Аминоглутетимид

Аминоглутетимид (аминоглютетимид) — противоопухолевое средство. Ингибитор фермента ароматазы, участвующего в биосинтезе стероидных гормонов. Эффективно угнетает синтез кортизола, в меньшей степени — синтез других стероидов (в том числе тестостерона, дигидротестостерона, андростендиона). Оказывает также выраженное угнетающее действие на процесс превращения андрогенов в эстрогены в различных органах и тканях.

При приёме внутрь быстро абсорбируется из желудочно-кишечного тракта. Максимальная концентрация (C_max) в плазме крови достигается через 1,5 часа. Связь с белками около 20–25 %. Метаболизируется в печени с образованием N-ацетиламиноглутетимида.

Период полувыведения (T_½) 12,5 часов, после длительного применения уменьшается до 7 часов, так как аминоглутетимид является индуктором микросомальных ферментов печени, что увеличивает скорость собственного метаболизма. Выводится почками в пределах 34–54 % в неизменённом виде.

• Рак молочной железы (в том числе с метастазами) в период менопаузы или после овариэктомии (особенно у больных с эстрогензависимыми опухолями);
• рак предстательной железы;
• синдром Иценко-Кушинга, вызванный гиперплазией коры надпочечников, аденомой или карциномой коры надпочечников (в том числе в до- и послеоперационном периоде, в неоперабельных случаях), а также эктопической продукцией АКТГ;
• гиперальдостеронизм.

Индуцируемая порфирия; нарушения функции печени; беременность; кормление грудью; гиперчувствительность к аминоглутетимиду или глутетимиду; применение у женщин репродуктивного возраста, не пользующихся адекватными методами контрацепции.

У лиц пожилого возраста, вследствие повышенной опасности токсического эффекта в отношении центральной нервной системы.

У пациентов с острыми вирусными заболеваниями (ветряная оспа, герпес, грипп), пациентам с гипотиреозом.

При нарушениях функции почек.

Женщинам детородного возраста в период лечения следует использовать негормональные средства контрацепции.

Экспериментальные исследования показали мутагенное и тератогенное действие аминоглутетимида.

Применение противопоказано.

Противопоказание: нарушения функции печени.

С осторожностью применяют при нарушениях функции почек.

С осторожностью у пациентов пожилого возраста, вследствие риска повышенной опасности токсического эффекта в отношении центральной нервной системы.

Дозирование устанавливают индивидуально в зависимости от показаний, схемы лечения и стадии заболевания.

Принимается внутрь во время еды.

Высшая суточная доза 2 г.

Высшая разовая доза 500 мг.

Выраженность побочных эффектов снижается через 2–6 недель, вследствие ускорения метаболизма аминоглутетимида.

Со стороны центральной нервной системы

Нарушение координации, заторможенность, сонливость, спутанность сознания, сонливость (как правило эти побочные действия проходят через 6–8 недель после начала лечения), головная боль, головокружение, депрессия; при применении высоких доз — атаксия.

Со стороны системы кроветворения

Агранулоцитоз, лейкопения, тромбоцитопения.

Сердечно-сосудистая система

Ортостатическая или постоянная гипотензия вследствие подавления синтеза альдостерона.

Дыхательная система

Образование инфильтратов в лёгочной ткани, альвеолит, диспноэ.

Со стороны пищеварительной системы

Тошнота, диарея, холестаз.

Со стороны эндокринной системы

Недостаточность коры надпочечников, угнетение функции щитовидной железы (при длительном применении), маскулинизация и гирсутизм.

Аллергические реакции

Кожная сыпь, лихорадка; в отдельных случаях — эксфолиативный дерматит, синдром Стивенса-Джонсона, синдром Лайелла.

Прочие

Нарушение функции почек, гипонатриемия, гиперкалиемия, гиперхолестеринемия, лихорадка, повышенное потоотделение, миалгия.

Симптомы

Гипотензия, заторможенность, угнетение дыхания, сонливость, летаргия, атаксия, головокружение, чувство усталости, мышечная слабость, гиповолемический шок, кома, тошнота, рвота; потеря натрия и воды, гипонатриемия, гипохлоремия, гиперкалиемия, гипогликемия.

Лечение

Промывание желудка, при угнетении дыхания — оксигенотерапия, искусственная вентиляция лёгких, при гиповолемии и гипотензии — регидратация (500 мл плазмы, крови, плазмозаменителей), затем — внутривенно адреналин 10 мг в 500 мл изотонического раствора натрия хлорида, при развитии симптомов дефицита глюкокортикоидов — внутривенная инфузия гидрокортизона (100 мг гидрокортизона натрия сукцината в 500 мл изотонического раствора натрия хлорида) и 50 мл 40 % раствора глюкозы в течение 3 часов, потом — внутривенно гидрокортизон 10 мл в час постоянно до обеспечения возможности самостоятельного приёма гидрокортизона внутрь. Эффективны гемоперфузия или диализ (при тяжёлой интоксикации).

Снотворные, транквилизаторы, трициклические антидепрессанты, алкоголь усугубляют или изменяют симптомы острой передозировки. Диуретики усиливают гипонатриемию. Аминоглутетимид стимулирует (вследствие активации ферментов печени) биотрансформацию пероральных антикоагулянтов (необходимо мониторирование ПВ для корректировки дозы), дексаметазона, преднизона, преднизолона, дигитоксина, теофиллина, медроксипрогестерона, пероральных гипогликемических средств (производных сульфонилмочевины), что приводит к увеличению клиренса этих лекарственных средств; при необходимости назначения глюкокортикоидов больному, получающему аминоглутетимид, рекомендуется использовать гидрокортизон. Аминоглутетимид может ингибировать реакцию надпочечников на АКТГ (возможно снижение терапевтического эффекта АКТГ).

При приёме препарата следует вести постоянный мониторинг показателей периферической крови (4–8–12 неделя), контролировать содержание в крови ионов калия, натрия, хлора.

При лечении от рака простаты определять активность щелочной фосфатазы — при положительном эффекте от лечения концентрация снижается.

При синдроме Иценко-Кушинга необходим регулярный контроль уровня кортизола в плазме крови для коррекции доз аминоглутетимида.

Схему лечения разрабатывают специалисты по эндокринной терапии злокачественных опухолей.

Во время острого стрессового состояния (шок, травма) применение аминоглутетимида отменяется.

При лечении назначается заместительная гормональная терапия гидрокортизоном. По окончании приёма аминоглутетимида приём гидрокортизона отменяется без постепенного снижения дозы, поскольку начинают функционировать надпочечники.

В первые дни лечения пациентам следует отказаться от вождения автотранспорта и работ с движущимися механизмами.

Аминоглутетимид может стать причиной нарушений антидопинговых правил и положительного результата при проведении допинг-контроля.

Аминоглутетимид относится к запрещённым WADA ингибиторам ароматазы.

Не следует применять для повышения спортивных результатов, поскольку это представляет собой серьёзный риск для здоровья.

Глоссарий

• АТХ

  L02BG01

• Фармакологическая группа

  Противоопухолевые гормональные средства и антагонисты гормонов

• Коды МКБ 10

  C50 Злокачественные новообразования молочной железы

  C61 Злокачественное новообразование предстательной железы

  C74 Злокачественное новообразование надпочечника

  E24 Синдром Иценко-Кушинга

  E26 Гиперальдостеронизм

  E26.9 Гиперальдостеронизм неуточнённый

• Категория при беременности по FDA

  D (риск доказан)