Амфотерицин B [липосомальный]

Полиеновый макроциклический антибиотик с противогрибковой активностью.

Продуцируется Streptomyces nodosus. Оказывает фунгицидное или фунгистатическое действие в зависимости от концентрации в биологических жидкостях и чувствительности возбудителя. Связывается со стеролами (эргостеролами), находящимися в клеточной мембране чувствительного к препарату гриба. В результате нарушается проницаемость мембраны и происходит выход внутриклеточных компонентов во внеклеточное пространство и лизис гриба. Клетки млекопитающих также содержат стеролы (холестерин и другие), к которым амфотерицин B обладает более низким, чем к эргостеринам, сродством.

Предполагается, что в основе повреждающего действия амфотерицина B на клетки человека и клетки грибов лежит один и тот же механизм. Липосомы представляют собой цельные сферические везикулы, формирующиеся при диспергировании в воде некоторых липидов, таких как фосфолипиды и холестерин. При гомогенизации в водном растворе фосфолипиды образуют единичные или множественные концентрические двухслойные мембраны. Липосомы препарата имеют одинарный бислой с активным веществом, встроенным в мембрану в виде заряженного комплекса с дистеарилфосфатидилглицерином. Липосомы, находясь в крови, могут оставаться интактными длительное время. При попадании в ткани, в которых находятся очаги грибковой инфекции, липосомы связываются с богатой эргостеролами мембраной клеточной стенки гриба, к которой они имеют высокий аффинитет, и затем происходит высвобождение активного вещества. Взаимодействие с клетками грибов происходит как вне, так и внутри макрофагов.

Благодаря интактности к клеткам человека и высокому аффинитету к клеточной стенке гриба, липосомальная форма препарата обладает меньшей токсичностью.

Активен в отношении большинства штаммов Histoplasma capsulatum, Coccidioides immitis, Paracoccidioides braziliensis, Candida spp., Blastomyces dermatidis, Rhodotorula, Cryptococcus neoformans, Sporothrix schenckii, Mucor mucedo, Leishmania donovani, Leishmania infantum, Aspergillus fumigatus.

Неэффективен в отношении бактерий, риккетсий, вирусов.

После внутривенного введения суточных доз в диапазоне 2–5 мг/кг в крови создаётся эффективная дозозависимая концентрация, сохраняющаяся в течение 24 часов. Для доз 3, 4 и 5 мг/кг/сут максимальная концентрация в плазме — 21,4, 25,6 и 35,9 мкг/мл соответственно, что в 6–10 раз больше максимальной концентрации амфотерицина B нелипосомального. AUC при тех же суточных дозах составляет 211, 419 и 523 мкг × ч/мл соответственно; значения кажущегося объёма распределения колебались от 0,03 до 1,84 л/кг (в среднем — 0,56, 0,53 и 0,45 л/кг соответственно), что на 1–12 % ниже значений для нелипосомального амфотерицина B.

Распределение липосомального амфотерицина B изучено недостаточно; в высоких концентрациях обнаруживается в печени и селезёнке; в почках после многократного введения в течение 28 дней концентрация отмечается в 5–6 раз ниже по сравнению с нелипосомальным амфотерицином.

Общий клиренс — 0,5–1,3 л/ч, что несколько ниже, по сравнению с нелипосомальным амфотерицином В (1,8 л/ч). Этот факт объясняют уменьшением почечного клиренса, поскольку липосомы имеют достаточно большие размеры для того, чтобы выводиться из сосудистого русла в процессе гломерулярной фильтрации.

Период полувыведения для доз 3, 4 и 5 мг/кг — 26, 38,2 и 32,4 часа. Продолжительность полного выведения варьирует от 4 до 49 суток, что связывают с медленным перераспределением препарата в тканях.

Грибковые инфекции: диссеминированный криптококкоз, криптококковый менингит, инвазивный и диссеминированный аспергиллез, североамериканский бластомикоз, диссеминированные формы кандидоза, кокцидиоидомикоз, паракокцидиоидоз, гистоплазмоз, фикомикоз, гиалогифомикоз, хроническая мицетома; системный микоз на фоне СПИДа и при иммунодефиците на фоне противоопухолевой терапии; профилактика инвазивных грибковых инфекций у больных с нейтропенией при злокачественных новообразованиях, а также при пересадке паренхиматозных органов и костного мозга. Лихорадочный синдром неясного генеза (резистентный к проводившейся в течение 96 часов антибиотикотерапии, у больных с нейтропенией и высоким риском грибковых инфекций). Висцеральный лейшманиоз (в качестве первичной терапии, в том числе у пациентов с иммунодефицитом), американский кожно-висцеральный лейшманиоз.

Гиперчувствительность, одновременная инфузия лейкоцитарной массы.

Беременность, период лактации, хроническая почечная недостаточность.

Применение при беременности

Адекватных и строго контролируемых исследований безопасности применения у беременных женщин не проведено.

Применение препарата в период беременности возможно только в случае, когда предполагаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода.

Применение в период грудного вскармливания

При необходимости применения в период лактации следует решить вопрос о прекращении грудного вскармливания.

Неизвестно, проникает ли амфотерицин B в грудное молоко.

Внутривенно, капельно, в течение 30–60 минут, рекомендуемая концентрация активного вещества — 0,5 мг/мл.

Средняя курсовая доза — 1–3 г, достигается на протяжении 2–4 недель.

При системных микозах начальная доза — 1 мг/кг/сут, при необходимости постепенно повышают до 3 мг/кг/сут.

Для профилактики инвазивных грибковых заболеваний при пересадке паренхиматозных органов — по 1 мг/кг/сут в течение 5 дней после трансплантации.

Пациентам с ВИЧ-инфекцией, осложнённой диссеминированным криптококкозом, назначают в суточной дозе 3 мг/кг в течение 42 дней. После окончания основного курса, в связи с риском развития рецидивов инфекции, может быть необходима более продолжительная поддерживающая терапия.

При висцеральном лейшманиозе назначают 1–1,5 мг/кг/сут в течение 21 дня или по 3 мг/кг/сут в течение 10 дней.

Пациентам с иммунодефицитом назначают в той же дозе, но после окончания основного курса, в связи с риском развития рецидивов инфекции, могут быть необходимы поддерживающая терапия или повторные курсы лечения.

Для профилактики инвазивных грибковых инфекций у пациентов с нейтропенией, вызванной химиотерапией или применением высоких доз ГКС, назначают по 2 мг/кг/сут до момента восстановления уровня нейтрофилов до 500/мкл.

При лихорадочном синдроме, не поддающемся лечению антибиотиками, суточная доза — 1–3 мг/кг до нормализации температуры и восстановления числа нейтрофилов до уровня 1 тыс/мкл.

Детям назначают в тех же дозах, из расчёта на 1 кг массы тела.

Правила приготовления инфузионного раствора: препарат следует растворять только в стерильной воде для инъекций, не содержащей бактериостатических добавок. Во флакон с 50 мг добавляют 12 мл стерильной воды для инъекций для достижения концентрации 4 мг/мл, флакон энергично встряхивают не менее 15 с до образования однородной суспензии. Затем производят расчёты, необходимые для дальнейшего разведения препарата, исходя из достигнутой концентрации 4 мг/мл.

Рассчитанный объём растворенного препарата набирают в стерильный шприц, отфильтровывают, используя прилагаемый 5-микронный фильтр, и добавляют в стерильную ёмкость, содержащую необходимое количество 5 % раствора декстрозы. После растворения в стерильной воде для инъекций концентрат препарата может храниться в течение 24 часа при температуре 2–8 °C, а раствор препарата, разбавленный 5 % раствором декстрозы, — 6 часов.

Со стороны пищеварительной системы

Тошнота, рвота, повышение активности «печёночных» ферментов.

Со стороны мочевыделительной системы

Транзиторное снижение функции почек — гиперкреатининемия, азотемия, почечный тубулярный ацидоз.

Аллергические реакции

Лихорадка, озноб, кожная сыпь, затруднение дыхания; инфузионные реакции (боль в нижней части спины давящего и иного характера, боль в грудной клетке); анафилактические реакции.

Местные реакции

Флебит или тромбофлебит в месте инъекции.

Прочие

Головная боль, гипокалиемия (аритмия, судороги, чрезмерная утомляемость или слабость), гемолиз, иктеричность склер и кожных покровов.

В случае передозировки необходимо немедленно отменить препарат и тщательно контролировать функцию почек.

Противоопухолевые лекарственные средства повышают риск возникновения бронхоспазма, артериальной гипотензии, нефротоксичности.

ГКС, ингибиторы карбоангидразы, АКТГ увеличивают риск развития гипокалиемии и нарушений деятельности сердечно-сосудистой системы

Может усилить токсические эффекты сердечных гликозидов (вследствие риска возникновения гипокалиемии), флуцитозина (вследствие повышения клеточной концентрации и задержки выведения почками), миорелаксантов, нефротоксичных лекарственных средств.

Фармацевтически несовместим с солевыми растворами (включая физиологический) и других лекарственных средств.

Присутствие бактериостатических добавок (в том числе бензилового спирта) может привести к преципитации препарата.

Имидазольные противогрибковые лекарственные средства могут способствовать выработке резистентности к амфотерицину В.

Гематотоксические лекарственные средства — риск угнетения костного мозга.

В клинических исследованиях показано, что липосомальный амфотерицин B значительно менее токсичен, чем нелипосомальный, поэтому может применяться у тяжёлых больных (в том числе у больных СПИДом, злокачественными новообразованиями, при пересадке паренхиматозных органов и костного мозга детям и взрослым). Однако при длительной терапии следует соблюдать осторожность ввиду повышения вероятности возникновения токсических эффектов (по опыту применения на протяжении 3 месяцев с достижением суммарной дозы 16,8 г значимых токсических явлений не отмечалось).

При возникновении нарушения функции печени замена нелипосомальной формы препарата на липосомальную может редуцировать нежелательные явления.

Во время лечения не реже 1 раза в неделю должен проводиться контроль функции почек и печени, показателей гемопоэза. Особое внимание должно уделяться больным, получающим сопутствующую терапию нефротоксичными лекарственными средствами. Больным, получающим препараты K⁺, необходим пристальный контроль за уровнем K⁺ и Mg²⁺ в сыворотке крови.

При назначении больным сахарным диабетом необходимо помнить, что каждый флакон препарата содержит около 900 мг сахарозы.

Во время лечения не следует одновременно назначать внутривенное введение лейкоцитарной массы во избежание риска острого пульмонального эффекта.

Введение препарата пациентам, находящимся на гемодиализе, возможно только после завершения процедуры диализа.

Все процедуры с раствором следует проводить со строгим соблюдением правил асептики, поскольку сам препарат и все растворы, предназначенные для его разведения, не содержат консервантов или бактериостатических агентов.

Для введения могут быть использованы системы со встроенными фильтрами с диаметром пор не менее 1 мк.

При использовании систем для внутривенного введения, установленных ранее для др. целей, необходимо промыть систему 5 % раствором декстрозы для инъекций.

• АТХ

  A01AB04, A07AA07, G01AA03, J02AA01

• Фармакологическая группа

  Противогрибковые препараты

• Коды МКБ 10

  B37.9 Кандидоз неуточнённый

  B38.9 Кокцидиоидомикоз неуточнённый

  B40 Бластомикоз

  B41.9 Паракокцидиоидомикоз неуточнённый

  B44 Аспергиллёз

  B45.1 Церебральный криптококкоз

  B45.9 Криптококкоз неуточнённый

  B46 Зигомикоз

  B49 Микоз неуточнённый

  B55.0 Висцеральный лейшманиоз

  D70 Агранулоцитоз

  R50.9 Лихорадка неустойчивая

• Категория при беременности по FDA

  B (нет риска в исследованиях, не связанных с человеком)