Амлодипин + Беназеприл

Амлодипин

Является селективным блокатором кальциевых каналов II класса, оказывает антиангинальное, гипотензивное, вазодилатирующее действие.

Антигипертензивный эффект выражается прямым расслабляющим влиянием на гладкие мышцы сосудов. Предполагается, что антиангинальное действие амлодипина связано с его способностью расширять периферические артериолы; это приводит к уменьшению общего периферического сосудистого сопротивления, рефлекторная тахикардия при этом не возникает. В результате происходит снижение потребности миокарда в кислороде и потребления энергии сердечной мышцей. С другой стороны, амлодипин, по-видимому, вызывает расширение коронарных артерий крупного калибра и коронарных артериол как интактных, так и ишемизированных участков миокарда. Это обеспечивает поступление кислорода к миокарду при спазмах коронарных артерий.

У пациентов с артериальной гипертензией приём амлодипина в разовой суточной дозе обеспечивает клинически значимое снижение артериального давления на протяжении 24 часов как в положении лёжа, так и стоя. Благодаря медленному началу действия амлодипин не вызывает острую артериальную гипотензию.

Амлодипин не оказывает неблагоприятного влияния на обмен веществ и липиды плазмы крови, обладает антиатеросклеротической, антитромботической активностью, повышает скорость клубочковой фильтрации, обладает слабым натрийуретическим действием. При диабетической нефропатии не увеличивает выраженность микроальбуминурии.

Беназеприл

Ингибитор ангиотензинпревращающего фермента.

Беназеприл — пролекарство, которое после гидролиза превращается в активный метаболит — беназеприлат, ингибирует ангиотензинпревращающий фермент и блокирует переход ангиотензина I в ангиотензин II, снижает сосудосуживающее действие ангиотензина II и его стимулирующее влияние на продукцию альдостерона. Кроме того, вызывает некоторое расширение вен, уменьшает преднагрузку. На фоне применения беназеприла не наблюдается рефлекторного увеличения частоты сердечных сокращений в ответ на уменьшение общего периферического сосудистого сопротивления. Ингибирование ангиотензинпревращающего фермента приводит к снижению деградации брадикинина, обладающего вазодилатирующей активностью.

После приёма внутрь гипотензивный эффект развивается через 1 час, достигает максимума через 2–4 часа и продолжается до 24 часов.

Максимальный гипотензивный эффект достигается через неделю курсового применения беназеприла.

Выраженность гипотензивного эффекта не зависит от возраста, расовой принадлежности и исходных значений активности ренина плазмы.

При внезапной отмене препарата резкого подъёма артериального давления не наблюдается.

У пациентов с хронической сердечной недостаточностью добавление беназеприла к стандартной терапии приводит к увеличению МОК, повышению переносимости физической нагрузки, снижению давления заклинивания в лёгочной артерии, системного артериального давления и уменьшению симптомов сердечной недостаточности.

У пациентов с хронической почечной недостаточностью (клиренс креатинина 30–60 мл/мин) на фоне заболеваний почек различного генеза длительное лечение препаратом приводит к уменьшению протеинурии и снижению риска дальнейшего ухудшения функции почек на 53 %.

Амлодипин

Быстро и почти полностью абсорбируется из желудочно-кишечного тракта. Максимальная концентрация в плазме крови достигается в течение 6–9 часов. При постоянном приёме C_ss создаётся через 7–8 дней. Объём распределения — 21 л/кг. Связь с белками плазмы 95–98 %. Биотрансформация в печени (90 %) до малоактивных метаболитов (CYP3A3, 3A4). Подвергается минимальному метаболизму при первом прохождении через печень.

Период полувыведения варьируется от 35 до 50 часов, у пожилых пациентов (старше 65 лет) — до 65 часов, у пациентов с печёночной недостаточностью — до 60 часов. Почечная недостаточность не оказывает существенное влияние на кинетику амлодипина.

Выводится в основном в виде метаболитов: 59–62 % — почками, 20–25 % — через кишечник.

Амлодипин проникает через гематоэнцефалический барьер. При гемодиализе не удаляется.

Беназеприл

Абсорбция из желудочно-кишечного тракта — 37 %. Беназеприл быстро превращается в фармакологически активный метаболит — беназеприлат. Время достижения максимальных концентраций в плазме крови беназеприла и беназеприлата составляет 30 минут и 60–90 минут соответственно. Биодоступность беназеприлата — около 28 %. Приём после еды замедляет абсорбцию, но количество всасывающегося и превращающегося в активный метаболит беназеприла не изменяется.

Связь с белками плазмы (преимущественно — с альбумином) беназеприла и беназеприлата составляет около 95 % (с возрастом не изменяется).

Объём распределения беназеприлата в равновесном состоянии — около 9 л. В диапазоне доз от 5 до 20 мг, величина AUC и максимальных концентраций беназеприла и беназеприлата примерно пропорциональны дозе. При применении в более широком диапазоне доз (2–80 мг) отмечены небольшие, но статистически значимые отклонения от пропорциональной зависимости от дозы, что объясняется насыщаемым связыванием беназеприлата с ангиотензинпревращающим ферментом.

Беназеприл не кумулирует. Беназеприлат кумулирует в незначительной степени; AUC при достижении C_ss примерно на 20 % больше, чем после первой дозы препарата. Период полувыведения беназеприлата составляет 10–11 часов. C_ss в плазме достигается через 2–3 дня. Беназеприл в значительной степени метаболизируется путём ферментативного гидролиза, главным образом в печени. Двумя последующими метаболитами являются ацилглюкуронидные конъюгаты беназеприла и беназеприлата.

Беназеприлат выводится почками и с желчью; у пациентов с нормальной функцией почек преобладает почечное выведение. В моче количество беназеприла — менее 1 %, беназеприлата — около 20 % от принятой дозы. Выведение беназеприла из плазмы заканчивается через 4 часа. Выведение беназеприлата протекает двухфазно: период полувыведения начальной фазы — около 3 часов, конечной — около 22 часов. Наличие конечной фазы выведения указывает на прочное связывание беназеприлата с ангиотензинпревращающим ферментом.

У пациентов с артериальной гипертензией C_ss беназеприлата в плазме зависит от величины суточной дозы.

У пациентов с хронической сердечной недостаточностью вследствие некоторого замедления выведения активного вещества, по сравнению со здоровыми лицами или пациентами с артериальной гипертензией, C_ss беназеприлата в плазме крови несколько выше.

При нарушениях функции печени (в том числе на фоне цирроза печени) фармакокинетика беназеприлата не изменяются и нет необходимости в коррекции режима дозирования.

Фармакокинетические параметры беназеприла и беназеприлата у пожилых больных, у пациентов с нарушениями функции почек умеренной и средней степени тяжести (клиренс креатинина 30–80 мл/мин) или при нефротическом синдроме существенно не изменяются.

При почечной недостаточности тяжёлой степени (клиренс креатинина менее 30 мл/мин) замедляется выведение беназеприлата и, как следствие, возможна кумуляция. Беназеприл и беназеприлат выводятся из плазмы даже у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности, фармакокинетические параметры в этих случаях такие же, как у пациентов с тяжёлыми нарушениями функции почек. Внепочечный клиренс (например, метаболический или выведение с желчью) частично компенсирует снижение почечного клиренса.

Регулярно осуществляемый гемодиализ, начатый по крайней мере спустя 2 часа после приёма беназеприла, не изменяет существенно концентрации беназеприла и беназеприлата в плазме. Необходимости в приёме дополнительной дозы препарата после проведения гемодиализа нет. С помощью гемодиализа из организма выводится лишь очень небольшое количество беназеприлата.

Применение при беременности

Применение препарата при беременности противопоказано.

Ниже представлены описания для каждого компонента комбинации в отдельности.

Амлодипин

Адекватные и хорошо контролируемые исследования о возможности применения амлодипина в человеческой беременности не проводились.

Применение во время беременности только в случае, если польза для матери перевешивает риск для плода.

Беназеприл

Беназеприл противопоказан к применению при беременности.

Ингибиторы АПФ при назначении их беременным женщинам могут вызывать патологию плода и новорождённого, а также приводить к их гибели. В мировой литературе сообщено о нескольких таких случаях. Если наличие беременности установлено, ингибиторы АПФ должны быть как можно скорее отменены.

Применение ингибиторов АПФ во II и III триместрах беременности сопровождалось развитием патологии плода и новорождённого, включая артериальную гипотензию, гипоплазию черепа у новорождённых, анурию, обратимую и необратимую почечную недостаточность, и летальный исход. Также описано маловодие, предположительно обусловленное нарушением функции почек плода; маловодие в таких случаях сопровождалось развитием у плода контрактур суставов конечностей, деформацией лицевого черепа и гипоплазией лёгких. Кроме того, сообщалось о преждевременных родах, замедлении внутриутробного развития плода и преждевременном закрытии артериального протока, хотя в этих случаях связь патологических явлений с применением ингибиторов АПФ неясна.

Применение в период грудного вскармливания

Применение препарата в период лактации противопоказано.

Ниже представлены описания для каждого компонента комбинации в отдельности.

Амлодипин

Данные, свидетельствующие о выведении амлодипина с грудным молоком отсутствуют. Однако известно, что другие блокаторы медленных кальциевых каналов (производные дигидропиридина) выделяются с грудным молоком.

В период лечения необходимо отказаться от грудного вскармливания.

Беназеприл

Установлено, что беназеприл и беназеприлат выделяются с грудным молоком, но их максимальная концентрация составляет 0,3 % от концентрации в плазме крови. Фракция беназеприла, поступающая в системную циркуляцию младенца, должна быть незначительна.

На время лечения следует прекратить грудное вскармливание.

Режим дозирования индивидуальный, в зависимости от показаний и лекарственной формы.

Амлодипин

Со стороны сердечно-сосудистой системы

Периферические отёки (лодыжек и стоп), ощущение сердцебиения, ортостатическая гипотензия, ощущение жара (приливы крови); нечасто — чрезмерное снижение артериального давления, васкулит; редко — развитие или усугубление сердечной недостаточности; очень редко — нарушения ритма сердца (включая брадикардию, желудочковую тахикардию и мерцание предсердий), инфаркт миокарда, боль в грудной клетке, мигрень.

Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани

Нечасто — артралгия, судороги мышц, миалгия, боль в спине, артроз; редко — миастения.

Со стороны нервной системы

Головокружение, головная боль, сонливость; нечасто — обморок, гипестезия, парестезия, гипертонус, периферическая нейропатия, тремор, необычные сновидения, нервозность, депрессия, тревога, изменение вкуса, извращение вкуса, экстрапирамидное расстройство; редко — судороги, апатия, ажитация; очень редко — атаксия, амнезия.

Нарушения психики

Нечасто — бессонница, частые перепады настроения.

Со стороны органа зрения

Нечасто — нарушение зрения, диплопия, нарушение аккомодации, ксерофтальмия, конъюнктивит, боль в глазах.

Со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения

Нечасто — звон в ушах.

Со стороны пищеварительной системы

Боль в животе, тошнота; нечасто — изменения режима дефекации (включая запор, метеоризм), диспепсия, диарея, анорексия, сухость слизистой оболочки полости рта, жажда, гиперплазия дёсен, повышение аппетита, гастрит, панкреатит, рвота.

Со стороны печени и желчевыводящих путей

Очень редко — гипербилирубинемия, желтуха (обычно холестатическая), повышение активности печёночных трансаминаз, гепатит.

Со стороны крови и лимфатической системы

Нечасто — лейкопения, тромбоцитопения; очень редко — тромбоцитопеническая пурпура.

Со стороны обмена веществ и питания

Нечасто — гипергликемия.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Нечасто — одышка, ринит, кашель, носовое кровотечение; очень редко — паросмия.

Со стороны почек и мочевыводящих путей

Нечасто — поллакиурия, учащённое мочеиспускание, болезненное мочеиспускание, никтурия; очень редко — дизурия, полиурия.

Со стороны половых органов и молочных желёз

Нечасто — гинекомастия, импотенция.

Со стороны кожи и подкожных тканей

Нечасто — алопеция, повышенное потоотделение, пурпура, нарушение пигментации кожи, крапивница; редко — кожный зуд, сыпь, ангионевротический отёк, мультиформная эритема, дерматит; очень редко — ксеродермия, холодный пот.

Общие расстройства и нарушения в месте введения

Повышенная утомляемость; нечасто — общая слабость, недомогание, боль неуточнённой локализации, озноб.

Лабораторные и инструментальные данные

Нечасто — увеличение или уменьшение массы тела.

Беназеприл

Со стороны сердечно-сосудистой системы

Часто — сердцебиение, ортостатическая гипотензия; редко — клинически выраженная артериальная гипотензия, боль в грудной клетке, стенокардия, аритмии; очень редко — инфаркт миокарда.

Со стороны желудочно-кишечного тракта

Часто — симптомы диспепсии; редко — диарея, запор, тошнота, рвота, боль в животе; очень редко — панкреатит.

Со стороны печени и желчевыводящих путей

Редко — гепатит (преимущественно холестатический), холестатическая желтуха.

Со стороны кожных покровов

Часто — сыпь, приливы к лицу, зуд, фотосенсибилизация; редко — пузырчатка; очень редко — синдром Стивенса-Джонсона.

Со стороны мочевыделительной системы

Часто — учащение мочеиспускания; редко — повышение уровней азота мочевины и креатинина в сыворотке крови; очень редко — нарушения функции почек.

Со стороны дыхательной системы

Часто — непродуктивный кашель, который может приводить к раздражению глотки и гортани и охриплости голоса.

Со стороны центральной нервной системы и периферической нервной системы

Часто — головная боль, головокружение, повышенная утомляемость; редко — сонливость, бессонница, повышенная нервная возбудимость, парестезии.

Со стороны системы кроветворения

Очень редко — гемолитическая анемия, тромбоцитопения.

Со стороны органов чувств

Очень редко — шум в ушах, нарушения вкусовых ощущений.

Аллергические реакции

Редко — ангионевротический отёк, отёк губ и/или лица.

Со стороны костно-мышечной системы

Редко — артралгии, артрит, миалгии.

Симптомы передозировки амлодипина

Чрезмерная периферическая вазодилатация, приводящая к рефлекторной тахикардии; выраженное и стойкое снижение артериального давления, в том числе с развитием шока и летального исхода.

Лечение передозировки амлодипина

Приём активированного угля сразу или в течение 2 часов после приёма амлодипина в дозе 10 мг приводит к значительной задержке всасывания. В некоторых случаях может быть эффективным промывание желудка. Выраженное снижение артериального давления, вызванное передозировкой амлодипина, требует проведения активных мероприятий, направленных на поддержание функции сердечно-сосудистой системы, включая перевод пациента в положение с приподнятыми конечностями, контроль показателей работы сердца и лёгких, объёма циркулирующей крови и диуреза. Для восстановления артериального давления и тонуса сосудов может быть полезным применение сосудосуживающего лекарственного средства, если нет противопоказаний к его назначению. Для устранения последствий блокады кальциевых каналов — внутривенное введение кальция глюконата.

Симптомы передозировки беназеприла

Выраженная артериальная гипотензия.

Лечение передозировки беназеприла

В случае недавнего приёма беназеприла следует промыть желудок (вызвать рвоту).

Несмотря на то, что активный метаболит — беназеприлат — подвергается диализу лишь в небольшой степени, эта процедура может быть показана в случае передозировки у пациентов со значительно нарушенной функцией почек, с целью поддержать нормальную элиминацию.

В случае выраженной артериальной гипотензии проводят внутривенное введение изотонического раствора натрия хлорида.

Амлодипин

Возможно усиление антиангинального и антигипертензивного действия блокаторов медленных кальциевых каналов при совместном применении с тиазидными и «петлевыми» диуретиками, ингибиторами АПФ, β-адреноблокаторами и нитратами, а также усиление их антигипертензивного действия при совместном применении с α₁-адреноблокаторами, нейролептиками.

Хотя при изучении амлодипина отрицательного инотропного действия обычно не наблюдали, тем не менее, некоторые блокаторы медленных кальциевых каналов могут усиливать выраженность отрицательного инотропного действия антиаритмических средств, вызывающих удлинение интервала QT (например, амиодарон и хинидин).

Одновременное многократное применение амлодипина в дозе 10 мг и симвастатина в дозе 80 мг приводит к увеличению биодоступности симвастатина на 77 %. В таких случаях следует ограничить дозу симвастатина до 20 мг.

Противовирусные препараты (например, ритонавир) увеличивают плазменные концентрации блокаторов медленных кальциевых каналов, в том числе амлодипина.

При одновременном применении симпатомиметиков, эстрогенов возможно уменьшение антигипертензивного действия вследствие задержки натрия в организме.

Нейролептики и изофлуран усиливают антигипертензивное действие производных дигидропиридина. При одновременном применении средств для ингаляционного наркоза возможно усиление гипотензивного эффекта.

При одновременном применении аторвастатина в дозе 80 мг и амлодипина в дозе 10 мг фармакокинетика аторвастатина в равновесном состоянии не изменялась.

При одновременном применении амиодарона возможно усиление антигипертензивного действия.

При одновременном применении лития карбоната возможны проявления нейротоксичности (в том числе тошнота, рвота, диарея, атаксия, дрожание и/или шум в ушах).

При одновременном применении орлистат уменьшает антигипертензивное действие амлодипина, что может привести к значительному повышению артериального давления, развитию гипертонического криза.

При одновременном применении индометацина и других НПВС возможно уменьшение антигипертензивного действия амлодипина вследствие угнетения синтеза простагландинов в почках и задержки жидкости под влиянием НПВС.

При одновременном применении хинидина возможно усиление антигипертензивного действия.

Препараты кальция могут уменьшить эффект блокаторов медленных кальциевых каналов.

При одновременном применении дилтиазема (ингибитор изофермента CYP3A4) в дозе 180 мг и амлодипина в дозе 5 мг у пациентов пожилого возраста (от 69 до 87 лет) с артериальной гипертензией отмечается повышение биодоступности амлодипина на 57 %. Одновременное применение амлодипина и эритромицина у здоровых добровольцев (от 18 до 43 лет) не приводит к значительным изменениям экспозиции амлодипина (увеличение AUC на 22 %). Несмотря на то, что клиническое значение этих эффектов до конца не ясно, они могут быть более ярко выражены у пожилых пациентов. Мощные ингибиторы изофермента CYP3A4 (например, кетоконазол, итраконазол) могут приводить к увеличению концентрации амлодипина в плазме крови в большей степени, чем дилтиазем. Следует с осторожностью применять амлодипин и ингибиторы изофермента CYP3A4.

Данных о влиянии индукторов изофермента CYP3A4 на фармакокинетику амлодипина нет. Следует тщательно контролировать артериальное давление при одновременном применении амлодипина и индукторов изофермента CYP3A4.

Беназеприл

Диуретики, этанол, алдеслейкин, местные анестетики, антидепрессанты, бета-адреноблокаторы, БМКК, леводопа увеличивают риск чрезмерного снижения артериального давления.

Калийсберегающие диуретики (спиронолактон, триамтерен, амилорид), препараты K⁺ или заменители поваренной соли, содержащие K⁺, — увеличивают риск развития гиперкалиемии. При необходимости совместного применения таких лекарственных средств, рекомендуется более частый контроль концентрации K⁺ в крови.

Беназеприл повышает токсичность солей лития. Эти лекарственные препараты следует применять одновременно с осторожностью, рекомендуется частое определение концентрации Li⁺ в сыворотке крови. Риск токсического действия Li⁺ может повыситься, если одновременно применяется диуретический препарат.

Нестероидные противовоспалительные средства, эстрогены, лекарственные средства с α-адреностимулирующей активностью и глюкокортикостероиды снижают гипотензивный эффект беназеприла.

В контролируемых клинических исследованиях индометацин не влиял на выраженность гипотензивного действия беназеприла.

Лекарственные средства, вызывающие угнетение костного мозга, способны повышать риск развития нейтропении и/или агранулоцитоза.

• Фармакологические группы

  Блокаторы кальциевых каналов в комбинации с другими препаратами

  Ингибиторы АПФ в комбинации с другими препаратами

• Категория при беременности по FDA

  D (риск доказан)