Амлодипин + Аторвастатин

Фармакологическое действие — гипотензивное, гиполипидемическое, ингибирующее ГМГ-КоА-редуктазу, блокирующее кальциевые каналы.

Комбинированное средство: амлодипин — производное дигидропиридина, блокатор «медленных» кальциевых каналов (БМКК); аторвастатин, гиполипидемическое средство, ингибитор ГМГ-Ко А (З-гидрокси-З-метилглютарил-коэнзим А) редуктазы.

Лечение комбинированным препаратом — приводит к дозозависимому снижению систолического и диастолического артериального давления и концентрации холестерина липопротеинов низкой плотности (ХС ЛПНП).

Амлодипин

Оказывает антиангинальное, гипотензивное, вазодилатирующее действие.

Является селективным блокатором кальциевых каналов II класса.

Антигипертензивный эффект выражается прямым расслабляющим влиянием на гладкие мышцы сосудов. Предполагается, что антиангинальное действие амлодипина связано с его способностью расширять периферические артериолы; это приводит к уменьшению общего периферического сосудистого сопротивления, рефлекторная тахикардия при этом не возникает. В результате происходит снижение потребности миокарда в кислороде и потребления энергии сердечной мышцей. С другой стороны, амлодипин, по-видимому, вызывает расширение коронарных артерий крупного калибра и коронарных артериол как интактных, так и ишемизированных участков миокарда. Это обеспечивает поступление кислорода к миокарду при спазмах коронарных артерий.

У пациентов с артериальной гипертензией приём амлодипина в разовой суточной дозе обеспечивает клинически значимое снижение артериального давления на протяжении 24 часов как в положении лёжа, так и стоя. Благодаря медленному началу действия амлодипин не вызывает острую артериальную гипотензию.

Амлодипин не оказывает неблагоприятного влияния на обмен веществ и липиды плазмы крови, обладает антиатеросклеротической, антитромботической активностью, повышает скорость клубочковой фильтрации, обладает слабым натрийуретическим действием. При диабетической нефропатии не увеличивает выраженность микроальбуминурии.

Аторвастатин

Селективный конкурентный ингибитор ГМГ-КоА-редуктазы — фермента, превращающего 3-гидрокси-3-метилглутарил кофермент А в мевалоновую кислоту, являющуюся предшественником стеролов, включая холестерин. Триглицериды и холестерин в печени включаются в состав холестерина, липопротеинов очень низкой плотности (ХС ЛПОНП), поступают в плазму крови и транспортируются к периферическим тканям. Холестерин липопротеинов низкой, плотности (ХС ЛПНП) образуются из ХС ЛПОНП в ходе взаимодействия с ХС ЛПНП-рецепторами, характеризующимися высоким сродством к данным липопротеидам.

Аторвастатин снижает концентрации холестерина и липопротеинов в плазме крови путём ингибирования ГМГ-КоА редуктазы и синтеза холестерина в печени и увеличении числа «печёночных» ХС ЛПНП-рецепторов на поверхности клетки, что приводит к усилению захвата и катаболизма ХС ЛПНП. Аторвастатин снижает образование ХС ЛПНП, обеспечивает значительное и стойкое повышение активности ХС ЛПНП-рецепторов, в сочетании с благоприятным изменением качества ЛПНП частиц.

Снижает концентрации общего холестерина (30–46 %), холестерина ЛПНП (41–61 %), аполипопротеина B (34–50 %) и триглицеридов (14–33 %), при этом приводя к увеличению концентрации холестерина липопротеинов высокой плотности (ХС ЛПВП) и аполипопротеина A1. Данные результаты одинаковы для пациентов с гетерозиготной наследственной гиперхолестеринемией, ненаследственными формами гиперхолестеринемии, а также смешанной гиперлипидемией, включая пациентов с сахарным диабетом 2 типа.

Аторвастатин эффективен для снижения концентрации ХС ЛПНП у пациентов с гомозиготной наследственной гиперхолестеринемией, то есть у популяции, обычно резистентной к терапии другими гиполипидемическими средствами. Достоверно снижает риск развития ишемических осложнений (в том числе летальный исход инфаркта миокарда) на 16 %, риск повторной госпитализации по поводу стенокардии, сопровождающейся признаками ишемии миокарда — на 26 %. Влияние аторвастатина на риск ишемических исходов и летальности не зависело от исходной концентрации ХС ЛПНП и было сопоставимым у пациентов с инфарктом миокарда без зубца Q и нестабильной стенокардией; мужчин и женщин, пациентов моложе и старше 65 лет.

Всасывание

После приёма комбинации амлодипина и аторвастатина внутрь зарегистрированы два отчётливых пика максимальной концентрации в плазме крови. Концентрация аторвастатина достигала максимума через 1–2 часа, а амлодипина — через 6–12 часов. Скорость и степень всасывания (биодоступность) амлодипина и аторвастатина при применении комбинации амлодипина и аторвастатина не отличалась от таковой при одновременном приёме амлодипина и аторвастатина в раздельных лекарственных формах: амлодипин — C_max — 101 %, AUC — 100 %; аторвастатин — C_max — 94 %, AUC — 105 %.

Хотя одновременный приём пищи вызывал снижение скорости и степени всасывания аторвастатина при применении комбинации амлодипина и аторвастатина примерно на 32 и 11 % соответственно (C_max — 68 % и AUC — 89 %), однако сходные изменения биодоступности были выявлены при применении аторвастатина в виде монотерапии. При этом приём пищи не оказывал влияние на степень снижения сывороточной концентрации ЛПНП.

Амлодипин хорошо всасывается после приёма внутрь в терапевтических дозах, достигая максимальной концентрации в плазме крови через 6–12 часов после приёма. Абсолютная биодоступность по расчётам составляет 64–80 %. Исследования in vitro показали, что циркулирующий амлодипин примерно на 97,5 % связывается с белками плазмы крови. Приём пищи не оказывает влияние на всасывание амлодипина. Биодоступность амлодипина не изменяется после приёма пищи (C_max — 105 % и AUC — 101 %) по сравнению с показателями натощак.

Аторвастатин быстро всасывается после приёма внутрь, концентрация его в плазме крови достигает максимума через 1–2 часа. Степень всасывания и концентрация аторвастатина в плазме крови повышается пропорционально дозе. Абсолютная биодоступность аторвастатина составляет около 14 %, а системная биодоступность ингибирующей активности в отношении ГМГ-КоА-редуктазы — около 30 %. Низкая системная биодоступность обусловлена пресистемным метаболизмом в слизистой оболочке ЖКТ и/или метаболизмом при первичном прохождении через печень. Приём пищи несколько снижает скорость и степень всасывания (на 25 и 9 % соответственно, о чём свидетельствуют результаты определения C_max и AUC), однако снижение концентрации ЛПНП сходно с таковым при приёме аторвастатина натощак. Несмотря на то что после приёма аторвастатина вечером его концентрация в плазме крови ниже (C_max и AUC примерно на 30 % меньше), чем после приёма утром, снижение концентрации ЛПНП не зависит от времени суток, в которое принимают аторвастатин.

Распределение

Объём распределения амлодипина равен примерно 21 л, средний объём распределения аторвастатина составляет около 381 л. Связь с белками плазмы крови не менее 98 %. Отношение содержания в эритроцитах/плазме крови составляет около 0,25, то есть аторвастатин плохо проникает в эритроциты.

Метаболизм и выведение

Период полувыведения амлодипина из плазмы крови составляет около 35–50 часов, что позволяет назначать его 1 раз в сутки. Равновесная концентрация в плазме крови достигается через 7–8 дней постоянного приёма. Метаболизируется в печени с образованием неактивных метаболитов, 10 % неизменённого амлодипина и 60 % метаболитов выводятся почками.

Аторвастатин в значительной степени метаболизируется с образованием орто- и парагидроксилированных производных и различных продуктов бета-окисления. В условиях in vitro орто- и парагидроксилированные метаболиты оказывают ингибирующее действие на ГМГ-КоА-редуктазу, сопоставимое с таковым аторвастатина. Примерно 70 % снижения активности ГМГ-КоА-редуктазы происходит за счёт действия активных циркулирующих метаболитов. Результаты исследований in vitro дают основание предположить, что изофермент CYP3A4 печени играет важную роль в метаболизме аторвастатина. В пользу этого факта свидетельствует повышение концентрации аторвастатина в плазме крови человека при одновременном приёме эритромицина, который является ингибитором этого изофермента. Исследования in vitro также показали, что аторвастатин является слабым ингибитором изофермента CYP3A4. Не отмечено клинически значимое влияние аторвастатина на концентрацию в плазме крови терфенадина, который метаболизируется главным образом изоферментом CYP3A4, поэтому маловероятно, что аторвастатин оказывает существенное влияние на фармакокинетику других субстратов изофермента CYP3A4. Аторвастатин и его метаболиты выводятся главным образом с желчью в результате печёночного и/или внепечёночного метаболизма, аторвастатин не подвергается выраженной кишечно-печёночной рециркуляции. Период полувыведения аторвастатина составляет около 14 часов, при этом период полувыведения ингибирующей активности в отношении ГМГ-КоА-редуктазы, благодаря наличию активных метаболитов, составляет около 20–30 часов. После приёма внутрь почками выводится менее 2 % дозы.

Особые группы пациентов

Нарушение функции печени

Концентрация аторвастатина в плазме крови значительно повышается (C_max — примерно в 16 раз, a AUC — примерно в 11 раз) у пациентов с алкогольным циррозом печени (класс B по классификации Чайлд-Пью). У пациентов с нарушениями функции печени период полувыведения увеличивается.

Нарушение функции почек

Концентрация амлодипина в плазме крови не зависит от степени почечной недостаточности, амлодипин не выводится при диализе.

Заболевания почек не влияют на концентрацию аторвастатина в плазме крови, в связи с этим коррекция дозы у пациентов с нарушением функции почек не требуется.

Пол

Концентрация аторвастатина в плазме крови у женщин отличается (C_max примерно на 20 % выше, a AUC — на 10 % меньше) от таковой у мужчин, однако клинически значимых различий влияния аторвастатина на липидный обмен у мужчин и женщин не выявлено.

Возраст

Время достижения максимальной концентрации амлодипина в плазме крови практически не зависит от возраста. У пациентов пожилого возраста отмечена тенденция к снижению клиренса амлодипина, что приводит к увеличению AUC и удлинению периода полувыведения. У пациентов различных возрастных групп с хронической сердечной недостаточностью наблюдалось увеличение AUC и удлинение периода полувыведения. Переносимость амлодипина в одних и тех же дозах у пациентов пожилого возраста и молодых пациентов одинаково хорошая.

Концентрация аторвастатина в плазме крови у пациентов в возрасте 65 лет и старше выше (C_max — примерно на 40 %, AUC — примерно на 30 %), чем у пациентов молодого возраста, при этом различий в безопасности, эффективности или достижении целей гиполипидемической терапии при оценке у пациентов пожилого возраста в сравнении с общей популяцией не выявлено.

Пациенты детского возраста — для данной популяции пациентов фармакокинетичекие данные отсутствуют.

Артериальная гипертензия с тремя и более факторами риска развития сердечно-сосудистых событий (фатальная и нефатальная ишемическая болезнь сердца, необходимость в проведении процедур реваскуляризации, фатальный и нефатальный инфаркт миокарда, инсульт и транзиторная ишемическая атака), с нормальной или умеренно повышенной сывороточной концентрацией Хс без клинически выраженной ишемической болезни сердца, когда рекомендуется комбинированная терапия амлодипином и невысокими дозами аторвастатина. Возможно сочетание препарата с другими антигипертензивными и/или антиангинальными средствами. в случаях, когда гиполипидемическая диета и другие нефармакологические методы лечения дислипидемии оказываются малоэффективными или неэффективными.

• Повышенная чувствительность к амлодипину и другим производным дигидропиридина, аторвастатину;
• активное заболевание печени или стойкое повышение активности печёночных ферментов более чем в 3 раза выше нормы неясной этиологии;
• тяжёлая артериальная гипотензия (сАД <90 мм рт.ст.);
• тяжёлый или клинически значимый аортальный стеноз;
• гемодинамически нестабильная сердечная недостаточность после острого инфаркта миокарда (по амлодипину);
• беременность;
• грудное вскармливание;
• применение у женщин репродуктивного возраста, не пользующихся адекватными методами контрацепции;
• возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены).

Артериальная гипотензия, острый инфаркт миокарда (и в течение 1 месяца после него), хроническая сердечная недостатосноть неишемической этиологии III–IV функционального класса по классификации NYHA, синдром слабости синусового узла, гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия, нарушение функции печени, пациенты, злоупотребляющие алкоголем и/или с заболеванием печени в анамнезе, пациенты с факторами риска развития рабдомиолиза (почечная недостаточность средней степени тяжести (клиренс креатинина менее 60 мл/мин, тяжёлые нарушения водно-электролитного баланса, эндокринные и метаболические нарушения, тяжёлые острые инфекции (сепсис), неконтролируемая эпилепсия, обширные хирургические вмешательства, травмы), гипотиреоз, собственный или семейный анамнез мышечных заболеваний, миотоксичность на фоне приёма других ингибиторов ГМГ-КоА- редуктазы или фибратов, состояния, сопровождающиеся увеличением концентрации аторвастатина в системном кровотоке), возраст старше 65 лет, так как с возрастом концентрация аторвастатина повышается.

Женщинам детородного возраста следует применять надёжные и адекватные средства контрацепции. Препарат можно назначать женщинам репродуктивного возраста только в том случае, если вероятность беременности низкая, а пациентки проинформированы о возможном риске для плода.

Беременность

Адекватные и хорошо контролируемые исследования на человеке не проводились.

Применение во время беременности противопоказано.

Лактация

В период лактации (грудного вскармливания) применение препарата противопоказано.

Начальную и поддерживающую дозы устанавливают индивидуально в зависимости от показаний, схемы лечения, возраста больного и клинической картины, также учитывают эффективность и переносимость обоих компонентов в лечении артериальной гипертензии/стенокардии и дислипидемии.

Можно назначать пациентам, которые уже принимают один из компонентов препарата в монотерапии.

Применяют в сочетании с немедикаментозными методами лечения, включая диету, физические нагрузки, снижение массы тела у пациентов с ожирением, отказ от курения.

При применении у пациентов с артериальной гипертензией в дозе 5 мг + 10 мг (в начале терапии) необходим контроль артериального давления каждые 2–4 недели и, при необходимости, возможно, увеличение дозы до 10 мг + 10 мг/сутки.

При ишемической болезни сердца рекомендуемая доза (по амлодипину) составляет 5–10 мг/сутки.

При первичной гиперхолестеринемии и комбинированной (смешанной) гиперлипидемии доза аторвастатина для большинства пациентов — 10 мг 1 раз в сутки, терапевтическое действие проявляется в течение 2 недель и обычно достигает максимума в течение 4 недель (при длительном лечении эффект сохраняется).

У пациентов с нарушением функции почек коррекции дозы не требуется.

При назначении препарата пожилым пациентам коррекции дозы не требуется.

Амлодипин

Со стороны сердечно-сосудистой системы

Периферические отёки (лодыжек и стоп), ощущение сердцебиения, ортостатическая гипотензия, ощущение жара (приливы крови); нечасто — чрезмерное снижение артериального давления, васкулит; редко — развитие или усугубление сердечной недостаточности; очень редко — нарушения ритма сердца (включая брадикардию, желудочковую тахикардию и мерцание предсердий), инфаркт миокарда, боль в грудной клетке, мигрень.

Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани

Нечасто — артралгия, судороги мышц, миалгия, боль в спине, артроз; редко — миастения.

Со стороны нервной системы

Головокружение, головная боль, сонливость; нечасто — обморок, гипестезия, парестезия, гипертонус, периферическая нейропатия, тремор, необычные сновидения, нервозность, депрессия, тревога, изменение вкуса, извращение вкуса, экстрапирамидное расстройство; редко — судороги, апатия, ажитация; очень редко — атаксия, амнезия.

Нарушения психики

Нечасто — бессонница, частые перепады настроения.

Со стороны органа зрения

Нечасто — нарушение зрения, диплопия, нарушение аккомодации, ксерофтальмия, конъюнктивит, боль в глазах.

Со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения

Нечасто — звон в ушах.

Со стороны пищеварительной системы

Боль в животе, тошнота; нечасто — изменения режима дефекации (включая запор, метеоризм), диспепсия, диарея, анорексия, сухость слизистой оболочки полости рта, жажда, гиперплазия дёсен, повышение аппетита, гастрит, панкреатит, рвота.

Со стороны печени и желчевыводящих путей

Очень редко — гипербилирубинемия, желтуха (обычно холестатическая), повышение активности печёночных трансаминаз, гепатит.

Со стороны крови и лимфатической системы

Нечасто — лейкопения, тромбоцитопения; очень редко — тромбоцитопеническая пурпура.

Со стороны обмена веществ и питания

Нечасто — гипергликемия.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Нечасто — одышка, ринит, кашель, носовое кровотечение; очень редко — паросмия.

Со стороны почек и мочевыводящих путей

Нечасто — поллакиурия, учащённое мочеиспускание, болезненное мочеиспускание, никтурия; очень редко — дизурия, полиурия.

Со стороны половых органов и молочных желёз

Нечасто — гинекомастия, импотенция.

Со стороны кожи и подкожных тканей

Нечасто — алопеция, повышенное потоотделение, пурпура, нарушение пигментации кожи, крапивница; редко — кожный зуд, сыпь, ангионевротический отёк, мультиформная эритема, дерматит; очень редко — ксеродермия, холодный пот.

Общие расстройства и нарушения в месте введения

Повышенная утомляемость; нечасто — общая слабость, недомогание, боль неуточнённой локализации, озноб.

Лабораторные и инструментальные данные

Нечасто — увеличение или уменьшение массы тела.

Аторвастатин

Со стороны нервной системы

Головная боль, астенический синдром; нечасто — головокружение, амнезия, парестезия, периферическая нейропатия, гипестезия, нарушение вкусового восприятия.

Нарушения психики

Бессонница; нечасто — необычные сновидения.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Боль в горле, носовое кровотечение.

Со стороны желудочно-кишечного тракта

Тошнота, диарея, боль в животе, диспепсия, запор, метеоризм; нечасто — рвота, анорексия, гепатит, дискомфорт в животе, отрыжка, панкреатит.

Со стороны печени и желчевыводящих путей

Нечасто — гепатит, холестатическая желтуха.

Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани

Аргралгия, боль в конечностях, мышечно-скелетные боли, судороги мышц, миалгия, припухлость суставов; нечасто — боль в спине, миозит, иммуноопосредованная некротизирующая миопатия, мышечная слабость, боль в шее, рабдомиолиз, тендопатия (в некоторых случаях с разрывом сухожилия).

Инфекционные и паразитарные заболевания

Назофарингит.

Со стороны обмена веществ и питания

Гипергликемия; нечасто — увеличение массы тела, гипогликемия.

Со стороны крови и лимфатической системы

Нечасто — тромбоцитопения.

Лабораторные и инструментальные данные

Отклонение от нормы результатов печёночных тестов. повышение активности сывороточной КФК; нечасто — лейкоцитурия.

Со стороны органа зрения

Нечасто — возникновение пелены перед глазами.

Со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения

Нечасто — шум в ушах.

Со стороны кожи и подкожных тканей

Нечасто — крапивница, кожный зуд, сыпь, буллезная сыпь, полиморфная экссудативная эритема (в том числе синдром Стивенса-Джонсона), токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла).

Со стороны иммунной системы

Нечасто — аллергические реакции (включая анафилаксию).

Общие расстройства и нарушения в месте введения

Нечасто — недомогание, импотенция, периферические отёки, боль в груди, вторичная почечная недостаточность, повышенная утомляемость, лихорадка.

Причинно-следственная связь с приёмом препарата установлена не для всех перечисленных выше реакций.

Не все перечисленные эффекты имели установленную причинную связь с терапией аторвастатином.

Сведений о передозировке нет.

Как амлодипин, так и аторвастатин активно связываются с белками плазмы крови, поэтому существенное увеличение клиренса комбинации амлодипина и аторвастатина при гемодиализе маловероятно.

Симптомы передозировки амлодипина:

Чрезмерная периферическая вазодилатация, приводящая к рефлекторной тахикардии; выраженное и стойкое снижение артериального давления, в том числе с развитием шока и летального исхода.

Симптомы передозировки аторвастатина:

Не описаны.

Лечение передозировки амлодипина

Приём активированного угля сразу или в течение 2 часов после приёма амлодипина в дозе 10 мг приводит к значительной задержке всасывания. В некоторых случаях может быть эффективным промывание желудка. Выраженное снижение артериального давления, вызванное передозировкой амлодипина, требует проведения активных мероприятий, направленных на поддержание функции сердечно-сосудистой системы, включая перевод пациента в положение с приподнятыми конечностями, контроль показателей работы сердца и лёгких, объёма циркулирующей крови и диуреза. Для восстановления артериального давления и тонуса сосудов может быть полезным применение сосудосуживающего лекарственного средства, если нет противопоказаний к его назначению. Для устранения последствий блокады кальциевых каналов — внутривенное введение кальция глюконата.

Лечение передозировки аторвастатина

Специфических средств для лечения передозировки аторвастатина нет. В случае передозировки следует проводить симптоматическое и поддерживающее лечение по мере необходимости.

Показано, что фармакокинетика амлодипина в дозе 10 мг при комбинированной терапии с аторвастатином в дозе 80 мг у здоровых добровольцев не изменяется. Амлодипин не оказывал влияние на максимальную концентрацию в плазме аторвастатина, но вызывал увеличение AUC на 18 %.

Взаимодействие комбинации амлодипина и аторвастатини с другими лекарственными средствами специально не исследовалось. Ниже представлена информация по каждому компоненту в отдельности.

Амлодипин

Амлодипин может безопасно применяться одновременно с антибиотиками и гипогликемическими средствами для приёма внутрь.

Ингибиторы изофермента CYP3A4

При одновременном применении дилтиазема в дозе 180 мг и амлодипина в дозе 5 мг у пожилых пациентов (от 69 до 87 лет) с артериальной гипертензией, отмечается повышение системной экспозиции амлодипина на 57 %. Одновременное применение амлодипина и эритромицина у здоровых добровольцев (от 18 до 43 лет) не приводит к значительным изменениям экспозиции амлодипина (увеличение AUC на 22 %). Несмотря на то что клиническое значение этих эффектов до конца неясно, они могут быть более ярко выражены у пожилых пациентов.

Сильные ингибиторы изофермента CYP3A4 (например кетоконазол, итраконазол, ритонавир) могут приводить к увеличению концентрации амлодипина в плазме крови в большей степени, чем дилтиазем. Следует с осторожностью применять амлодипин и ингибиторы изофермента CYP3A4.

Кларитромицин

Кларитромицин является ингибитором изофермента CYP3A4. Существует повышенный риск развития артериальной гипотензии у пациентов, получающих кларитромицин одновременно с амлодипином. При одновременном применении амлодипина с кларитромицином рекомендуется тщательно наблюдать за состоянием пациентов.

Индукторы изофермента CYP3A4

Данных о влиянии индукторов изофермента CYP3A4 на фармакокинетику амлодипина нет. Одновременное применение индукторов изофермента CYP3A4 (например рифампицин, зверобой продырявленный) и амлодипина может приводить к снижению концентрации амлодипина в плазме крови. Следует с осторожностью применять амлодипин и индукторы изофермента CYP3A4.

Циметидин

При одновременном применении амлодипина с циметидином фармакокинетика амлодипина не меняется.

Грейпфрутовый сок

Одновременный однократный приём 240 мл грейпфрутового сока и 10 мг амлодипина внутрь не сопровождается существенным изменением фармакокинетики амлодипина, однако следует учитывать возможность генетического полиморфизма изофермента CYP3A4. В связи с этим, одновременное применение комбинации амлодипина и аторвастатина и грейпфрута или грейпфрутового сока не рекомендуется в виду возможного повышения биодоступности амлодипина у некоторых пациентов, что может приводить к усилению антигипертензивного эффекта амлодипина.

НПВС

В отличие от других БКК, клинически значимое взаимодействие амлодипина не было обнаружено при совместном применении с НПВС, особенно индометацином.

Алюминий/магнийсодержащие антациды

Однократный приём этих антацидов не оказывает существенное влияние на фармакокинетику амлодипина.

Силденафил

Однократный приём 100 мг силденафила у пациентов с эссенциальной гипертензией не оказывает влияние на параметры фармакокинетики амлодипина. При одновременном применении каждое из этих лекарственных средств снижает артериальное давление.

Дигоксин

При одновременном применении амлодипина с дигоксином у здоровых добровольцев сывороточная концентрация и почечный клиренс дигоксина не изменяются.

Этанол (алкогольные напитки)

При однократном и повторном применении в дозе 10 мг амлодипин не оказывает существенное влияние на фармакокинетику этанола.

Варфарин

Амлодипин не влияет на изменение ПВ, вызванное варфарином.

Циклоспорин

Исследования взаимодействия амлодипина и циклоспорина проводились только у пациентов после трансплантации почки. Эти исследования показали, что амлодипин может либо не влиять на C_min циклоспорина в плазме крови, либо повышать её вплоть до 40 %. Следует рассмотреть возможность контроля концентрации циклоспорина в плазме крови у пациентов после трансплантации почки при применении такой комбинации.

Такролимус

Существует риск повышения концентрации такролимуса в крови при одновременном применении с амлодипином. Во избежание развития токсичности такролимуса при применении амлодипина у пациентов, получающих лечение такролимусом, требуется мониторинг его концентрации в крови и коррекция дозы при необходимости.

Дантролен

В опытах на животных при одновременном применении верапамила и дантролена внутривенно отмечались случаи летальной фибрилляции предсердий и сердечно-сосудистой недостаточности в связи с развитием гиперкалиемии. В связи с риском гиперкалиемии рекомендуется избегать применения БКК, таких как амлодипин, у пациентов с подозрением или подтверждённой злокачественной гипертермией, а также во время лечения данного состояния.

Симвастатин

Многократное одновременное применение амлодипина в дозе 10 мг и симвастатина в дозе 80 мг приводит к повышению концентрации симвастатина на 77 % по сравнению с монотерапией симвастатином. Следует ограничить дозу симвастатина до 20 мг/сут.

Влияние на результаты лабораторных тестов

Неизвестно.

Другие лекарственные средства

Возможно усиление антиангинального и антигипертензивного действия БКК при совместном применении с тиазидными и петлевыми диуретиками, верапамилом, ингибиторами АПФ, бета-адреноблокаторами и нитратами, а также усиление их антигипертензивного действия при совместном применении с альфа1-адреноблокаторами, нейролептиками. Хотя при изучении амлодипина отрицательного инотропного эффекта обычно не наблюдали, тем не менее, некоторые БКК могут усиливать выраженность отрицательного инотропного действия антиаритмических средств, вызывающих удлинение интервала QT (например амиодарон и хинидин). При совместном применении БКК с препаратами лития возможно усиление нейротоксичности лития (тошнота, рвота, диарея, атаксия, тремор, шум в ушах). Амлодипин не влияет in vitro на степень связывания с белками плазмы крови дигоксина, фенитоина, варфарина и индометацина.

Аторвастатин

Ингибиторы изофермента CYP3A4

Поскольку аторвастатин метаболизируется изоферментом CYP3A4, совместное применение аторвастатина с ингибиторами изофермента CYP3A4 может приводить к увеличению концентрации аторвастатина в плазме крови. Степень взаимодействия и эффекта потенцирования определяются вариабельностью воздействия на изофермент CYP3A4.

Ингибиторы транспортного белка ОАТР1B1

Аторвастатин и его метаболиты являются субстратами транспортного белка ОАТР1B1. Ингибиторы OATP1B1 (например циклоспорин) могут увеличивать биодоступность аторвастатина. Так, совместное применение аторвастатина в дозе 10 мг и циклоспорина в дозе 5,2 мг/кг/сут приводит к увеличению концентрации аторвастатина в плазме крови в 7,7 раза.

Риск развития миопатии во время лечения другими лекарственными средствами этого класса повышается при одновременном применении циклоспорина, производных фиброевой кислоты, эритромицина, противогрибковых лекарственных средств — производных азолов, никотиновой кислоты в липидснижающих дозах (более 1 г/сут).

Антациды

Одновременный приём внутрь суспензии, содержащей магния и алюминия гидроксид, снижал концентрацию аторвастатина в плазме крови примерно на 35 %, однако степень уменьшения концентрации Хс ЛПНП при этом не менялась.

Феназон

Аторвастатин не влияет на фармакокинетику феназона, поэтому взаимодействие с другими ЛС, метаболизирующимися теми же изоферментами цитохрома, не ожидается.

Итраконазол

Одновременное применение аторвастатина в дозах от 20 до 40 мг и итраконазола в дозе 200 мг проводило к увеличению значения AUC аторвастатина.

Грейпфрутовый сок

Поскольку грейпфрутовый сок содержит один или более компонентов, которые ингибируют изофермент CYP3A4, его чрезмерное потребление (более 1,2 л в день) может вызвать увеличение концентрации аторвастатина в плазме крови.

Индукторы изофермента CYP3A4

Совместное применение аторвастатина с индукторами изофермента CYP3A4 (например эфавиренз или рифампицин) может приводить к снижению концентрации аторвастатина в плазме крови. Вследствие двойственного механизма взаимодействия с рифампицином (индуктор изофермента CYP3A4 и ингибитор транспортного белка гепатоцитов ОАТР1B1) рекомендуется одновременное применение аторвастатина и рифампицина, поскольку отсроченный приём аторвастатина после приёма рифампицина приводит к существенному снижению концентрации аторвастатина в плазме крови.

Колестипол

При одновременном применении колестипола концентрация аторвастатина в плазме крови снижалась примерно на 25 %, однако гиполипидемический эффект комбинации аторвастатина и колестипола превосходил таковой каждого ЛС в отдельности.

Дигоксин

При повторном приёме дигоксина и аторвастатина в дозе 10 мг Css дигоксина в плазме крови не изменялась. Однако при применении дигоксина в комбинации с аторвастатином в дозе 80 мг/сут концентрация дигоксина увеличивалась примерно на 20 %. Пациенты, получающие дигоксин в сочетании с аторвастатином, требуют соответствующего наблюдения.

Эритромицин/кларитромицин

При одновременном применении аторвастатина и эритромицина (500 мг 4 раза в сутки) или кларитромицина (500 мг 2 раза в сутки), которые ингибируют изофермент CYP3A4, наблюдалось повышение концентрации аторвастатина в плазме крови.

Азитромицин

При одновременном применении аторвастатина (10 мг 1 раз в сутки) и азитромицина (500 мг 1 раз в сутки) концентрация аторвастатина в плазме крови не менялась.

Терфенадин

При одновременном применении аторвастатина и терфенадина клинически значимые изменения фармакокинетики терфенадина не выявлены.

Пероральные контрацептивы. При одновременном применении аторвастатина и перорального контрацептива, содержащего норэтиндрон и этинилэстрадиол, наблюдалось значительное повышение AUC норэтиндрона и этинилэстрадиола (примерно на 30 и 20 % соответственно). Этот эффект следует учитывать при выборе перорального контрацептива для женщины, принимающей аторвастатин.

Варфарин

Признаков клинически значимого взаимодействия аторвастатина с варфарином не обнаружено.

Дилтиазем

Совместное применение аторвастатина в дозе 40 мг с дилтиаземом в дозе 240 мг, приводило к увеличению концентрации аторвастатина в плазме крови.

Циметидин

Признаков клинически значимого взаимодействия аторвастатина с циметидином не обнаружено.

Амлодипин

При одновременном применении аторвастатина 80 мг и амлодипина 10 мг фармакокинетика аторвастатина в равновесном состоянии не изменялась.

Ингибиторы протеаз

Одновременное применение аторвастатина с ингибиторами протеаз, известными как ингибиторы изофермента CYP3A4, сопровождалось увеличением концентрации аторвастатина в плазме крови. Кроме того, отмечалось повышение концентрации аторвастатина при одновременном применении с ингибиторами протеазы ВИЧ (комбинации лопинавира и ритонавира, саквинавира и ритонавира, дарунавира и ритонавира, фосампренавир, фосампренавир с ритонавиром и нелфинавир), ингибиторами протеазы гепатита С (боцепревир), кларитромицином и итраконазолом. Следует соблюдать осторожность при одновременном применении этих ЛС, а также применять самую низкую эффективную дозу аторвастатина.

Фузидовая кислота

Во время постмаркетинговых исследований отмечали случаи развития рабдомиолиза у пациентов, получающих одновременно статины, включая аторвастатин, и фузидовую кислоту. Механизм данного взаимодействия неизвестен. У пациентов, для которых применение фузидовой кислоты считают необходимым, лечение статинами должно быть прекращено в течение всего периода применения фузидовой кислоты. Терапия статинами может быть возобновлена через 7 дней после последнего приёма фузидовой кислоты. В исключительных случаях, где необходима продолжительная системная терапия фузидовой кислотой, например для лечения тяжёлых инфекций, необходимость совместного применения аторвастатина и фузидовой кислоты должна быть рассмотрена в каждом конкретном случае и под строгим наблюдением врача. Пациент должен немедленно обратиться за медицинской помощью при появлении симптомов мышечной слабости, чувствительности или боли.

Колхицин

Несмотря на то что исследований одновременного применения колхицина и аторвастатина не проводилось, имеются сообщения о развитии миопатии при применении данной комбинации. При одновременном применении аторвастатина и колхицина следует соблюдать осторожность.

Другая сопутствующая терапия

В клинических исследованиях аторвастатин применяли в сочетании с антигипертензивными средствами и эстрогенами, которые назначали в качестве заместительной терапии; признаки клинически значимого нежелательного взаимодействия не отмечены; исследования взаимодействия со специфическими средствами не проводились.

У пациентов, получавших аторвастатин, наблюдалась миалгия. Диагноз миопатии (боль или слабость в мышцах в сочетании с повышением активности КФК более чем в 10 раз по сравнению с верхней границей нормы) следует предполагать у пациентов с распространёнными миалгиями, болезненностью или слабостью мышц и/или выраженным повышением активности КФК. Пациенты должны немедленно обратиться к врачу при появлении необъяснимых болей или слабости в мышцах, особенно если они сопровождаются недомоганием или лихорадкой. Терапию препаратом следует прекратить в случае выраженного повышения активности КФК или при наличии подтверждённой или предполагаемой миопатии.

Риск миопатии при лечении другими препаратами этого класса возрастает при одновременном применении циклоспорина, производных фиброевой кислоты, эритромицина, никотиновой кислоты или азольных противогрибковых препаратов. Многие из этих препаратов ингибируют метаболизм, опосредованный CYP3A4, и/или транспорт лекарственных средств. Известно, что CYP3A4 — основной изофермент печени, участвующий в биотрансформации аторвастатина. Назначая аторвастатин в гиполипидемических дозах в сочетании с производными фиброевой кислоты, эритромицином, иммунодепрессантами, азольными противогрибковыми препаратами или никотиновой кислотой, следует тщательно взвесить ожидаемую пользу и риск лечения и регулярно наблюдать пациентов с целью выявления болей или слабости в мышцах, особенно в течение первых месяцев лечения и в период повышения дозы любого препарата. В подобных ситуациях можно рекомендовать периодическое определение активности КФК, хотя такой контроль не позволяет предотвратить развитие тяжёлой миопатии.

Приём препарата может вызвать повышение активности КФК. При применении аторвастатина, как и других препаратов этого класса, описаны редкие случаи рабдомиолиза с острой почечной недостаточностью, обусловленной миоглобинурией. Терапию препаратом следует временно прекратить или полностью отменить при появлении признаков возможной миопатии или наличии фактора риска развития почечной недостаточности на фоне рабдомиолиза (например, тяжёлая острая инфекция, артериальная гипотензия, оперативное вмешательство, травма, метаболические, эндокринные и электролитные нарушения и неконтролируемые судороги). Лечение амлодипином в адекватной дозе с целью контроля артериальной гипертензии может быть продолжено.

В период лечения необходимо соблюдать осторожность при вождении автотранспорта и занятии потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

• АТХ

  C10BX03

• Фармакологические группы

  Блокаторы кальциевых каналов в комбинации с другими препаратами

  Гиполипидемические препараты в комбинации с другими средствами

• Коды МКБ 10

  E78.0 Чистая гиперхолестеринемия

  G45 Преходящие транзиторные церебральные ишемические приступы и родственные синдромы

  I10 Эссенциальная (первичная) гипертензия

  I15 Вторичная гипертензия

  I21 Острый инфаркт миокарда

  I25 Хроническая ишемическая болезнь сердца

  I64 Инсульт, не уточнённый как кровоизлияние или инфаркт

• Категория при беременности по FDA

  N (не классифицировано FDA)