Алтретамин

Алтретамин оказывает противоопухолевое, цитостатическое, иммунодепрессивное действие. Противоопухолевый эффект обусловлен метаболитами, образующими ковалентные связи с РНК и ДНК (в том числе опухолевых клеток), противодействующими включению в ДНК тимидина. Нарушает жизнедеятельность и блокирует митоз опухолевых клеток, замедляет рост и развитие опухоли.

Абсорбция алтретамина из желудочно-кишечного тракта быстрая. Максимальная концентрация в плазме крови достигается через 0,5–3 часа. Алтретамин интенсивно деметилируется в печени с образованием двух основных метаболитов: пентаметилмеламина и тетраметилмеламина. Связывание с белками крови: алтретамин, пентаметилмеламин и тетраметилмеламин (основные метаболиты) — 6 %, 25 % и 50 % соответственно. Свободные фракции алтретамина, пентаметилмеламина и тетраметилмеламина составляют 6 %, 25 % и 50 % соответственно. Период полувыведения в β-фазе составляет от 4,7 до 10,2 часа. Выводится с фекалиями, лёгкими и почками (менее 1 % — в неизменённом виде, 60 % — в виде метаболитов) в течение 24 часов; 90 % — в течение 72 часов. Снижение функции почек (в том числе в пожилом возрасте) и печени, одновременный приём нефротоксических препаратов (цисплатин и другие) могут оказывать влияние на клиренс.

Рак яичников, в том числе при резистентности к лечению препаратами платины и/или комбинированной химиотерапии с использованием противоопухолевых алкилирующих средств, либо рецидивирующий после неё.

• Гиперчувствительность;
• беременность;
• период грудного вскармливания;
• детский возраст (безопасность и эффективность применения у детей не определены).

• Миелодепрессия;
• инфекции, в том числе ветряная оспа, герпес зостер;
• тяжёлые нарушения функции печени и почек;
• выраженные проявления нейротоксичности, в том числе обусловленной цисплатином;
• наличие костных метастазов;
• ранее проведённая цитотоксическая или лучевая терапия.

Беременность

Адекватных и хорошо контролируемых исследований у беременных женщин не проводилось.

Исследования на животных показали эмбриотоксические и тератогенные свойства при введении кроликам и крысам в дозах, в 2–10 раз превышающих рекомендуемые для человека. У самцов крыс вызывает угнетение сперматогенеза, атрофию семенников и снижение фертильности.

Рекомендуется избегать применения алтретамина во время беременности, взвесить потенциальные риск и пользу до начала терапии.

Лактация

Применение в период грудного вскармливания противопоказано.

Планирование беременности

Рекомендуется использовать контрацептивы ввиду потенциальной угрозы для плода женщинам детородного возраста во время лечения алтретамином.

Предназначен для приёма внутрь. Режим дозирования устанавливается врачом индивидуально в зависимости от показаний, схемы лечения и лекарственной формы.

Со стороны сердечно-сосудистой системы и крови (кроветворение, гемостаз)

Лейкопения, тромбоцитопения, анемия, кровоточивость, кровотечения, в том числе скрытые.

Со стороны нервной системы

Сильнее выражены при введении высоких доз; обратимы после отмены алтретамина: центральная и периферическая нейротоксичность

Со стороны желудочно-кишечного тракта

Потеря аппетита, тошнота, рвота, стоматит, язвы в полости рта и на губах, боль в животе, диарея, нарушение функции печени (токсический гепатит).

Со стороны репродуктивной системы

Супрессия гонад (аменорея или азооспермия), особенно в комбинации с алкилирующими агентами. Эффекты зависят от дозы и длительности лечения и могут быть необратимыми.

При введении алтретамина самкам крыс перед спариванием в течение 14 дней влияние на фертильность не установлено. При введении 120 мг/м² в сутки самцам крыс за 60 дней до спаривания вызывает атрофию яичек, снижает фертильность и, возможно, обладает летальным доминантным мутагенным эффектом; в дозе 450 мг/м² в сутки в течение 10 дней снижает сперматогенез, вызывает атрофию яичек, семенных пузырьков и вентральной простаты.

Со стороны нервной системы и органов чувств

Нейротоксичность — слабость, головокружение, головная боль, изменение настроения, беспокойство, тревога, депрессия, спутанность сознания, нарушение координации движений, судорожные припадки; периферическая нейропатия (снижение чувствительности, ощущение онемения и покалывания в конечностях).

Со стороны мочевыделительной системы

Нарушение функции почек, болезненное и затруднённое мочеиспускание, аменорея, азооспермия, цистит.

Канцерогенность (мутагенность)

Вторичные злокачественные опухоли — потенциальный отсроченный побочный эффект многих противоопухолевых препаратов. Неясно, связано ли это с их мутагенным или иммуносупрессивным действием. Неизвестно влияние дозы и продолжительности лечения, но предполагается, что риск возрастает при длительном применении. Описан один случай развития острого миелобластного лейкоза при лечении алтретамином.

Оказывает мутагенное действие на штамм ТА100 Salmonella typhimurium.

Прочие

Гриппоподобный синдром, лихорадка, развитие инфекций, алопеция, повышение уровня щелочной фосфатазы, азота мочевины, креатинина, аллергические реакции (кожные высыпания, зуд).

Симптомы

Возможно усиление нейро-, миело- и гастроинтестинальной токсичности, осложнения со стороны желудочно-кишечного тракта.

Лечение

Снижение дозы или отмена препарата; симптоматическая терапия (противорвотные средства, пиридоксин и др.).

Ингибиторы МАО (в том числе фуразолидон, прокарбазин, селегилин) — возможно развитие тяжёлой ортостатической гипотензии при параллельном применении. Описано развитие потенциально угрожающей жизни ортостатической гипотензии при комбинировании алтретамина с амитриптилином, имипрамином и фенелзиномρ. Сообщается об удовлетворительной переносимости комбинации алтретамина и нортриптилина.

Нестероидные противовоспалительные препараты — повышенный риск возникновения кровотечений.

Пиридоксин — возможно снижение активности алтретамина.

Циметидин — угнетение цитохрома P450 может привести к угнетению метаболизма алтретамина в печени, к замедлению его элиминации и повышению концентрации в плазме крови.

В связи с иммунодепрессивным действием алтретамина, при его одновременном применении с вакцинами, включающими убитые вирусы, возможно уменьшение эффективности вакцинации; при применении вакцин, содержащих живые вирусы, возможно потенцирование репликации вируса и усиление связанных с применением вакцины побочных эффектов.

Применение возможно только под наблюдением врача, имеющего опыт химиотерапии. Должны быть предусмотрены адекватные меры и средства для диагностики и лечения возможных осложнений. До начала лечения и регулярно во время его проведения необходимо определение уровня гемоглобина или гематокрита, числа тромбоцитов и лейкоцитов (число лейкоцитов и тромбоцитов максимально снижается через 6–8 недель), неврологическое обследование.

При появлении озноба, лихорадки, кашля или охриплости голоса, боли в нижней части спины или боку, нарушении мочеиспускания, кровотечений или кровоизлияний, точечных красных пятен на коже, чёрного кала, крови в моче или кале необходима немедленная консультация врача. Возникновение тромбоцитопении обусловливает крайнюю осторожность при выполнении инвазивных процедур, ограничение частоты венопункций и отказ от внутримышечных инъекций, регулярный осмотр мест внутривенных введений, кожи и слизистых оболочек (для выявления признаков кровоточивости), контроль содержания крови в моче, рвотных массах, кале. Таким пациентам рекомендуется очень аккуратно бриться, делать маникюр, чистить зубы, пользоваться зубными нитями и зубочистками, проводить профилактику запора, избегать падений и других повреждений, при которых возможны кровоизлияния и травмы, исключить приём алкоголя и аспирина, повышающих риск желудочно-кишечных кровотечений.

На время лечения следует отказаться от вакцинации, а совместно проживающим членам семьи — от иммунизации пероральной вакциной против полиомиелита. Необходимо исключить контакт с инфекционными больными, а также людьми, получавшими вакцину против полиомиелита. Не следует касаться глаз или слизистой оболочки носа, если непосредственно перед этим руки не были тщательно вымыты.

В период терапии следует использовать адекватные меры контрацепции.

• АТХ

  L01XX03

• Фармакологическая группа

  Прочие противоопухолевые препараты

• Код МКБ 10

  C56 Злокачественное новообразование яичника

• Категория при беременности по FDA

  D (риск доказан)