, может потребоваться снижение дозы диданозина и тщательное наблюдение за состоянием пациента.

Ингибиторы АПФ

Одновременное применение иАПФ с аллопуринолом сопровождается повышенным риском развития лейкопении, таким образом, эти препараты следует комбинировать с осторожностью. Сообщалось о повышенном риске гиперчувствительности, когда аллопуринол применялся с ингибиторами /АПФ, особенно при почечной недостаточности. При совместном применении аллопуринола с каптоприлом может повыситься риск развития реакций со стороны кожи, особенно у пациентов с хронической почечной недостаточностью.

Тиазидные диуретики

Сообщалось о взаимодействии между аллопуринолом и фуросемидом, приводившем к повышению уровня уратов в сыворотке и концентрации оксипуринола в плазме крови.

Одновременное применение тиазидных диуретиков, в том числе и гидрохлоротиазид, может повысить риск развития побочных эффектов гиперчувствительности, связанных с аллопуринолом, особенно у пациентов с нарушениями функции почек.

Необходимо поддерживать диурез на уровне не менее 2 л в сутки и нейтральную или слабощелочную реакцию мочи, так как это предотвращает преципитацию уратов и образование конкрементов.

• АТХ

  M04AA01

• Фармакологическая группа

  Препараты, влияющие на обмен мочевой кислоты

• Коды МКБ 10

  E79 Нарушения обмена пуринов и пиримидинов

  E79.1 Синдром Леша-Нихена

  L40 Псориаз

  M10 Подагра

  M10.0 Идиопатическая подагра

  M10.4 Другая вторичная подагра

  N20 Камни почки и мочеточника

  N20.9 Мочевые камни неуточнённые

  N21 Камни нижних отделов мочевых путей

  T94.1 Последствия травм, неуточнённых по локализации

  Y42.0 Глюкокортикоиды и их синтетические аналоги

  Z29.8 Другие уточнённые профилактические меры

  Z51.0 Курс радиотерапии (поддерживающий)

  Z51.1 Химиотерапия по поводу новообразования

• Категория при беременности по FDA

  C (риск не исключается)