Аминофиллин

Аминофиллин (эуфиллин) — ингибитор фосфодиэстеразы, оказывает бронходилатирующее, токолитическое, диуретическое, спазмолитическое действия.

Представляет собой соединение теофиллина с этилендиамином, что облегчает его растворимость и улучшает абсорбцию. Расслабляет мускулатуру бронхов, снимает бронхоспазм. Избирательно подавляет активность специфических фосфодиэстераз, что приводит к повышению внутриклеточной концентрации циклического аденозинмонофосфата. Результаты экспериментальных исследований in vitro показывают, что основную роль, по-видимому, играют изоферменты III и IV типов. Подавление активности этих изоферментов может также вызывать некоторые побочные эффекты аминофиллина (теофиллина), в том числе рвоту, артериальную гипотензию и тахикардию. Блокирует аденозиновые (пуриновые) рецепторы, что может быть одним из факторов действия на бронхи.

Уменьшает гиперреактивность дыхательных путей, связанную с поздней фазой реакции, вызываемой вдыханием аллергенов, посредством неизвестного механизма, который не относится к ингибированию ФДЭ или к блокаде действия аденозина. Имеются сообщения о том, что аминофиллин увеличивает число и активность Т-супрессоров в периферической крови.

Повышает мукоцилиарный клиренс, стимулирует сокращение диафрагмы, улучшает функцию дыхательных и межрёберных мышц, стимулирует дыхательный центр, повышает его чувствительность к углекислому газу и улучшает альвеолярную вентиляцию, что в конечном итоге приводит к снижению тяжести и частоты эпизодов апноэ. Нормализуя дыхательную функцию, способствует насыщению крови кислородом и снижению концентрации углекислоты. Усиливает вентиляцию лёгких в условиях гипокалиемии.

Оказывает стимулирующее влияние на деятельность сердца, повышает частоту и силу сердечных сокращений, увеличивает коронарный кровоток и повышает потребность миокарда в кислороде. Снижает тонус кровеносных сосудов (главным образом сосудов мозга, кожи и почек). Оказывает периферическое венодилатирующее действие, уменьшает лёгочное сосудистое сопротивление, понижает давление в малом круге кровообращения. Увеличивает почечный кровоток, оказывает умеренный диуретический эффект. Расширяет внепечёночные желчные пути. Стабилизирует мембраны тучных клеток, тормозит высвобождение медиаторов аллергических реакций. Тормозит агрегацию тромбоцитов (подавляет фактор активации тромбоцитов и PgE2α), повышает устойчивость эритроцитов к деформации (улучшает реологические свойства крови), уменьшает тромбообразование и нормализует микроциркуляцию. Обладает токолитическим действием, повышает кислотность желудочного сока. В высоких дозах обладает эпилептогенным действием.

Аминофиллин метаболизируется в организме при физиологических значениях pH с высвобождением свободного теофиллина. Бронходилатирующие свойства проявляются при концентрациях теофиллина в плазме крови 10–20 мкг/мл. Концентрация свыше 20 мг/мл является токсической. Возбуждающий эффект на дыхательный центр реализуется при более низкой концентрации — 5–10 мкг/мл.

Связь теофиллина с белками плазмы составляет около 40 %; у новорождённых, а также у взрослых с заболеваниями связь снижается.

Связь с белками плазмы у взрослых составляет около 60 %, у новорождённых — 36 %, у больных циррозом печени — 36 %.

Проникает через плацентарный барьер (концентрация в сыворотке крови плода несколько выше, чем в сыворотке матери). Выделяется с грудным молоком.

Теофиллин метаболизируется в печени при участии нескольких изоферментов цитохрома P450, наиболее важным из которых является CYP1A2. В процессе метаболизма образуются 1,3-диметилмочевая кислота, 1-метилмочевая кислота и 3-метилксантин. Эти метаболиты элиминируются с мочой. В неизменённом виде у взрослых выводится 10 %. У новорождённых значительная часть выводится в виде кофеина (из-за незрелости путей его дальнейшего метаболизма), в неизменённом виде — 50 %.

Значительные индивидуальные различия скорости печёночного метаболизма теофиллина являются причиной выраженной вариабельности значений клиренса, концентрации в плазме, периода полувыведения. Печёночный метаболизм зависит от возраста, курения, питания, сопутствующих заболеваний и одновременно проводимого лекарственного лечения.

Период полувыведения теофиллина у некурящих пациентов с бронхиальной астмой практически без патологических изменений со стороны других органов и систем составляет от 6 до12 часов, у курящих от 4 до 5 часов, у детей от 1 до 5 часов, у новорождённых и недоношенных детей от 10 до 45 часов.

Период полувыведения теофиллина увеличивается у лиц пожилого возраста и у пациентов с сердечной недостаточностью или заболеваниями печени.

Клиренс уменьшается при сердечной недостаточности, нарушениях функции печени, хроническом алкоголизме, отёке лёгких, хронической обструктивной болезни лёгких.

Этилендиамин не влияет на фармакокинетику теофиллина.

Для парентерального применения

• Астматический статус (дополнительная терапия);
• апноэ новорождённых (состояние, характеризующееся периодами отсутствия дыхания в течение 15 секунд и сопровождающееся цианозом и брадикардией);
• нарушение мозгового кровообращения по ишемическому типу (в составе комбинированной терапии);
• левожелудочковая недостаточность с бронхоспазмом и нарушением дыхания по типу Чейн-Стокса;
• отёчный синдром почечного генеза (в составе комплексной терапии);
• острая и хроническая сердечная недостаточность (в составе комбинированной терапии).

Для приёма внутрь

• Бронхообструктивный синдром различного генеза (в том числе бронхиальная астма, хроническая обструктивная болезнь лёгких, включая эмфизему лёгких, хронический обструктивный бронхит);
• гипертензия в малом круге кровообращения, лёгочное сердце, ночное апноэ;
• острая и хроническая сердечная недостаточность (в составе комбинированной терапии).

• Повышенная чувствительность к аминофиллину и теофиллину;
• тяжёлая артериальная гипер- или гипотензия;
• острая сердечная недостаточность;
• стенокардия;
• нарушения ритма сердца;
• тяжёлые тахиаритмии;
• выраженное нарушение функции печени и/или почек;
• эпилепсия;
• геморрагический инсульт;
• кровоизлияние в сетчатку глаза;
• язвенная болезнь желудка или двенадцатиперстной кишки;
• гиперацидный гастрит;
• одновременное применение с эфедрином у детей, детский возраст (до 3 лет, для пролонгированных пероральных форм — до 12 лет).

• Тяжёлая коронарная недостаточность (острая фаза инфаркта миокарда, стенокардия);
• распространённый атеросклероз сосудов;
• гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия;
• частая желудочковая экстрасистолия;
• повышенная судорожная готовность;
• печёночная недостаточность;
• почечная недостаточность;
• язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки в анамнезе;
• недавно перенесённое кровотечение из желудочно-кишечного тракта;
• неконтролируемый гипотиреоз (возможность кумуляции);
• тиреотоксикоз;
• длительная гипертермия;
• гастроэзофагеальный рефлюкс;
• гипертрофия предстательной железы;
• беременность и период кормления грудью;
• лицам пожилого возраста;
• детям (особенно внутрь);
• диарея и заболевания прямой кишки (для ректального введения).

При назначении в периоды беременности и лактации необходимо сопоставить предполагаемую пользу для матери и потенциальный риск для плода или новорождённого.

Беременность

Теофиллин проникает через плацентарный барьер. Применение аминофиллина при беременности может привести к созданию потенциально опасных концентраций теофиллина и кофеина в плазме крови новорождённого. Новорождённым, матери которых при беременности получали аминофиллин (особенно в III триместре), требуется медицинское наблюдение для контроля возможных симптомов интоксикации теофиллина.

Возможно применение по жизненным показаниям.

Лактация

Теофиллин выделяется с грудным молоком. При применении аминофиллина у кормящей матери в период лактации возможно появление раздражительности у ребёнка.

Возможно применение по жизненным показаниям.

Противопоказано применение при тяжёлых нарушениях функции печени.

C осторожностью применять при печёночной недостаточности.

Противопоказано применение при тяжёлых нарушениях функции почек.

C осторожностью применять при почечной недостаточности.

Противопоказание: детский возраст до 3 лет, для пролонгированных пероральных форм — до 12 лет. Не применять ректально у детей.

С осторожностью у лиц пожилого возраста (может потребоваться уменьшение дозы).

Дозу, кратность приёма устанавливают индивидуально в зависимости от показаний, схемы лечения, возраста больного, никотиновой зависимости и клинической картины.

Со стороны центральной нервной системы

Головокружение, нарушения сна, беспокойство, тремор, судороги.

Со стороны сердечно-сосудистой системы

Ощущение сердцебиения, нарушения сердечного ритма; при быстром внутривенном введении — появление болей в области сердца, снижение артериального давления, тахикардия (в том числе у плода при приёме в III триместре беременности), аритмии, кардиалгия, увеличение частоты приступов стенокардии.

Со стороны пищеварительной системы

Гастро-эзофагеальный рефлюкс (изжога, рвота), тошнота, обострение язвенной болезни, диарея; при продолжительном приёме внутрь — анорексия.

Со стороны мочевыделительной системы

Альбуминурия, гематурия.

Аллергические реакции

Кожная сыпь, зуд, лихорадка.

Со стороны обмена веществ

Редко — гипогликемия.

Местные реакции

Реакции на месте введения (уплотнение, гиперемия, болезненность); при ректальном применении раздражение слизистой оболочки прямой кишки, проктит.

Прочие

Боль в груди, тахипноэ, ощущение приливов к лицу, альбуминурия, гематурия, гипогликемия, усиление диуреза, потливость.

Симптомы передозировки аминофиллином

Анорексия, диарея, тошнота, рвота, боли в эпигастральной области, желудочно-кишечное кровотечение, тахипноэ, гиперемия лица, тахикардия, желудочковые аритмии, бессонница, беспокойство, светобоязнь, генерализованные судороги.

Лечение передозировки аминофиллином

Отмена препарата, стимуляция его выведения из организма (промывание желудка, форсированный диурез, гемосорбция, плазмосорбция, гемодиализ, перитонеальный диализ), симптоматическая терапия.

При одновременном применении с симпатомиметиками происходит взаимное усиление действия.

При одновременном применении с бета-адреноблокаторамии препаратами лития — действие взаимно уменьшается.

Уменьшает специфическую активность солей лития.

Интенсивность действия аминофиллина может уменьшаться (вследствие увеличения его клиренса) при одновременном применении с фенобарбиталом, рифампицином, изониазидом, карбамазепином, сульфинпиразоном, фенитоином, а также у курящих.

Интенсивность действия аминофиллина может увеличиваться (вследствие уменьшения его клиренса) при одновременном применении с антибиотиками из группы макролидов, линкомицином, с хинолонами, аллопуринолом, бета-адреноблокаторами, циметидином, дисульфирамом, флувоксамином, гормональными контрацептивами для приёма внутрь, изопреналином, вилоксазином и при вакцинации против гриппа.

Производные ксантина могут потенцировать гипокалиемию, обусловленную действием стимуляторов β₂-адренорецепторов, кортикостероидов и диуретиков.

Повышает вероятность развития побочных эффектов глюкокортикоидов, минералокортикоидов (гипернатриемия), средств для наркоза (возрастает риск возникновения желудочковых аритмий), ксантинов и средств, возбуждающих центральную нервную систему (увеличивает нейротоксичность), бета-адреномиметиков.

Противодиарейные препараты и энтеросорбенты снижают всасывание аминофиллина.

Фармацевтически несовместим с растворами кислот (выпадает в осадок).

Несовместим с некоторыми препаратами, поэтому нельзя вносить никаких добавок непосредственно в бутылку с аминофиллином для внутривенных инфузий.

Несовместим с амиодароном, гидралазином, дилтиаземом, добутамином, ондансетроном и ципрофлоксацином, если их вливать в одно отверстие приспособления, которое предназначено для внутривенного введения.

Коррекция режима дозирования аминофиллина может потребоваться при сердечной недостаточности, нарушениях функции печени, хроническом алкоголизме, лихорадке, ОРЗ.

При замене применяемой лекарственной формы аминофиллина на другую необходимо клиническое наблюдение и контроль концентрации теофиллина в плазме крови.

Аминофиллин не применяют одновременно с другими производными ксантина. В период лечения следует избегать употребления пищевых продуктов, содержащих производные ксантина (крепкий кофе, чай).

С осторожностью применяют одновременно с антикоагулянтами, с другими производными теофиллина или пурина.

Следует избегать одновременного применения с бета-адреноблокаторами.

Аминофиллин не следует применять одновременно с раствором глюкозы.

• АТХ

  R03DA05

• Фармакологическая группа

  Аденозинергические средства

• Коды МКБ 10

  G47.3 Апноэ во сне

  I27.0 Первичная лёгочная гипертензия

  I27.9 Лёгочно-сердечная недостаточность неуточнённая

  I50.0 Застойная сердечная недостаточность

  I50.1 Левожелудочковая недостаточность

  I63 Инфаркт мозга

  J43 Эмфизема

  J44 Другая хроническая обструктивная лёгочная болезнь

  J45 Астма

  J46 Астматический статус

  J96 Дыхательная недостаточность, не классифицированная в других рубриках

  N04 Hефротический синдром

  P22 Дыхательное расстройство у новорождённого [дистресс]

• Категория при беременности по FDA

  C (риск не исключается)