Амикацин

Амикацин — антибиотик группы аминогликозидов III поколения, противотуберкулёзный препарат II ряда. Высокоактивен в отношении аэробных грамотрицательных бактерий: Pseudomonas aeruginosa, Escherichia coli, Shigella spp., Salmonella spp., Klebsiella spp., Enterobacter spp., Serratia spp., Providencia stuartii.

Активен также в отношении некоторых грамположительных бактерий: Staphylococcus spp. (в том числе штаммов, устойчивых к пенициллину, метициллину, некоторым цефалоспоринам), некоторых штаммов Streptococcus spp.

Неактивен в отношении анаэробных бактерий.

Амикацин — полярная структура, поэтому проникает в клетки бактерий путём пассивной диффузии через порины наружной мембраны. Путём активного транспорта препарат перемещается через цитоплазматическую мембрану (энергозависимая фаза). Двухвалентные катионы (Ca²⁺ или Mg²⁺), гиперосмолярная среда (например, мочи), анаэробные условия (абсцесс), низкие значения pH замедляют транспорт амикацина через цитоплазматическую мембрану бактерий, что значительно снижает его антибактериальную активность. В цитоплазме бактерий амикацин связывается с 30S-субъединицей рибосом бактериальной клетки и нарушает начальные этапы синтеза белка на рибосомах (блокируется образование инициирующего комплекса) и движение рибосомы по нити матричной РHK.

Амикацин также нарушает процессы считывания кода мРHK, что приводит к присоединению «неправильных» аминокислот в растущую полипептидную цепочку и синтезу функционально неактивных белков. Эти аберрантные белки встраиваются в цитоплазматическую мембрану и повреждают её, тем самым облегчая транспорт последующих молекул препарата. Таким образом, повышается проницаемость цитоплазматической мембраны микроорганизмов для ионов и белков.

Нарушение синтеза белка на ранних этапах и повышение проницаемости цитоплазматической мембраны бактерий обеспечивают бактерицидный характер действия.

Практически не всасывается из желудочно-кишечного тракта. Вводят внутривенно или внутримышечно. Максимальная концентрация достигается через 60 минут и 30 минут после внутримышечного и внутривенного введения в дозе 7,5 мг/кг и составляет 21 и 38 мкг/мл соответственно. Терапевтическая концентрация (15–25 мкг/мл) сохраняется в течение 10–12 часов при внутримышечном и внутривенном введении. Наряду с нетилмицином характеризуется наиболее предсказуемыми среди аминогликозидов C_max и C_min. Связь с белками плазмы 4–11 %. V_d — 0,2–0,4 л/кг, у новорождённых до 0,68 л/кг. Легко проходит гистогематические барьеры, проникает в ткань лёгких, печени, миокарда, селезёнки, в костную ткань, избирательно накапливается в корковом слое почек, распределяется во внеклеточной жидкости, включая сыворотку крови, лимфу, плевральный, перикардиальный и перитонеальный экссудат, синовиальную жидкость, жидкость абсцессов. В низких концентрациях определяется в желчи, бронхиальном секрете, в мышечной и жировой ткани. Проникает через гематоэнцефалический барьер, при воспалении мозговых оболочек — в большей степени. У новорождённых достигаются более высокие концентрации в спинно-мозговой жидкости. Не метаболизируется. Период полувыведения у взрослых от 2 до 4 часов, у новорождённых от 5 до 8 часов. Почечный клиренс 79–100 мл/мин, при нарушении функции почек период полувыведения увеличивается до 70–100 часов. Экскретируется в основном почками (65–94 %) в неизменённом виде путём клубочковой фильтрации, создаёт высокие концентрации в моче; в небольших количествах выделяется с желчью. Выводится при гемодиализе (каждые 4–6 часов концентрация в плазме крови уменьшается на 50 %) и в меньшей степени — при перитонеальном диализе (за 2–3 суток выводится примерно 25 % дозы).

Инфекционно-воспалительные заболевания, вызванные грамотрицательными микроорганизмами (в том числе устойчивыми к гентамицину, сизомицину и канамицину) или ассоциациями грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов:

• инфекции нижних дыхательных путей (бронхит, пневмония, эмпиема плевры, абсцесс лёгких);
• сепсис (в том числе вызванный штаммами Enterobacteriacea и Pseudomonas aeruginosa, резистентными к другим аминогликозидам);
• септический эндокардит;
• инфекции центральной нервной системы (включая менингит);
• инфекции брюшной полости (в том числе перитонит);
• инфекции мочеполовых путей (пиелонефрит, цистит, уретрит, простатит, гонорея);
• гнойные инфекции кожи и мягких тканей (в том числе инфицированные ожоги, инфицированные язвы и пролежни различного генеза);
• инфекции желчных путей;
• инфекции костей и суставов (в том числе остеомиелит);
• раневая инфекция;
• послеоперационные инфекции;
• отит;
• туберкулёз (резервный препарат II ряда) — в сочетании с другими резервными лекарственными средствами.

• Повышенная чувствительность, в том числе к другим аминогликозидам;
• поражение слухового и вестибулярного аппарата нетуберкулезной этиологии, в том числе неврит слухового нерва;
• нарушение функции почек (почечная недостаточность, уремия, азотемия);
• тяжёлые заболевания сердца и органов кроветворения;
• беременность;
• кормление грудью.

Миастения, паркинсонизм, ботулизм (аминогликозиды могут вызвать нарушение нервно-мышечной передачи, что приводит к дальнейшему ослаблению скелетной мускулатуры), дегидратация, почечная недостаточность, новорождённый период (особенно недоношенные дети), пожилой возраст.

Беременность

Проходит через плаценту, обнаруживается в сыворотке крови плода в концентрации, составляющей примерно 16 % от таковой в сыворотке крови матери, и амниотической жидкости. Может накапливаться в почках плода, оказывать нефро- и ототоксическое действие.

Опасность полной необратимой глухоты плода.

Противопоказано к применению при беременности.

Лактация

Выделяется с грудным молоком в небольших количествах. На время лечения необходимо отказаться от кормления грудью.

Противопоказано при нарушениях функции почек (почечная недостаточность, уремия, азотемия).

Больным с нарушением выделительной функции почек требуется коррекция режима дозирования в зависимости от значений клиренса креатинина.

Риск развития нефротоксического действия повышается при применении амикацина в высоких дозах или у предрасположенных пациентов.

С осторожностью применяют у лиц пожилого возраста.

Дозу устанавливают индивидуально в зависимости от показаний, с учётом тяжести течения и локализации инфекции, чувствительности возбудителя. Вводят внутримышечно, возможно также внутривенное введение (струйное в течение 2 минут или капельное).

Внутримышечно или внутривенно взрослым и подросткам — по 5 мг/кг каждые 8 часов или по 7.5 мг/кг каждые 12 часов в течение 7–10 дней. Для детей начальная доза составляет 10 мг/кг, затем по 7,5 мг/кг каждые 12 часов.

Максимальные дозы: для взрослых суточная доза — 1,5 г.

Со стороны нервной системы и органов чувств

Головная боль, парестезия, подёргивание мышц, судороги, тремор, сонливость, нарушение нервно-мышечной передачи (мышечная слабость, затруднение дыхания, апноэ), психоз, нарушения слуха (ощущение «закладывания» или шум в ушах, понижение слуха с уменьшением восприятия высоких тонов, необратимая глухота) и равновесия (нескоординированность движений, головокружение, неустойчивость).

Со стороны сердечно-сосудистой системы и кроветворения

Сердцебиение, артериальная гипотензия, анемия, лейкопения, тромбоцитопения, гранулоцитопения, эозинофилия.

Со стороны органов желудочно-кишечного тракта

Тошнота, рвота, диарея, дисбактериоз, повышение активности печёночных трансаминаз, гипербилирубинемия.

Со стороны мочеполовой системы

Поражение почек (альбуминурия, гематурия, олигурия, почечная недостаточность).

Аллергические реакции

Кожный зуд, крапивница, артралгия, отёк Квинке, анафилактический шок.

Прочие

Лекарственная лихорадка, болезненность в месте инъекции, дерматит, флебит и перифлебит (при внутривенном введении).

Симптомы

Токсические реакции, жажда, анорексия, тошнота, рвота, потеря слуха, звон или ощущение закладывания в ушах, нарушение дыхания (вплоть до остановки); у детей грудного возраста — угнетение центральной нервной системы (вялость, ступор, кома, глубокое угнетение дыхания).

Лечение

Кальция хлорид внутривенно, антихолинэстеразные средства (неостигмин подкожно), м-холиноблокаторы (атропин), симптоматическая терапия, в тяжёлых случаях угнетения дыхания необходима искусственная вентиляция лёгких. Гемодиализ, перитонеальный диализ эффективны при нарушении функции почек, новорождённым проводят обменное переливание крови.

Бета-лактамные антибиотики: синергизм в отношении многих грамотрицательных микроорганизмов.

Тикарциллин: синергизм в отношении Pseudomonas aeruginosa и других неферментирующих грамотрицательных бактерий.

Азлоциллин: синергизм в отношении Pseudomonas aeruginosa и других неферментирующих грамотрицательных бактерий.

Пиперациллин: синергизм в отношении Pseudomonas aeruginosa и других неферментирующих грамотрицательных бактерий.

Пенициллины: при почечной недостаточности уменьшение противомикробного действия.

Амилорид уменьшает нефротоксичность амикацина (за счёт снижения проникновения в проксимальные канальцы).

Амфотерицин B: повышение риска развития нефротоксического действия.

Ванкомицин: повышение риска развития нефротоксического действия.

Метоксифлуран: повышение риска развития нефротоксического действия, усиление нервно-мышечной блокады.

Энфлуран: повышение риска развития нефротоксического действия, усиление нервно-мышечной блокады.

Нестероидные противовоспалительные средства: повышение риска развития нефротоксического действия.

Рентгеноконтрастные средства: повышение риска развития нефротоксического действия.

Цефалотин: повышение риска развития нефротоксического и ототоксического действия.

Циклоспорин: повышение риска развития нефротоксического действия.

Цисплатин: повышение риска развития нефротоксического и ототоксического действия.

Полимиксины: повышение риска развития нефротоксического действия, при парентеральном введении усиление нервно-мышечной блокады.

«Петлевые» диуретики (фуросемид, этакриновая кислота): повышение риска развития ототоксического действия.

Налидиксовая кислота: повышение риска развития нефротоксического действия.

Антимиастенические препараты: снижение их эффективности.

Опиоидные анальгетики: усиление нервно-мышечной блокады.

Курареподобные препараты: усиление нервно-мышечной блокады.

Сульфат магния: усиление нервно-мышечной блокады.

Этиловый эфир: повышение риска угнетения дыхания.

Блокаторы нервно-мышечной передачи: повышение риска угнетения дыхания.

Другие аминогликозиды: ослабление их антибактериального действия (конкуренция за один механизм «захвата» микробной клеткой), усиление токсических эффектов.

Амикацин не совместим в растворе с пенициллинами, цефалоспоринами, амфотерицином B, хлортиазидом, эритромицином, гепарином, нитрофурантоином, тиопентоном, а также, в зависимости от состава и концентрации раствора, — с тетрациклинами, витаминами группы B, витамином C и калия хлоридом.

Не следует смешивать в одном шприце или инфузионной системе с другими лекарственными средствами (возможно образование неактивных комплексных соединений).

До и еженедельно во время лечения необходимо контролировать функцию почек (в том числе уровень креатинина и азота мочевины в сыворотке крови) и Ⅷ пары черепно-мозговых нервов (аудиограмма). Постоянный фармакокинетический мониторинг (C_max определяют через 30 минут и 1 час после внутривенной и внутримышечной инъекции соответственно, C_min — через 6 часов) позволяет исключать создание токсических или субтерапевтических концентраций в крови.

Перед применением следует определять чувствительность микроорганизмов.

Раствор для инъекций и инфузий готовят непосредственно перед использованием. Содержимое флакона (0,25–0,5 г) растворяют в 2–3 мл стерильной воды для инъекций; для внутривенных вливаний полученный раствор разводят в 200 мл 0,9 % раствора натрия хлорида или 5 % раствора декстрозы.

С осторожностью применять водителям транспортных средств и людям, деятельность которых требует повышенной концентрации внимания и хорошей координации движений.

• АТХ

  D06AX12, J01GB06, S01AA21

• Фармакологическая группа

  Аминогликозиды

• Коды МКБ 10

  A15–A19 Туберкулёз

  A40 Стрептококковая септицемия

  A41 Другая септицемия

  A41.9 Септицемия неуточнённая

  A54 Гонококковая инфекция

  G00 Бактериальный менингит, неклассифицированный в других рубриках

  H66 Гнойный и неуточнённый средний отит

  I33 Острый и подострый эндокардит

  J15 Пневмония вызванная клебсиелой

  J18 Пневмония без уточнения возбудителя

  J40 Бронхит, не уточнённый как острый или хронический

  J85 Абсцесс лёгкого и средостения

  J86 Пиоторакс

  K65 Перитонит

  K81.0 Острый холецистит

  K81.1 Хронический холецистит

  K83.0 Холангит

  L02 Абсцесс кожи, фурункул и карбункул

  L03 Флегмона

  L08.0 Пиодермия

  L08.9 Местная инфекция кожи и подкожной клетчатки неуточнённая

  L89 Декубитальная язва

  L98.4 Хроническая язва кожи, не классифицированная в других рубриках

  M00 Пиогенный артрит

  M00.9 Пиогенный артрит неуточнённый

  M60.0 Инфекционный миозит

  M65.0 Абсцесс оболочки сухожилия

  M71.0 Абсцесс синовиальной сумки

  M71.1 Другие инфекционные бурситы

  M86 Остеомиелит

  N11.0 Необструктивный хронический пиелонефрит, связанный с рефлюксом

  N11.1 Вторичный хронический пиелонефрит(хронический обструктивный пиелонефрит)

  N12 Острый интерстициальный нефрит (тубулоинтерстициальный нефрит, не уточнённый как острый или хронический)

  N30 Цистит

  N34 Уретрит и уретральный синдром

  N41.9 Воспалительная болезнь предстательной железы неуточнённая

  P36 Бактериальный сепсис новорождённого

  T30 Термические и химические ожоги неуточнённой локализации

  T79.3 Посттравматическая раневая инфекция, не классифицированная в других рубриках

• Категория при беременности по FDA

  D (риск доказан)