Аминосалициловая кислота + Изониазид

Аминосалициловая кислота

Оказывает бактериостатическое и противотуберкулёзное действие. В основе туберкулостатического действия лежит конкуренция с парааминобензойной кислотой за активный центр дигидроптероатсинтетазы — фермента, превращающего парааминобензойную кислоту в дигидрофолиевую кислоту, и ингибирует синтез фолиевой кислоты в микробной клетке и/или синтез компонентов клеточной стенки микобактерий, снижая захват железа последними.

Показывает эффективность в отношении Mycobacterium tuberculosis в стадии активного размножения (минимальная подавляющая концентрация in vitro 1–5 мкг/мл).

Практически не действует на микобактерии в стадии покоя. Низкая эффективность влияния на возбудителя располагающиеся внутриклеточно.

Изониазид

Оказывает бактерицидное воздействие на процесс деления клеток М.tuberculosis. Первоначально ингибирует синтеза длинной цепи миколиевых кислот, являющихся составной частью клеточной стенки микобактерий. Необходимая концентрация изониазида для ингибирования грамположительных и грамотрицательных бактерий не менее 600 мг/мл, минимальная концентрация для ингибирования М.tuberculosis — 0,05–0,025 мг/мл.

Аминосалициловая кислота

Высокая абсорбция в желудочно-кишечном тракте; в спинномозговой жидкости (проникает только при воспалении мозговых оболочек) определяется в низких концентрациях. Распределяется в тканях и жидкостях организма, почках, лёгких, печени, особенно достигает высоких концентраций в плевральном выпоте и казеозной ткани. Связь с белками от 50 до 60 %. После однократного приёма 4 г концентрация препарата в плазме крови составляет 20 мг/мл (может варьировать от 9 до 35 мг/мл). Максимальная концентрация достигается через 6 часов (может варьироваться от 90 минут до 24 часов). Концентрация препарата 2 мг/мл в плазме сохраняется в течение 7,9 часа (варьируется 5–9 часов), а 1 мг/мл — в среднем, в течение 8,8 часа (вариабельность от 6 до 11,5 часов).

Метаболизируется, половина дозы определяется в моче в виде ацетилированного производного. Период полувыведения — 0,5 часа. Экскретируется посредством клубочковой фильтрации и канальцевой секреции, достигая очень высоких концентраций в моче (необходимо её ощелачивание для предотвращения кристаллурии). 85 % дозы выводится в течение 7–10 часов, 14–33 % — в неизменённом виде, 50 % — в виде метаболитов.

Изониазид

Изониазид быстро и полно абсорбируется при приёме внутрь, пища снижает абсорбцию и биодоступность. На показатель биодоступности большое влияние имеет эффект первого прохождения через печень. Максимальная концентрация в плазме крови достигается от 1 до 2 часов. C_max в крови после приёма внутрь однократно дозы 300 мг — 3–7 мкг/мл. Связь с белками 10 %. V_d — 0,57–0,76 л/кг. Хорошо распределяется по всему организму, проникая во все ткани и жидкости, включая спинномозговую, плевральную, асцитическую; высокие концентрации создаются в лёгочной ткани, почках, печени, мышцах, слюне и мокроте. Проникает через плацентарный барьер и в грудное молоко.

Подвергается метаболизму в печени путём ацетилирования с образованием неактивных продуктов. В печени ацетилируется N-ацетилтрансферазой с образованием N-ацетилизониазида, который затем превращается в изоникотиновую кислоту и моноацетилгидразин, оказывающий гепатотоксическое действие путём образования смешанной оксидазной системой цитохрома P450 при N-гидроксилировании активного промежуточного метаболита. Скорость ацетилирования генетически детерминирована; у людей с медленным ацетилированием мало N-ацетилтрансферазы. Является ингибитором изоферментов Период полувыведения для быстрых ацетиляторов составляет 0,5–1,6 часа; для медленных — 2–5 часов.

При почечной недостаточности период полувыведения может возрастать до 6,7 часа.

Период полувыведения для детей в возрасте от 1,5 до 15 лет — 2,3–4,9 часа, а у новорождённых — 7,8–19,8 часа (что объясняется несовершенством процессов ацетилирования у новорождённых).

Среднее значение периода полувыведения составляет 3 часа (приём внутрь 600 мг) и 5,1 часа (900 мг). При повторных назначениях период полувыведения укорачивается до 2–3 часов. Элиминация в основном почками: в течение 24 часов выводится 75–95 % препарата, в основном в форме неактивных метаболитов — N-ацетилизониазида и изоникотиновой кислоты. При этом у быстрых ацетиляторов содержание N-ацетилизониазида составляет 93 %, а у медленных — не более 63 %. Небольшие количества выводятся с фекалиями. Препарат удаляется из крови во время гемодиализа; гемодиализ, проводимый в течение 5 часов, позволяет удалить из крови до 73 % препарата.

• Туберкулёз различных форм и локализаций (терапия в комбинации с другими противотуберкулёзными средствами);
• лекарственно-резистентный туберкулёз различных форм и локализаций (терапия в комбинации с другими противотуберкулёзными средствами).

• Повышенная чувствительность, в том числе к другим салицилатам;
• тяжёлые заболевания почек (почечная недостаточность, нефрит нетуберкулёзной этиологии);
• тяжёлые заболевания печени (гепатит, цирроз печени);
• хроническая сердечная недостаточность;
• амилоидоз;
• язвенная болезнь желудка и 12-перстной кишки;
• энтероколит (обострение);
• эпилепсия;
• микседема в стадии декомпенсации;
• беременность;
• период лактации.

Умеренно выраженная патология желудочно-кишечного тракта, дефицит глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы.

Противопоказано при беременности. На время лечения следует прекратить грудное вскармливание.

Дозу устанавливают индивидуально в зависимости от показаний, схемы лечения и клинической картины.

Аминосалициловая кислота

• Со стороны пищеварительной системы: снижение аппетита, тошнота, рвота, метеоризм, боль в животе, диарея или запоры, гепатомегалия, повышение активности печёночных трансаминаз, гипербилирубинемия, частично выраженный синдром мальабсорбции; редко — лекарственный гепатит.
• Со стороны мочевыделительной системы: протеинурия, гематурия, кристаллурия.
• Со стороны системы кроветворения: редко — тромбоцитопения, лейкопения, B₁₂-дефицитная мегалобластная анемия.
• Аллергические реакции: лихорадка, дерматит (крапивница, пурпура, энантема), эозинофилия, артралгия, бронхоспазм.
• При длительном применении в высоких дозах или при превышении дозы — гипотиреоз, зоб, микседема.

Изониазид

• Со стороны нервной системы: головная боль, головокружение; редко — чрезмерная утомляемость или слабость, раздражительность, эйфория, бессонница, парестезии, онемение конечностей, периферическая невропатия, неврит зрительного нерва, полиневрит, психозы, изменение настроения, депрессия. У больных эпилепсией могут учащаться припадки.
• Со стороны сердечно-сосудистой системы: сердцебиение, стенокардия, повышение артериального давления.
• Со стороны пищеварительной системы: тошнота, рвота, гастралгия, токсический гепатит.
• Аллергические реакции: кожная сыпь, зуд, гипертермия, артралгия.
• Прочие: очень редко — гинекомастия, меноррагия, склонность к кровотечениям и кровоизлияниям.

Данные по передозировке не описаны.

Возможно усиление побочных эффектов.

Аминосалициловая кислота

Аминосалициловая кислота совместима с другими противотуберкулёзными лекарственными средствами.

Рифампицин, эритромицин и линкомицин: нарушение всасывания и снижение эффективности.

При необходимости совместного применения с рифампицином следует разделить во времени приём препаратов.

Аминосалициловая кислота нарушает усвоение витамина B₁₂, вследствие этого возможно развитие анемии.

При одновременном применении с изониазидом или фенитоином увеличивается время нахождения изониазида или фенитоина в плазме крови вследствие конкуренции за общие пути метаболизма.

При совместном использовании с изониазидом повышает его концентрацию в крови.

Аммония хлорид повышает риск развития кристаллурии.

Снижает концентрацию дигоксина в крови на 40 %.

Антацидные средства не нарушают абсорбцию.

Усиливает эффект производных кумарина и индандиона (требуется коррекция дозы непрямых антикоагулянтов).

При применении гормонов щитовидной железы, их аналогов и антагонистов (включая антитиреоидные средства) следует учитывать, что на фоне аминосалициловой кислоты изменяется концентрация тироксина (Т4) и тиреотропного гормона (ТТГ) в крови.

Одновременное применение с этионамидом повышает риск гепатотоксичности.

При одновременном применении с салицилатами, фенилбутазоном или другими противовоспалительными препаратами, обладающими высоким связыванием с белками, повышается концентрация и увеличивается продолжительность нахождения аминосалициловой кислоты в плазме крови.

При одновременном применении с дифенгидрамином снижается концентрация аминосалициловой кислоты в плазме крови.

Аминосалициловая кислота ингибирует всасывание фолата и может усилить токсичность антагонистов фолата, в том числе метотрексата.

Пробенецид снижает экскрецию аминосалициловой кислоты, повышая её концентрацию в плазме.

Изониазид

При комбинировании с парацетамолом возрастает гепато- и нефротоксичность; изониазид индуцирует систему цитохрома P450, в результате чего возрастает метаболизм парацетамола до токсичных продуктов.

Этанол повышает гепатотоксичность изониазида и ускоряет его метаболизм.

Повышает гепатотоксичность рифампицина.

Снижает метаболические превращения и повышает концентрацию в крови алфентанила.

Циклосерин и дисульфирам усиливают неблагоприятные эффекты со стороны центральной нервной системы.

С осторожностью следует комбинировать с потенциально нейро-, гепато- и нефротоксичными лекарственными средствами из-за опасности усиления побочного действия.

Усиливает действие производных кумарина и индандиона, бензодиазепинов, карбамазепина, теофиллина, поскольку снижает их метаболизм за счёт активации системы цитохрома P450.

Сочетание с пиридоксином снижает опасность развития периферических невритов и побочных реакций со стороны центральной нервной системы.

ГКС ускоряют метаболизм в печени и снижают активную концентрацию изониазида в крови.

Подавляет метаболизм фенитоина, что приводит к повышению его концентрации в крови и усилению токсического эффекта (может потребоваться коррекция режима дозирования фенитоина, особенно у больных с медленным ацетилированием изониазида).

Антациды (особенно алюминий-содержащие) замедляют всасывание и снижают концентрацию изониазида в крови (антациды следует принимать не ранее чем через 1 час после приёма изониазида).

При одновременном применении с энфлураном изониазид может увеличивать образование неорганического фтористого метаболита, обладающего нефротоксичным действием.

Снижает концентрацию кетоконазола в крови.

Изониазид — антагонист гипогликемического действия инсулина, он повышает уровень глюкозы в крови. Это объясняется значительным поглощением изониазида стенками кишечника.

Снижение функции почек на фоне туберкулёзной интоксикации или специфического поражения не является противопоказанием к назначению.

Во время лечения необходимо регулярно проводить анализ крови и мочи, мониторинг активности печёночных трансаминаз.

Развитие протеинурии и гематурии требует временной отмены терапии.

При первых симптомах аллергической реакции применение аминосалициловой кислоты следует прекратить и провести десенсибилизирующую терапию.

Для предотвращения образования кристаллов, необходимо «защелачивать» мочу, особенно имеющую кислую реакцию.

В связи с разной скоростью метаболизма перед применением изониазида целесообразно определять скорость его инактивации (по динамике содержания в крови и моче). При быстрой инактивации изониазид применяют в более высоких дозах.

Следует иметь в виду, что изониазид может вызывать гипергликемию с вторичной глюкозурией; тесты с восстановлением ионов меди могут быть ложноположительными, а на ферментные тесты на глюкозу препарат не влияет.

В комбинации с диагностическими исследованиями: может влиять на результаты теста на глюкозурию и уробилиноген с использованием реактива Эльриха.

• АТХ

  J04AC51

• Фармакологическая группа

  Прочие синтетические антибактериальные средства в комбинации с другими препаратами

• Коды МКБ 10

  A15–A19 Туберкулёз

  A15 Туберкулёз органов дыхания, подтверждённый бактериологически и гистологически

  A18 Туберкулёз других органов

• Категория при беременности по FDA

  N (не классифицировано FDA)