Алоглиптин

Алоглиптин — высокоселективный ингибитор дипептидилпептидазы-4, оказывает гипогликемическое действие. Сильнодейственность алоглиптина относительно дипептидилпептидазы-4 в 10 000 раз превосходит его действия в отношении других родственных ферментов (дипептидилпептидазы-8 и дипептидилпептидазы-9).

Дипептидилпептидаза-4 является основным ферментом, который нейтрализует инкретиновые гормоны (глюкагоноподобный пептид-1, глюкозозависимый инсулинотропный пептид).

В кишечнике происходит секреция гормонов инкретинов — увеличение их уровня происходит в ответ на приём пищи. Глюкагоноподобный пептид-1 и глюкозозависимый инсулинотропный пептид активируют глюкозозависимый синтез инсулина бета-клетками поджелудочной железы. Глюкагоноподобный пептид-1 также ингибирует секрецию глюкагона и снижает продукцию глюкозы печенью. Таким образом, увеличивая концентрацию инкретинов, алоглиптин повышает глюкозозависимую секрецию инсулина и снижает секрецию глюкагона при повышенной концентрации глюкозы в крови. У пациентов с сахарным диабетом типа 2 с гипергликемией эти изменения секреции инсулина и глюкагона приводят к снижению концентрации гликозилированного гемоглобина (HbA_1c) и уменьшению концентрации глюкозы в плазме крови как натощак, так и постпрандиальной глюкозы.

Фармакокинетика алоглиптина у больных сахарным диабетом 2-го типа и здоровых людей похожа. После единичного орального приёма дозы в 800 мг максимальная концентрация алоглиптина в плазме наблюдается через 60–120 минут. Ни у здоровых людей, ни у пациентов с сахарным диабетом типа 2 не наблюдалось клинически значимой кумуляции алоглиптина после многократного приёма. Абсолютная биодоступность алоглиптина составляет приблизительно 100 %. Связь с белками плазмы составляет примерно 20–30 %. Период полувыведения составляет 21 час, почечный клиренс — 9,6 л/ч, общий клиренс — 14 л/ч. До 76 % алоглиптина выводится с мочой, 13 % — с калом.

После единичного внутривенного введения алоглиптина в дозе 12,5 мг у здоровых добровольцев V_d в терминальной фазе составлял 417 л, что указывает на то, что алоглиптин хорошо распределяется в тканях.

Алоглиптин не подвергается интенсивному метаболизму, около 60–71 % выводится с мочой в неизменённом виде. Два второстепенных метаболита вещества — N-деметилированный (менее 1 % исходного соединения) и N-ацетилированный алоглиптин (менее 6 % исходного соединения). N-деметилированный метаболит активен, является ингибитором ДПП-4. N-ацетилированный метаболит не активен. В метаболизме алоглиптина принимают участие цитохромы CYP3A4 и CYP2D6, но их роль не существенна. Около 10–20 % дозы препарата проходит превращение в печени под действием цитохромов.

Сахарный диабет 2 типа для улучшения гликемического контроля при неэффективности диетотерапии и физических нагрузок у взрослых в качестве монотерапии, в сочетании с другими пероральными гипогликемическими средствами или инсулином.

• Повышенная чувствительность к алоглиптину, включая анафилактические реакции, анафилактический, отёк Квинке или тяжёлые кожные реакции, включая синдром Стивенса-Джонсона;
• сахарный диабет 1типа; диабетический кетоацидоз;
• беременность и лактация;
• тяжёлая печёночная недостаточность (более 9 баллов по шкале Чайлд- Пью);
• хроническая сердечная недостаточность (функциональный класс III–IV по функциональной классификации хронической сердечной недостаточности NYHA);
• тяжёлая почечная недостаточность;
• возраст до 18 лет.

• Острый панкреатит в анамнезе;
• почечная недостаточность средней тяжести;
• при патологических показателях печёночных проб;
• в комбинации с препаратами сульфонилмочевины и инсулином.

Не применять во время беременности и в период кормления грудью.

Беременность

Адекватных и хорошо контролируемых исследований у беременных женщин не проводилось. Исследования на животных не показали опасности для плода. В целях безопасности применение во время беременности противопоказано.

Лактация

Нет данных о проникновении алоглиптина в грудное молоко у женщин. Исследования на животных показали, что алоглиптин проникает в грудное молоко, поэтому нельзя исключить риск возникновения побочных эффектов у грудных детей. В связи с этим применение в период грудного вскармливания противопоказано.

Противопоказание: тяжёлая печёночная недостаточность (более 9 баллов по шкале Чайлд- Пью).

С осторожностью назначать при патологических показателях печёночных проб.

Противопоказано при тяжёлой почечной недостаточности. С осторожностью назначать при почечной недостаточности средней тяжести.

Противопоказано: детский возраст до 18 лет (безопасность и эффективность не установлена).

Не требуется коррекция дозы у пациентов старше 65 лет. Тем не менее следует особенно тщательно подбирать дозу алоглиптина в связи с потенциальной возможностью снижения функции почек у данной группы пациентов.

Назначается по 25 мг перорально каждый день.

Дозирование при нарушении функции почек:

• слабо выраженном (клиренс креатинина ≥60 л/мин) — коррекция дозы не требуется.
• умеренном (клиренс креатинина ≥30 до <60 мл/мин) — дозу снижают до 12,5 мг перорально каждый день.
• тяжёлом (клиренс креатинина ≥15 до <30 мл/мин) или при терминальной стадии почечной недостаточности (клиренс креатинина менее 15 л/мин) или в случае необходимости гемодиализа — доза составляет 6,25 мг перорально каждый день.

Может назначаться вне зависимости от расписания диализа. Не изучен при перитонеальном диализе. Перед назначением и периодически во время лечения должна проверяться функция почек

Дозирование при поражении печени:

• слабо выраженном и умеренном (A и B по шкале Чайлд-Пью) — коррекция дозы не требуется.
• тяжёлом (C по шкале Чайлд-Пью) — не изучено.

Алоглиптин может приниматься как с пищей, так и без неё.

Гериатрические пациенты не требуют коррекции дозы.

Частота побочных эффектов алоглиптина расценивается следующим образом: очень часто — ≥1/10; часто — ≥1/100, <1/10; нечасто — ≥1/1 000, <1/100; редко — ≥1/10 000, <1/1 000; очень редко — <1/10 000; частота не установлена (данные постмаркетинговых наблюдений).

Со стороны нервной системы

Часто — головная боль.

Со стороны желудочно-кишечного тракта

Часто — боль в эпигастральной области, ГЭРБ; частота не установлена — острый панкреатит.

Со стороны печени и желчевыводящих путей

Частота не установлена — нарушение функции печени, в том числе. печёночная недостаточность.

Со стороны кожи и подкожных тканей

Часто — зуд, сыпь; частота не установлена — эксфолиативные кожные заболевания, включая синдром Стивенса-Джонсона, ангионевротический отёк, крапивницу.

Инфекционные или паразитарные заболевания

Часто — инфекции верхних дыхательных путей, назофарингит.

Со стороны иммунной системы

Частота не установлена — реакции гиперчувствительности, включая анафилактическую реакцию.

Симптомы

Максимальная доза алоглиптина в клинических исследованиях составляла 800 мг/сут у здоровых добровольцев и 400 мг/сут у пациентов с сахарным диабетом типа 2 в течение 14 дней. Это в 32 и 16 раз соответственно превышает рекомендуемую суточную дозу 25 мг алоглиптина. Какие-либо серьёзные нежелательные явления при приёме препарата в этих дозах отсутствовали.

Лечение

При передозировке может быть рекомендовано промывание желудка и симптоматическое лечение. Алоглиптин слабо диализируется. В клинических исследованиях только 7 % дозы удалялось из организма в течение 3-часового сеанса диализа. Данных об эффективности перитонеального диализа алоглиптина нет.

Влияние других лекарственных средств на алоглиптин

Алоглиптин в основном выводится из организма в неизменённом виде почками и в незначительной степени метаболизируется ферментной системой цитохрома (CYP) P450. В исследованиях по взаимодействию с другими лекарственными средствами на фармакокинетику алоглиптина не оказывали клинически значимый эффект следующие вещества: гемфиброзил (ингибитор CYP2C8/9), флуконазол (ингибитор CYP2C9), кетоконазол (ингибитор CYP3A4), циклоспорин (ингибитор P-gp), ингибитор α-гликозидазы, дигоксин, метформин, циметидин, пиоглитазон или аторвастатин.

Влияние алоглиптина на другие лекарственные средства

Исследования in vitro показали, что алоглиптин не ингибирует и не индуцирует изоформы CYP450 в концентрациях, достигаемых при приёме алоглиптина в рекомендуемой дозе 25 мг. Взаимодействие с изоформами CYP450 не ожидается и выявлено не было.

В исследованиях in vitro выявлено, что алоглиптин не является ни субстратом, ни ингибитором ОАТ1, ОАТ3 и ОСТ2. Кроме того, данные клинических исследований не указывают на взаимодействие с ингибиторами или субстратами P-gp.

В клинических исследованиях по взаимодействию с другими лекарственными средствами алоглиптин не оказывал клинически значимое влияние на фармакокинетику следующих средств: кофеина, (R)- и (S)- варфарина, пиоглитазона, глибенкламида, толбутамида, декстрометорфана, аторвастатина, мидазолама, пероральных контрацептивов (норэтиндрон и этинилэстрадиол), дигоксина, фексофенадина, метформина или циметидина. Основываясь на этих данных, алоглиптин не ингибирует изоферменты системы цитохрома CYP1A2, CYP3A4, CYP2D6, CYP2C9, P-gp и ОСТ2.

Алоглиптин не оказывал воздействие на протромбиновый индекс или MHO у здоровых добровольцев при одновременном приёме с варфарином.

Приём алоглиптина в комбинации с метформином или пиоглитазоном (тиазолидиндион), или ингибитором α-гликозидазы, или глибенкламидом (производное сульфонилмочевины) не показал клинически значимого фармакокинетического взаимодействия.

С целью уменьшения риска развития гипогликемии рекомендуется снижение дозы производных сульфонилмочевины, инсулина или комбинации пиоглитазона (тиазолидиндиона) с метформином при одновременном применении с алоглиптином.

Применение ингибиторов ДПП-4 связано с потенциальным риском развития острого панкреатита. В обобщённом анализе 13 клинических исследований применения алоглиптина в дозе 25 мг/сут; 12,5 мг/сут; препарата сравнения и плацебо частота развития острого панкреатита составила 3, 1, 1 или 0 случаев на 1 000 пациенто-лет в каждой группе соответственно. Пациенты должны быть проинформированы о характерных симптомах острого панкреатита: стойкая сильная боль в животе, которая может иррадиировать в спину. При подозрении на развитие острого панкреатита приём алоглиптина прекращают; при подтверждении острого панкреатита приём не возобновляют. Нет данных о том, существует ли повышенный риск развития панкреатита на фоне приёма алоглиптина у пациентов с панкреатитом в анамнезе. Поэтому пациентам с панкреатитом в анамнезе следует соблюдать осторожность.

• АТХ

  A10BH04

• Фармакологическая группа

  Гипогликемические синтетические и другие препараты

• Код МКБ 10

  E11 Инсулиннезависимый сахарный диабет

• Категория при беременности по FDA

  B (нет риска в исследованиях, не связанных с человеком)