Амлодипин + Ирбесартан

Фармакодинамические свойства каждого из активных веществ, входящих в состав комбинированного препарата, ирбесартана и амлодипина, способствуют их аддитивному антигипертензивному действию при применении в комбинации по сравнению c таковым при применении каждого этих препаратов в отдельности. Как антагонисты рецепторов ангиотензина II, так и блокаторы медленных кальциевых каналов, снижают артериальное давление за счёт снижения периферического сопротивления сосудов, но блокада поступления кальция в клетку и уменьшение обусловленного воздействием ангиотензина II сосудосуживающего действия являются дополняющими друг друга механизмами. Кроме того, ирбесартан препятствует развитию периферических отёков (побочного эффекта амлодипина).

Амлодипин блокирует кальциевые каналы L-типа гладкой мускулатуры сосудов, оказывая тем самым прямое вазорелаксирующее действие.

Ирбесартан является конкурентным блокатором рецепторов ангиотензина II (AT₁-подтип), которые находятся в гладкой мускулатуре сосудов и коре надпочечников (при этом возможна интернализация рецепторов), также блокирует альдестерон-секретирующее действие ангиотензина.

В комплексе амлодипин и ирбесартан потенцируют антигипертензивное действие друг друга.

Амлодипин уменьшает ишемию миокарда за счёт указанных ниже двух эффектов:

• Амлодипин расширяет периферические артериолы и за счёт этого уменьшает общее периферическое сопротивление сосудов, так называемую постнагрузку. Так как частота сердечных сокращений при приёме амлодипина практически не увеличивается, это уменьшение нагрузки на сердечную мышцу уменьшает энерготраты миокарда и его потребность в кислороде.
• Механизм антиангинального действия амлодипина также, по-видимому, связан с расширением главных коронарных артерий и коронарных артериол, как в зонах миокарда с нормальным кровотоком, так и в ишемизированных зонах миокарда. Это расширение коронарных сосудов увеличивает доставку кислорода в миокард у пациентов со спазмом коронарных артерий (при стенокардии Принцметала или вариантной стенокардии).

Амлодипин

Абсорбция — медленная, не зависит от приёма пищи, составляет около 90 %, биодоступность — 60–65 %. Время достижения максимальной концентрации в плазме при пероральном приёме — 6–12 часов. При постоянном приёме C_ss создаётся через 7–8 дней. Объём распределения — 21 л/кг. Связь с белками плазмы — 90–97 %. Проникает через гематоэнцефалический барьер. Интенсивно (90 %) метаболизируется в печени с образованием неактивных метаболитов, имеет эффект «первого прохождения» через печень. Период полувыведения в среднем — 35 часов. Общий клиренс — 500 мл/мин. Период полувыведения у больных с артериальной гипертензией — 48 часов, у пожилых пациентов увеличивается до 65 часов, при печёночной недостаточности — до 60 часов, сходные параметры увеличения периода полувыведения наблюдаются и при тяжёлой хронической сердечной недостаточности, при нарушении функции почек — не изменяется. При гемодиализе не удаляется. Выводится почками — 60 % в виде метаболитов, 10 % в неизменённом виде; с желчью и через кишечник — 20–25 % в виде метаболитов, а также с грудным молоком.

Ирбесартан

После приёма внутрь ирбесартан быстро и полностью всасывается. Максимальная концентрация ирбесартана в плазме крови достигается через 1,5–2 часа после его приёма внутрь. Абсолютная биодоступность ирбесартана при приёме внутрь составляет 60–80 %. Приём пищи не влияет на биодоступность ирбесартана.

Ирбесартан связывается с белками плазмы на 96 %, подвергается биотрансформации в печени (CYP2C9), период полувыведения составляет 11–15 часов, экскретируется почками на 20 % и желудочно-кишечным трактом на 80 %.

Артериальная гипертензия (при неэффективности монотерапии ирбесартаном или амлодипином).

• Гиперчувствительность;
• кардиогенный шок;
• клинически значимый аортальный стеноз;
• нестабильная стенокардия;
• одновременное применение с лекарственными препаратами, содержащими алискирен, у пациентов с сахарным диабетом или с умеренно выраженной и тяжёлой почечной недостаточностью (скорость клубочковой фильтрации (СКФ) <60 мл/мин/1,73 м² поверхности тела);
• одновременное применение с ингибиторами АПФ у пациентов с диабетической нефропатией;
• беременность;
• период грудного вскармливания;
• возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены).

• Гиповолемия и гипонатриемия;
• пациенты, у которых функция почек зависит от активности РААС;
• хроническая сердечная недостаточность;
• печёночная недостаточность;
• почечная недостаточность;
• состояние после недавней трансплантации почки;
• стеноз аортального или митрального клапана;
• гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия;
• ишемическая болезнь сердца и/или клинически значимый атеросклероз сосудов головного мозга;
• синдром слабости синусового узла.

Применение при беременности

Противопоказано применение во время беременности.

Применение в период грудного вскармливания

При необходимости применения в период лактации следует решить вопрос о прекращении грудного вскармливания.

Планирование беременности

Женщины детородного возраста, должны применять адекватную контрацепцию.

Перорально, средняя доза — 1 таблетка в день (5 мг амлодипина, 150 мг ирбесартана)

Макимальная доза амлодипина — 10 мг, ирбесартанаа — 300 мг.

Со стороны почек и мочевыводящих путей

Гиперкреатинемия, протеинурия, азотемия.

Со стороны желудочно-кишечного тракта

Боли в животе, отёчность дёсен, запор, тошнота, глоссит.

Со стороны обмена веществ

Гиперкалиемия.

Со стороны половых органов и молочных желёз

Эректильная дисфункция.

Со стороны сердечно-сосудистой системы

Синусовая брадикардия, сердцебиение, ортостатическая гипотензия, чрезмерное снижение артериального давления, тахикардия.

Со стороны нервной системы

Вертиго, головная боль, сонливость, парестезия, головокружение.

Нарушения в месте введения

Астения, отёки, периферические отёки.

Со стороны дыхательной системы

Кашель.

Со стороны опорно-двигательного аппарата

Артралгия, миалгия, тугоподвижность суставов.

Со стороны иммунной системы

Аллергические реакции.

Симптомы

При приёме взрослыми ирбесартана в дозах до 900 мг/сут установлено отсутствие токсичности. Имеющиеся данные для амлодипина предполагают, что сильная передозировка может привести к выраженной периферической вазодилатации и, возможно, развитию рефлекторной тахикардии. Сообщалось о развитии выраженного и длительного чрезмерного снижения артериального давления, вплоть до развития шока со смертельным исходом.

Лечение

Пациент должен находиться под тщательным медицинским наблюдением. Лечение должно быть симптоматическим и поддерживающим основные жизненно важные функции организма. Отсутствует специальная информация по лечению передозировки ирбесартана. Предлагаемые меры при передозировке препарата включают промывание желудка. Приём активированного угля здоровыми добровольцами сразу после или через 2 часа после приёма внутрь 10 мг амлодипина показал незначительное уменьшение абсорбции амлодипина. В связи с тем, что амлодипин имеет высокую связь с белками крови, а ирбесартан не выводится из организма при помощи гемодиализа, маловероятно, что при передозировке может быть полезен гемодиализ. Если произошла очень большая передозировка, следует начать активный мониторинг сердечной деятельности и дыхания. Необходимо частое измерение артериального давления. Клинически значимое снижение артериального давления вследствие передозировки амлодипина требует активного поддержания сердечно-сосудистой деятельности, включая придание возвышенного положения конечностям. Следует следить за объёмом циркулирующей крови и выделением мочи. Может потребоваться введение сосудосуживающих препаратов для восстановления сосудистого тонуса и артериального давления (при условии отсутствия противопоказаний к их введению). Внутривенное введение глюконата кальция может быть полезным в ликвидации последствий блокады кальциевых каналов.

Комбинация амлодипина и ирбесартана

На основании фармакокинетических исследований, в которых ирбесартан и амлодипин принимались по отдельности и в комбинации, отсутствовали ФКВ между ирбесартаном и амлодипином.

Амлодипин

Амлодипин может безопасно применяться одновременно с антибиотиками и гипогликемическими средствами для приёма внутрь.

Ингибиторы изофермента CYP3A4. При одновременном применении дилтиазема в дозе 180 мг и амлодипина в дозе 5 мг у пожилых пациентов (от 69 до 87 лет) с артериальной гипертензией, отмечается повышение системной экспозиции амлодипина на 57 %. Одновременное применение амлодипина и эритромицина у здоровых добровольцев (от 18 до 43 лет) не приводит к значительным изменениям экспозиции амлодипина (увеличение AUC на 22 %). Несмотря на то что клиническое значение этих эффектов до конца неясно, они могут быть более ярко выражены у пожилых пациентов.

Сильные ингибиторы изофермента CYP3A4 (например кетоконазол, итраконазол, ритонавир) могут приводить к увеличению концентрации амлодипина в плазме крови в большей степени, чем дилтиазем. Следует с осторожностью применять амлодипин и ингибиторы изофермента CYP3A4.

Кларитромицин. Кларитромицин является ингибитором изофермента CYP3A4. Существует повышенный риск развития артериальной гипотензии у пациентов, получающих кларитромицин одновременно с амлодипином. При одновременном применении амлодипина с кларитромицином рекомендуется тщательно наблюдать за состоянием пациентов.

Индукторы изофермента CYP3A4. Данных о влиянии индукторов изофермента CYP3A4 на фармакокинетику амлодипина нет. Одновременное применение индукторов изофермента CYP3A4 (например рифампицин, зверобой продырявленный) и амлодипина может приводить к снижению концентрации амлодипина в плазме крови. Следует с осторожностью применять амлодипин и индукторы изофермента CYP3A4.

Циметидин. При одновременном применении амлодипина с циметидином фармакокинетика амлодипина не меняется.

Грейпфрутовый сок. Одновременный однократный приём 240 мл грейпфрутового сока и 10 мг амлодипина внутрь не сопровождается существенным изменением фармакокинетики амлодипина, однако следует учитывать возможность генетического полиморфизма изофермента CYP3A4. В связи с этим, одновременное применение комбинации амлодипина и аторвастатина и грейпфрута или грейпфрутового сока не рекомендуется в виду возможного повышения биодоступности амлодипина у некоторых пациентов, что может приводить к усилению антигипертензивного эффекта амлодипина.

НПВС. В отличие от других БКК, клинически значимое взаимодействие амлодипина не было обнаружено при совместном применении с НПВС, особенно индометацином.

Алюминий/магнийсодержащие антациды. Однократный приём этих антацидов не оказывает существенное влияние на фармакокинетику амлодипина.

Силденафил. Однократный приём 100 мг силденафила у пациентов с эссенциальной гипертензией не оказывает влияние на параметры фармакокинетики амлодипина. При одновременном применении каждое из этих лекарственных средств снижает артериальное давление.

Дигоксин. При одновременном применении амлодипина с дигоксином у здоровых добровольцев сывороточная концентрация и почечный клиренс дигоксина не изменяются.

Этанол (алкогольные напитки). При однократном и повторном применении в дозе 10 мг амлодипин не оказывает существенное влияние на фармакокинетику этанола.

Варфарин. Амлодипин не влияет на изменение ПВ, вызванное варфарином.

Циклоспорин. Исследования взаимодействия амлодипина и циклоспорина проводились только у пациентов после трансплантации почки. Эти исследования показали, что амлодипин может либо не влиять на C_min циклоспорина в плазме крови, либо повышать её вплоть до 40 %. Следует рассмотреть возможность контроля концентрации циклоспорина в плазме крови у пациентов после трансплантации почки при применении такой комбинации.

Такролимус. Существует риск повышения концентрации такролимуса в крови при одновременном применении с амлодипином. Во избежание развития токсичности такролимуса при применении амлодипина у пациентов, получающих лечение такролимусом, требуется мониторинг его концентрации в крови и коррекция дозы при необходимости.

Дантролен. В опытах на животных при одновременном применении верапамила и дантролена внутривенно отмечались случаи летальной фибрилляции предсердий и сердечно-сосудистой недостаточности в связи с развитием гиперкалиемии. В связи с риском гиперкалиемии рекомендуется избегать применения БКК, таких как амлодипин, у пациентов с подозрением или подтверждённой злокачественной гипертермией, а также во время лечения данного состояния.

Симвастатин. Многократное одновременное применение амлодипина в дозе 10 мг и симвастатина в дозе 80 мг приводит к повышению концентрации симвастатина на 77 % по сравнению с монотерапией симвастатином. Следует ограничить дозу симвастатина до 20 мг/сут.

Влияние на результаты лабораторных тестов. Неизвестно.

Другие лекарственные средства. Возможно усиление антиангинального и антигипертензивного действия БКК при совместном применении с тиазидными и петлевыми диуретиками, верапамилом, ингибиторами АПФ, бета-адреноблокаторами и нитратами, а также усиление их антигипертензивного действия при совместном применении с альфа1-адреноблокаторами, нейролептиками. Хотя при изучении амлодипина отрицательного инотропного эффекта обычно не наблюдали, тем не менее, некоторые БКК могут усиливать выраженность отрицательного инотропного действия антиаритмических лекарственных средств, вызывающих удлинение интервала QT (например амиодарон и хинидин). При совместном применении БКК с препаратами лития возможно усиление нейротоксичности лития (тошнота, рвота, диарея, атаксия, тремор, шум в ушах). Амлодипин не влияет in vitro на степень связывания с белками плазмы крови дигоксина, фенитоина, варфарина и индометацина.

Ирбесартан

На основании данных исследований in vitro не должно ожидаться возникновение никаких взаимодействий с препаратами, метаболизм которых осуществляется с помощью следующих изоферментов цитохрома P450: CYP1A1, CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2D6, CYP2E1 или CYP3A4.

Ирбесартан преимущественно метаболизируется с помощью изофермента CYP2C9, однако во время клинических исследований по взаимодействию, когда ирбесартан принимался одновременно с варфарином, который метаболизируется с помощью изофермента CYP2C9, никакие значимые ФКВ не наблюдались.

Фармакокинетические показатели ирбесартана не нарушаются при его одновременном применении с нифедипином и гидрохлоротиазидом.

Ирбесартан не изменяет фармакокинетику симвастатина, который метаболизируется с помощью изофермента CYP3A4, или дигоксина (субстрат Р-гликопротеина).

Комбинация амлодипина и ирбесартана с препаратами, содержащими алискирен, противопоказана у пациентов с сахарным диабетом или умеренно выраженной и тяжёлой почечной недостаточностью (СКФ <60 мл/мин/1,73 м² поверхности тела) и не рекомендуется у других пациентов.

Ингибиторы АПФ

На основании опыта применения других препаратов, которые воздействуют на РААС, одновременный приём калийсберегающих диуретиков, препаратов калия или соли, содержащей калий, может увеличить сывороточную концентрацию калия.

У пациентов пожилого возраста, пациентов с гиповолемией (вследствие приёма диуретиков) или нарушением функции почек одновременное применение НПВС, включая селективные ингибиторы ЦОГ-2 совместно с АРАII, включая ирбесартан, может приводить к ухудшению функции почек, включая развитие острой почечной недостаточности. Эти эффекты обычно являются обратимыми. Следует периодически контролировать функцию почек у пациентов, одновременно принимающих АРАII и НПВС, в том числе селективные ингибиторы ЦОГ-2.

Литий. На фоне совместного применения ирбесартана с препаратами лития было описано повышение концентраций лития в плазме крови и токсическое действие лития. У пациентов, принимающих ирбесартан совместно с препаратами лития, следует контролировать концентрации лития в плазме крови.

Применение комбинации амлодипина и ирбесартана может вызывать чрезмерное снижение артериального давления.

• АТХ

  C09DB05

• Фармакологические группы

  Блокаторы кальциевых каналов в комбинации с другими препаратами

  Антагонисты рецепторов ангиотензина II (AT₁-подтип) в комбинации с другими препаратами

• Коды МКБ 10

  I10 Эссенциальная (первичная) гипертензия

  I15 Вторичная гипертензия

• Категория при беременности по FDA

  C (риск не исключается)