Амлодипин + Лизиноприл + Розувастатин

Фармакологическое действие — антигипертензивное, гиполипидемическое.

Механизм действия комбинации амлодипин + лизиноприл + розувастатин основан на фармакологических свойствах действующих веществ, входящих в её состав.

Амлодипин

Производное дигидропиридина, БКК, оказывает антиангинальное и антигипертензивное действие. Блокирует кальциевые каналы, снижает трансмембранный переход ионов кальция в клетку (в большей степени — в гладкомышечные клетки сосудов, чем в кардиомиоциты).

Антиангинальное действие обусловлено расширением коронарных и периферических артерий и артериол: при стенокардии уменьшает выраженность ишемии миокарда; расширяя периферические артериолы, снижает общее периферическое сопротивление сосудов, уменьшает постнагрузку на сердце, снижает потребность миокарда в кислороде. Расширяя коронарные артерии и артериолы в неизменённых и ишемизированных зонах миокарда, увеличивает поступление кислорода в миокард (особенно при вазоспастической стенокардии); предотвращает спазм коронарных артерий (в том числе вызванный курением). У пациентов со стабильной стенокардией разовая суточная доза амлодипина увеличивает толерантность к физической нагрузке, замедляет развитие стенокардии и ишемической депрессии сегмента ST, снижает частоту приступов стенокардии и потребления нитроглицерина и других нитратов.

Амлодипин оказывает длительный дозозависимый антигипертензивный эффект. Антигипертензивное действие обусловлено прямым вазодилатирующим влиянием на гладкие мышцы сосудов. При артериальной гипертензии разовая доза обеспечивает клинически значимое снижение артериального давления на протяжении 24 часов (в положении пациента лёжа и стоя). Ортостатическая гипотензия при назначении амлодипина встречается достаточно редко. Не вызывает снижение толерантности к физической нагрузке, фракции выброса левого желудочка. Уменьшает степень гипертрофии миокарда левого желудочка. Не оказывает влияние на сократимость и проводимость миокарда, не вызывает рефлекторного увеличения частоты сердечных сокращений, тормозит агрегацию тромбоцитов, увеличивает СКФ, обладает слабым натрийуретическим действием. При диабетической нефропатии не увеличивает выраженность микроальбуминурии. Не оказывает какое-либо неблагоприятное влияние на обмен веществ и концентрацию липидов плазмы крови и может применяться при терапии у пациентов с бронхиальной астмой, сахарным диабетом и подагрой. Значимое снижение артериального давления наблюдается через 6–10 часов, длительность эффекта — 24 часа.

Лизиноприл

Ингибитор АПФ, уменьшает образование ангиотензина II из ангиотензина I. Снижение содержания ангиотензина II ведёт к прямому уменьшению выделения альдостерона. Уменьшает деградацию брадикинина и увеличивает синтез ПГ. Снижает общее периферическое сопротивление сосудов, артериальное давление, преднагрузку, давление в лёгочных капиллярах, вызывает увеличение минутного объёма крови и повышение толерантности миокарда к нагрузкам у пациентов с хронической сердечной недостаточностью. Расширяет артерии в большей степени, чем вены. Некоторые эффекты объясняются воздействием на тканевую РААС. При длительном применении уменьшается гипертрофия миокарда и стенок артерий резистивного типа. Улучшает кровоснабжение ишемизированного миокарда.

Ингибиторы АПФ удлиняют продолжительность жизни у пациентов с хронической сердечной недостаточностью, замедляют прогрессирование дисфункции левого желудочка у пациентов, перенёсших инфаркт миокарда без клинических проявлений сердечной недостаточности.

Действие начинается через 1 час после приёма внутрь. Максимальный антигипертензивный эффект определяется через 6 часов и сохраняется в течение 24 часов. При артериальной гипертензии антигипертензивный эффект отмечается в первые дни после начала лечения, стабильное действие развивается через 1–2 месяца. При резкой отмене лизиноприла не отмечено выраженное повышение артериального давления.

Несмотря на первичный эффект, проявляющийся в воздействии на РААС, лизиноприл эффективен и при артериальной гипертензии с низкой активностью ренина. Помимо снижения артериального давления лизиноприл уменьшает альбуминурию. Лизиноприл не влияет на концентрацию глюкозы в крови у пациентов с сахарным диабетом и не приводит к учащению случаев гипогликемии.

Розувастатин

Розувастатин является селективным, конкурентным ингибитором ГМГ-КоА-редуктазы — фермента, превращающего ГМГ-КоА в мевалонат, предшественник Хс. Основной мишенью действия розувастатина является печень, где осуществляется синтез Хс и катаболизм ЛПНП.

Розувастатин увеличивает число печёночных рецепторов ЛПНП на поверхности клеток, повышая захват и катаболизм ЛПНП, что в свою очередь приводит к ингибированию синтеза ЛПОНП, уменьшая тем самым общее количество ЛПНП и ЛПОНГI.

Розувастатин снижает повышенную концентрацию Хс ЛПНП, общего Хс и триглицеридов (ТГ) и повышает концентрацию Хс ЛПВП, а также снижает концентрацию аполипопротеина В (АпоВ), Хс неЛПВП, Хс ЛПОНП, ТГ ЛПОНП и увеличивает концентрацию аполипопротеина А-1 (АпоА-1), снижает соотношение Хс ЛПНП/Хс ЛПВП, общий Хс/Хс ЛПВП, Хс неЛПВП/ХсЛПВП и соотношение АпоВ/АпоА-1.

Терапевгический эффект появляется в течение первой недели после начала терапии розувастатином и через 2 недели лечения достигает 90 % от максимально возможного. Максимальный терапевтический эффект обычно достигается к 4-й неделе и поддерживается при регулярном приёме.

Клиническая эффективность. Розувастатин эффективен у взрослых пациентов с гиперхолестеринемией с или без гипертриглицеридемии вне зависимости от расовой принадлежности, пола или возраста, в том числе у пациентов с сахарным диабетом и семейной гиперхолестеринемией.

У 80 % пациентов с гиперхолестеринемией тип IIа и IIb по классификации Фредриксона (средняя исходная концентрацию Хс ЛПНП около 4,8 ммоль/л) на фоне приёма розувастатина в дозе 10 мг концентрация Хс ЛПНП достигает значений менее 3 ммоль/л.

У пациентов с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией, получавших розувастатин в дозе 20 и 40 мг, среднее снижение концентрации Хс ЛПНП составляло 22 %.

У пациентов с гипертриглицеридемией с начальной концентрацией ТГ от 273 до 817 мг/дл, получавших розувастатин в дозах от 5 до 40 мг 1 раз в сутки в течение 6 недель, значительно снижалась концентрация ТГ в плазме крови (на 37–43 % от исходного значения). Аддитивный эффект отмечается в комбинации с фенофибратом в отношении концентрации ТГ и никотиновой кислотой в отношении концентрации Хс ЛПВП.

Амлодипин

После приёма внутрь амлодипин медленно и почти полностью всасывается из желудочно-кишечного тракта. Максимальная концентрация в плазме крови достигается через 6–12 часов после приёма. Средняя абсолютная биодоступность составляет 64–80 %. Одновременный приём пищи не влияет на абсорбцию амлодипина.

Средний V_d составляет 21 л/кг, что указывает на то, что большая часть амлодипина находится в тканях, а меньшая — в крови. Большая часть амлодипина, находящегося в крови (97,5 %), связывается с белками плазмы крови. C_ss в плазме крови достигается через 7–8 дней постоянного приёма амлодипина. Амлодипин проникает через ГЭБ и ГПБ.

Амлодипин подвергается медленному, но активному метаболизму в печени при отсутствии значимого эффекта первичного прохождения через печень. Метаболиты не обладают существенной фармакологической активностью.

После однократного приёма амлодипина период полувыведения варьирует от 35 до 50 часов, при повторном применении составляет приблизительно 45 часов. Около 60 % принятой внутрь дозы выводится почками преимущественно в виде метаболитов, 10 % — в неизменённом виде, а 20–25 % — через кишечник с желчью. Общий клиренс амлодипина составляет 0,116 мл/с/кг (7 мл/мин/кг, 0,42 л/ч/кг). Амлодипин не удаляется при гемодиализе.

Удлинение периода полувыведения у пациентов с печёночной недостаточностью (увеличивается до 60 часов) позволяет предположить, что при длительном применении кумуляция амлодипина в организме будет выше.

Почечная недостаточность не оказывает существенное влияние на фармакокинетику амлодипина.

У пожилых пациентов выведение амлодипина замедлено (период полувыведения — 65 часов) по сравнению с молодыми людьми, однако эта разница не имеет клинического значения.

Лизиноприл

Всасывание. После приёма внутрь около 25 % лизиноприла всасывается из желудочно-кишечного тракта. Одновременный приём пищи не влияет на абсорбцию лизиноприла. Абсорбция составляет в среднем 30 %, биодоступность — 29 %.

После приёма внутрь максимальная концентрация лизиноприла в плазме крови достигается через 6–8 часов. Слабо связывается с белками плазмы крови.

Лизиноприл слабо проникает через ГЭБ и ГПБ.

Лизиноприл не биотрансформируется в организме.

Лизиноприл выводится почками в неизменённом виде. Период полувыведения составляет 12 часов.

У пациентов с хронической сердечной недостаточностью абсорбция и клиренс лизиноприла снижены, биодоступность составляет 16 %.

У пациентов с почечной недостаточностью (клиренс креатинина <30 мл/мин) концентрация лизиноприла в несколько раз превышает концентрации в плазме крови у здоровых добровольцев, причём отмечается увеличение времени достижения максимальная концентрация в плазме крови и увеличение периода полувыведения.

У пациентов с циррозом печени биодоступность лизиноприла снижена на 30 %, а клиренс — на 50 % по сравнению с пациентами с нормальной функцией печени.

У пациентов пожилого возраста концентрация лизиноприла в плазме крови повышена в среднем на 60 %, AUC примерно в 2 раза больше, чем у пациентов молодого возраста.

Розувастатин

Максимальная концентрация розувастатина в плазме крови достигается приблизительно через 5 часов после приёма внутрь. Абсолютная биодоступность составляет примерно 20 %.

Объём распределения розувастатина составляет примерно 134 л. Приблизительно 90 % розувастатина связывается с белками плазмы крови, в основном с альбумином.

Метаболизм розувастатина происходит преимущественно в печени, которая является основным местом синтеза Хс и метаболизма Хс ЛПНП. Подвергается ограниченному метаболизму (около 10 %). Розувастатин является непрофильным субстратом для метаболизма изоферментами системы цитохрома P450. Основным изоферментом, участвующим в метаболизме розувастатина, является CYP2C9. Изоферменты CYP2C19, CYP3A4 и CYP2D6 вовлечены в метаболизм в меньшей степени.

Основными выявленными метаболитами розувастатина являются N-десметил- и лактоновые метаболиты. N-десметил-метаболит примерно на 50 % менее активен, чем розувастатин, лактоновые метаболиты фармакологически не активны. Более 90 % фармакологической активности по ингибированию циркулирующей ГМГ-КоА-редуктазы обеспечивается розувастатином, остальное — его метаболитами.

Около 90 % дозы выводится в неизменённом виде через кишечник (включая абсорбированный и неабсорбированный розувастатин). Оставшаяся часть выводится почками. Плазменный период полувыведения составляет примерно 19 часов. Период полувыведения не изменяется при увеличении дозы розувастатина. Средний геометрический плазменный клиренс составляет приблизительно 50 л/ч (коэффициент вариации 21,7 %). Как и в случае других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, в процесс печёночного захвата розувастатина вовлечён мембранный переносчик Хс, выполняющий важную роль в печёночной элиминации розувастатина.

Системная экспозиция розувастатина увеличивается пропорционально дозе. Фармакокинетические параметры не изменяются при ежедневном приёме.

Пол и возраст не оказывают клинически значимое влияние на фармакокинетику розувастатина.

Фармакокинетические исследования показали приблизительно двукратное увеличение AUC и максимальная концентрация в плазме розувастатина у пациентов монголоидной расы (японцев, китайцев, филиппинцев, вьетнамцев и корейцев) по сравнению с пациентами европеоидной расы; у пациентов индийской национальности исследования показали увеличение AUC и максимальная концентрация в плазме крови в 1,3 раза. Фармакокинетический анализ не выявил клинически значимые различия фармакокинетики среди представителей европеоидной и негроидной рас.

У пациентов с лёгкой и умеренно выраженной почечной недостаточностью величина плазменной концентрации розувастатина или N-десметил-метаболита существенно не меняется. У пациентов с тяжёлой почечной недостаточностью (клиренс креатинина <30 мл/мин) концентрация розувастатина в плазме крови в 3 раза выше, а концентрация N-десметил-метаболита в 9 раз выше, чем у здоровых добровольцев. Концентрация розувастатина в плазме крови у пациентов, находящихся на гемодиализе, была примерно на 50 % выше, чем у здоровых добровольцев.

У пациентов с различными стадиями печёночной недостаточности не выявлено увеличение периода полувыведения розувастатина у пациентов с баллом 7 и ниже по шкале Чайлд-Пью. У двух пациентов с баллами 8 и 9 по шкале Чайлд-Пью отмечено увеличение периода полувыведения по крайней мере в 2 раза. Опыт применения розувастатина у пациентов с баллом выше 9 по шкале Чайлд-Пью отсутствует.

Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы, в том числе розувастатин, связываются с транспортными белками ОАТР1B1 (полипептид транспорта органических анионов, участвующий в захвате статинов гепатоцитами) и BCRP (эффлюксный транспортёр).

У носителей генотипов SLC01B1 (ОАТР1B1) c.521CC и ABCG2 (BCRP) c.421AA отмечалось увеличение экспозиции (AUC) розувастатина в 1,6 и 2,4 раза соответственно по сравнению с носителями генотипов SLC01B1 c.521TT и ABCG2 c.421CC.

Заместительная терапия у взрослых пациентов, состояние которых уже адекватно контролируется приёмом амлодипина, лизиноприла и розувастатина в тех же дозах, что и в комбинации амлодипин + лизиноприл + розувастатин, при лечении артериальной гипертензии и сопутствующей дислипидемии:

• первичная гиперхолестеринемия (тип IIа по классификации Фредриксона, за исключением семейной гетерозиготной гиперхолестеринемии) или смешанная гиперхолестеринемия (тип IIb по классификации Фредриксона), когда диета и другие немедикаментозные методы (например, физические упражнения, снижение массы тела) оказываются недостаточными;
• семейная гомозиготная гиперхолестеринемия, когда диета или другая липидснижающая терапия (например ЛПНП-аферез) недостаточно эффективна;
• гипертриглицеридемия (тип IV по классификации Фредриксона).

Повышенная чувствительность к амлодипину или другим производным дигидропиридина, лизиноприлу или другим ингибиторам АПФ, розувастатину; ангионевротический отёк в анамнезе, в том числе и от применения ингибиторов АПФ; наследственный или идиопатический ангионевротический отёк; тяжёлая артериальная гипотензия (сАД <90 мм рт.ст.); обструкция выводного тракта левого желудочка (включая тяжёлый аортальный стеноз); гемодинамически нестабильная сердечная недостаточность после острого инфаркта миокарда; одновременное применение с алискиренсодержащими лекарственными средствами у пациентов с сахарным диабетом или почечной недостаточностью (СКФ <60 мл/мин/1,73 м²); заболевание печени в активной фазе, включая стойкое повышение активности трансаминаз в сыворотке крови, а также любое повышение активности трансаминаз >3 × ВГН; тяжёлые нарушения функции почек (клиренс креатинина <30 мл/мин); миопатия; одновременный приём циклоспорина; предрасположенность к развитию миотоксических осложнений; беременность; период грудного вскармливания; отсутствие адекватных методов контрацепции у женщин; возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены).

Опыт применения розувастатина у пациентов с печёночной недостаточностью с баллом выше 9 по шкале Чайлд-Пью отсутствует.

Аортальный стеноз; митральный стеноз; гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия; артериальная гипотензия; цереброваскулярные заболевания (в том числе недостаточность мозгового кровообращения); ишемическая болезнь сердца, коронарная недостаточность, хроническая сердечная недостаточность неишемической этиологии III–IV функционального класса по классификации NYHA; острый инфаркт миокарда (и в течение 1 месяца после него); нестабильная стенокардия; синдром слабости синусного узла (выраженная тахикардия или брадикардия); тяжёлые аутоиммунные системные заболевания соединительной ткани (в том числе системная красная волчанка, склеродермия); угнетение костномозгового кроветворения; сахарный диабет; гиперкалиемия; двусторонний стеноз почечных артерий; стеноз артерии единственной почки; состояние после трансплантации почки; почечная недостаточность лёгкой и умеренной степени тяжести (клиренс креатинина 30–80 мл/мин); азотемия; первичный альдостеронизм; диета с ограничением поваренной соли; состояния, сопровождающиеся снижением ОЦК (в том числе рвота, диарея); пожилой возраст; печёночная недостаточность лёгкой (5–6 баллов по шкале Чайлд-Пью) и средней (7–9 баллов по шкале Чайлд-Пью) степени; гипотиреоз; личный или семейный анамнез наследственных мышечных заболеваний и предшествующий анамнез мышечной токсичности при применении других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы или фибратов; злоупотребление алкоголем; состояния, при которых отмечено повышение плазменной концентрации розувастатина; расовая принадлежность (монголоидная раса); одновременный приём фибратов; заболевания печени в анамнезе; сепсис; обширные хирургические вмешательства, травмы; тяжёлые метаболические, эндокринные или водно-электролитные нарушения или неконтролируемые судорожные припадки.

Приём комбинации амлодипин + лизиноприл + розувастатин противопоказан во время беременности.

Адекватные строго контролируемые клинические исследования по изучению действия комбинации амлодипин + лизиноприл + розувастатин в период беременности не проводились.

Приём ингибиторов АПФ во II и III триместрах беременности может вызвать смерть плода и новорождённого. Возможно развитие маловодия во время беременности, а также гипоплазии костей черепа, деформации костей черепа и лица, гипоплазии лёгких и нарушение развития почек у новорождённого.

Поскольку Хс и другие продукты биосинтеза Хс важны для развития плода, потенциальный риск ингибирования ГМГ-КоА-редуктазы превышает пользу от применения розувастатина во время беременности.

Женщины репродуктивного возраста должны применять адекватные методы контрацепции. В случае наступления беременности в процессе терапии приём комбинации амлодипин + лизиноприл + розувастатин должен быть немедленно прекращён и в случае необходимости должно быть назначено альтернативное лечение.

Не следует начинать терапию комбинацией амлодипин + лизиноприл + розувастатин во время беременности. При планировании беременности необходимо перейти на альтернативную терапию с доказанным профилем безопасности применения во время беременности.

Применение комбинации амлодипин + лизиноприл + розувастатин противопоказано в период грудного вскармливания. Неизвестно, экскретируются ли действующие вещества в грудное молоко. Известно, что они проникают в молоко кормящих крыс. При необходимости применения комбинации амлодипин + лизиноприл + розувастатин в период лактации грудное вскармливание необходимо прекратить.

Фертильность

Адекватные строго контролируемые клинические исследования по изучению действия комбинации амлодипин + лизиноприл + розувастатин на фертильность не проводились.

Для приёма внутрь.

Нежелательные побочные реакции представлены по системно-органным классам в соответствии с классификацией MedDRA и частотой возникновения: очень часто — 1/10 назначений (≥10 %); часто — 1/100 назначений (≥1 %, <10 %); нечасто — 1/1 000 назначений (≥0,1 %, <1 %); редко — 1/10 000 назначений (≥0,01 %, <0,1 %); очень редко — менее 1/10 000 назначений (<0,01 %); частота неизвестна — недостаточно данных для оценки частоты развития.

В пределах каждой группы побочные реакции распределены в порядке уменьшения их значимости.

При раздельном лечении амлодипином, лизиноприлом и розувастатином сообщалось о приведённых ниже нежелательных побочных реакциях.

Амлодипин

Со стороны крови и лимфатической системы: очень редко — тромбоцитопеническая пурпура, лейкопения, тромбоцитопения.

Со стороны иммунной системы: нечасто — кожный зуд, сыпь (в том числе эритематозная и макулопапулёзная сыпь, крапивница); очень редко — ангионевротический отёк, мультиформная эритема.

Со стороны обмена веществ и нарушение питания: очень редко — гипергликемия.

Нарушения психики: нечасто — лабильность настроения, необычные сновидения, повышенная возбудимость, депрессия, тревога; очень редко — апатия, ажитация, амнезия.

Со стороны нервной системы: часто — головная боль, головокружение, повышенная утомляемость, сонливость; нечасто — астения, недомогание, гипестезия, парестезия, периферическая нейропатия, тремор, мышечная ригидность, бессонница, извращение вкуса; редко — судороги; очень редко — мигрень, повышенное потоотделение, атаксия, паросмия.

Со стороны органа зрения: нечасто — диплопия, нарушение аккомодации, ксерофтальмия, конъюнктивит, боль в глазах, нарушение зрения.

Со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: нечасто — шум в ушах.

Со стороны сердца: часто — усиленное сердцебиение; очень редко — развитие или усугубление хронической сердечной недостаточности, нарушения ритма сердца (включая брадикардию, желудочковую тахикардию и мерцание предсердий), инфаркт миокарда, боль в грудной клетке.

Со стороны сосудов: часто — периферические отёки (лодыжек и стоп), приливы; нечасто — выраженное снижение артериального давления; очень редко — обморок, васкулит, ортостатическая гипотензия.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: нечасто — одышка, ринит, носовое кровотечение; очень редко — кашель.

Со стороны пищеварительной системы: часто — тошнота, боль в животе; нечасто — рвота, запор, диарея, метеоризм, диспепсия, анорексия, сухость слизистой оболочки полости рта, жажда; редко — гиперплазия дёсен, повышение аппетита; очень редко — панкреатит, гастрит.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: очень редко — желтуха (обычно холестатическая), гипербилирубинемия, повышение активности печёночных трансаминаз, гепатит.

Со стороны кожи и подкожных тканей: редко — дерматит; очень редко — алопеция, ксеродермия, холодный пот, нарушение пигментации кожи.

Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани: нечасто — артралгия, судороги мышц, миалгия, боль в спине, артроз; редко — миастения.

Со стороны почек и мочевыводящих путей: нечасто — учащённое мочеиспускание, болезненное мочеиспускание, никтурия; очень редко — дизурия, полиурия.

Со стороны половых органов и молочной железы: нечасто — эректильная дисфункция, гинекомастия.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: нечасто — боль неуточнённой локализации, увеличение/снижение массы тела.

Лизиноприл

Со стороны крови и лимфатической системы: редко — снижение гемоглобина и гематокрита; очень редко — угнетение функции костного мозга, лимфаденопатия, лейкопения, нейтропения, агранулоцитоз, тромбоцитопения, гемолитическая анемия, анемия; частота неизвестна — эритропения.

Со стороны иммунной системы: нечасто — кожная сыпь, зуд; редко — ангионевротический отёк лица, конечностей, губ, языка, надгортанника и/или гортани; очень редко — интестинальный ангионевротический отёк, аутоиммунные заболевания, повышение титра антинуклеарных антител, повышение СОЭ; частота неизвестна — эозинофилия, лейкоцитоз, лихорадка (имеются сообщения о развитии волчаночноподобного синдрома, который может включать в себя лихорадку, миалгию, артралгию/артрит, повышение титра антинуклеарных антител, увеличение СОЭ, эозинофилию, лейкоцитоз, возможно также развитие сыпи, реакций фоточувствительности или других кожных проявлений).

Со стороны эндокринной системы: частота неизвестна — синдром неадекватной секреции АДГ.

Со стороны обмена веществ и нарушение питания: очень редко — гипогликемия.

Нарушения психики: часто — нарушение сна; нечасто — лабильность настроения; редко — спутанность сознания; частота неизвестна — растерянность, депрессия.

Со стороны нервной системы: часто — головокружение, головная боль; нечасто — парестезия, сонливость; редко — астенический синдром; частота неизвестна — синкопе, судорожные подёргивания мышц лица и конечностей.

Со стороны сердца: нечасто — боль в груди, инфаркт миокарда (вследствие выраженного снижения артериального давления у групп пациентов повышенного риска); редко — тахикардия, брадикардия, усугубление течения хронической сердечной недостаточности, нарушение AV проводимости, учащённое сердцебиение.

Со стороны сосудов: часто — выраженное снижение артериального давления; нечасто — нарушение мозгового кровообращения (вследствие выраженного снижения артериального давления у групп пациентов повышенного риска), синдром Рейно; редко — ортостатическая гипотензия; частота неизвестна — васкулит.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: часто — сухой кашель, синусит, аллергический альвеолит/эозинофильная пневмония; нечасто — ринит; очень редко — бронхоспазм; частота неизвестна — одышка.

Со стороны пищеварительной системы: нечасто — диспепсия, извращение вкуса, боль в животе; редко — сухость слизистой оболочки полости рта; очень редко — панкреатит; частота неизвестна — анорексия.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: часто — печёночная недостаточность; очень редко — гепатоцеллюлярная и холестатическая желтуха, гепатит.

Со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто — кожная сыпь, зуд; редко — крапивница, алопеция, псориаз, фотосенсибилизация; очень редко — повышенное потоотделение, пузырчатка, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, экссудативная мультиформная эритема, псевдолимфома кожи.

Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани: частота неизвестна — миалгия, артралгия/артрит.

Со стороны почек и мочевыводящих путей: часто — нарушение функции почек; редко — острая почечная недостаточность, уремия; очень редко — олигурия, анурия; частота неизвестна — протеинурия.

Со стороны половых органов и молочной железы: нечасто — снижение потенции; редко — гинекомастия.

Влияние на результаты лабораторных и инструментальных исследований: нечасто — гиперкалиемия, гипонатриемия, повышение концентрации мочевины и креатинина в сыворотке крови; редко — повышение активности печёночных ферментов, гипербилирубинемия.

При одновременном применении ингибиторов АПФ и препаратов золота для внутривенного введения (натрия ауротиомалат) описан симптомокомплекс, включающий гиперемию кожи лица, тошноту, рвоту и снижение артериального давления.

Розувастатин

Побочные эффекты, наблюдаемые при приёме розувастатина, обычно выражены незначительно и проходят самостоятельно. Как и при применении других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, частота возникновения побочных эффектов носит в основном дозозависимый характер.

Со стороны крови и лимфатической системы: частота неизвестна — тромбоцитопения.

Со стороны иммунной системы: редко — реакции повышенной чувствительности, включая ангионевротический отёк.

Со стороны эндокринной системы: часто — сахарный диабет типа 2 (частота зависит от наличия или отсутствия факторов риска — концентрация глюкозы натощак >5,6 ммоль/л, ИМТ >30 кг/м², повышенная концентрация ТГ, артериальная гипертензия в анамнезе).

Нарушения психики: частота неизвестна — депрессия.

Со стороны нервной системы: часто — головная боль, головокружение; очень редко — полинейропатия, потеря или снижение памяти; частота неизвестна — периферическая нейропатия, нарушения сна (включая бессонницу и кошмарные сновидения).

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: частота неизвестна — кашель, одышка.

Со стороны пищеварительной системы: часто — запор, тошнота, боль в животе; редко — панкреатит; частота неизвестна — диарея.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: редко — повышение активности печёночных трансаминаз; очень редко — желтуха, гепатит.

Со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто — кожный зуд, сыпь, крапивница; частота неизвестна — синдром Стивенса-Джонсона.

Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани: часто — миалгия; редко — миопатия (включая миозит), рабдомиолиз с развитием острой почечной недостаточности или без неё; очень редко — артралгия; частота неизвестна — иммуноопосредованная некротизирующая миопатия, заболевания сухожилий, в ряде случаев осложнённые разрывом, временное повышение активности КФК (в случае повышения активности КФК >5×ВГН терапия должна быть приостановлена).

Со стороны почек и мочевыводящих путей: очень редко — гематурия; частота неизвестна — протеинурия.

Со стороны половых органов и молочной железы: частота неизвестна — гинекомастия.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: часто — астения; частота неизвестна — периферические отёки.

Влияние на результаты лабораторных и инструментальных исследований: частота неизвестна — повышение концентрации билирубина, глюкозы в крови, повышение концентрации гликозилированного гемоглобина, активности ГГТП, щелочной фосфатазы, нарушения функции щитовидной железы.

При применении некоторых ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы сообщалось о следующих побочных эффектах: сексуальная дисфункция; в исключительно редких случаях интерстициальное заболевание лёгких, особенно при длительной терапии.

Данные о передозировке комбинации амлодипин + лизиноприл + розувастатин отсутствуют.

Амлодипин

Симптомы: выраженное снижение артериального давления с возможным развитием рефлекторной тахикардии и чрезмерной периферической вазодилатации (риск развития выраженной и стойкой артериальной гипотензии, в том числе с развитием шока и летального исхода).

Лечение: промывание желудка, назначение активированного угля (особенно в первые 2 часа после передозировки), поддержание функции сердечно-сосудистой системы, приведение пациента в положение с приподнятыми ногами, контроль функций сердечно-сосудистой и дыхательной систем, контроль объёма циркулирующей крови и диуреза. Для восстановления тонуса сосудов — применение сосудосуживающих средств (при отсутствии противопоказаний к их применению), для устранения последствий блокады кальциевых каналов — внутривенное введение кальция глюконата. Гемодиализ неэффективен.

Лизиноприл

Симптомы: выраженное снижение артериального давления, сухость во рту, сонливость, задержка мочеиспускания, запор, беспокойство, повышенная раздражительность, нарушение функции почек, водно-электролитного баланса, тахикардия, брадикардия, коллапс, гипервентиляция лёгких, головокружение.

Лечение: симптоматическая терапия, внутривенное введение 0,9 % раствора натрия хлорида и, если возможно, применение вазопрессоров, контроль артериального давления, водно-электролитного баланса. При устойчивой брадикардии возможна постановка искусственного водителя ритма. Возможно применение гемодиализа.

Розувастатин

Симптомы: при одновременном приёме нескольких суточных доз фармакокинетические параметры розувастатина не изменяются.

Лечение: специфического лечения при передозировке розувастатина нет. При передозировке рекомендуется проводить симптоматическое лечение и мероприятия, направленные на поддержание функций жизненно важных органов и систем. Необходим контроль функции печени и активности КФК. Маловероятно, что гемодиализ будет эффективен.

Амлодипин

Амлодипин может безопасно применяться для терапии артериальной гипертензии вместе с тиазидными диуретиками, альфа-адреноблокаторами, бета-адреноблокаторами или ингибиторами АПФ. У пациентов со стабильной стенокардией амлодипин можно комбинировать с другими антиангинальными средствами, например нитратами пролонгированного или короткого действия, бета-адреноблокаторами.

В отличие от других БКК, клинически значимое взаимодействие амлодипина (III поколение БКК) не обнаружено при совместном применении с нестероидными противовоспалительными препаратами, в том числе индометацином. Возможно усиление антиангинального и антигипертензивного действия БКК при совместном применении с тиазидными и петлевыми диуретиками, ингибиторами АПФ, бета-адреноблокаторами и нитратами, а также усиление их антигипертензивного действия при совместном применении с альфа-адреноблокаторами, нейролептиками.

Хотя при изучении амлодипина отрицательное инотропное действие обычно не наблюдали, тем не менее некоторые БКК могут усиливать выраженность отрицательного инотропного действия антиаритмических средств, вызывающих удлинение интервала QT (например амиодарон и хинидин).

Амлодипин может также безопасно применяться одновременно с антибиотиками и гипогликемическими средствами для приёма внутрь.

Однократный приём 100 мг силденафила у пациентов с эссенциалыюй гипертензией не оказывает влияние на параметры фармакокинетики амлодипина.

Повторное применение амлодипина в дозе 10 мг и аторвастатина в дозе 80 мг не сопровождается значительными изменениями показателей фармакокинетики аторвастатина.

Одновременное многократное применение амлодипина в дозе 10 мг и симвастатина в дозе 80 мг приводит к повышению экспозиции симвастатина на 77 %. В таких случаях следует ограничить дозу симвастатина до 20 мг.

При одновременном многократном применении амлодипина в дозе 10 мг и розувастатина в дозе 20 мг наблюдалось повышение AUC (примерно на 28 %) и максимальной концентрации в плазме (на 31 %) розувастатина. Точный механизм взаимодействия неизвестен. Ожидается, что данный эффект не будет иметь клинического значения при ежедневном применении комбинации амлодипин + лизиноприл + розувастатин, поскольку она показана только тем пациентам, которые уже получают лизиноприл, амлодипин и розувастатин в тех же дозах, что и в данной комбинации.

Амлодипин при однократном и повторном применении в дозе 10 мг не влияет на фармакокинетику этанола.

Противовирусные средства (ритонавир). Увеличивает плазменные концентрации БКК, в том числе амлодипина.

Нейролептики и изофлуран. Усиление антигипертензивного действия производных дигидропиридина.

Препараты кальция. Могут уменьшить эффект БКК.

Препараты лития. При совместном применении БКК с препаратами лития (для амлодипина данные отсутствуют) возможно усиление проявления их нейротоксичности (тошнота, рвота, диарея, атаксия, тремор, шум в ушах).

Циклоспорин. Исследования одновременного применения амлодипина и циклоспорина у здоровых добровольцев и всех групп пациентов, за исключением пациентов после трансплантации почки, не проводились. Различные исследования взаимодействия амлодипина с циклоспорином у пациентов после трансплантации почки показывают, что применение данной комбинации может либо не приводить к какому-либо эффекту, либо повышать C_min циклоспорина в различной степени до 40 %. Следует принимать во внимание эти данные и контролировать концентрацию циклоспорина у этой группы пациентов при одновременном применении циклоспорина и амлодипина.

Амлодипин не оказывает влияние на концентрацию в сыворотке крови дигоксина и его почечный клиренс.

Амлодипин не оказывает существенное влияние на действие варфарина (ПВ).

Циметидин не влияет на фармакокинетику амлодипина.

В исследованиях in vitro амлодипин не влияет на связывание с белками плазмы крови дигоксина, фенитоина, варфарина и индометацина.

Грейпфрутовый сок. Одновременный однократный приём 240 мг грейпфрутового сока и 10 мг амлодипина внутрь не сопровождается существенным изменением фармакокинетики амлодипина. Тем не менее, не рекомендуется применять грейпфрутовый сок и амлодипин одновременно, так как при генетическом полиморфизме изофермента CYP3A4 возможно повышение биодоступности амлодипина и вследствие этого усиление антигипертензивного эффекта.

Алюминий- или магнийсодержащие антациды. Их однократный приём не оказывает существенное влияние на фармакокинетику амлодипина.

Ингибиторы изофермента CYP3A4. При одновременном применении дилтиазема в дозе 180 мг и амлодипина в дозе 5 мг у пожилых пациентов (от 69 до 87 лет) с артериальной гипертензией отмечается повышение системной экспозиции амлодипина на 57 %. Одновременное применение амлодипина и эритромицина у здоровых добровольцев (от 18 до 43 лет) не приводит к значительным изменениям экспозиции амлодипина (увеличение AUC на 22 %). Несмотря на то что клиническое значение этих эффектов до конца не ясно, они могут быть более выражены у пожилых пациентов.

Сильные ингибиторы изофермента CYP3A4 (например кетоконазол, итраконазол) могут приводить к увеличению концентрации амлодипина в плазме крови в большей степени, чем дилтиазем. Следует с осторожностью применять амлодипин и ингибиторы изофермента CYP3A4.

Индукторы изофермента СУP3A4. Данные о влиянии индукторов изоферменита CYP3A4 на фармакокинетику амлодипина отсутствуют. Следует тщательно контролировать артериальное давление при одновременном применении амлодипина и индукторов изофермента CYP3A4.

Лизиноприл

При одновременном применении с калийсберегающими диуретиками (спиронолактон, эплеренон, триамтерен, амилорид), препаратами калия, калийсодержащими заменителями соли повышается риск развития гиперкалиемии, особенно у пациентов с нарушением функции почек.

При одновременном применении с диуретиками — выраженное снижение артериального давления. Одновременное применение лизиноприла с бета-адреноблокаторами, БКК, диуретиками, трициклическими антидепрессантами/нейролептиками усиливает выраженность антигипертензивного действия.

При одновременном применении с НПВС (в том числе индометацин), включая ацетилсалициловую кислоту >3 г/сут, эстрогенами, а также адреномиметиками — снижение антигипертензивного действия лизиноприла.

При одновременном применении с препаратами лития — замедление выведения лития из организма.

Одновременное применение с антацидами и колестирамином замедляет всасывание из желудочно-кишечного тракта.

Этанол усиливает действие лизиноприла.

Двойная блокада РААС посредством одновременного применения АРА II), ингибиторов АПФ или алискирена связана с повышенной частотой развития артериальной гипотензии, гиперкалиемии и нарушений функции почек (в том числе почечной недостаточности) по сравнению с применением одного средства, действующего на РААС.

При одновременном применении с инсулином и гипогликемическими средствами для приёма внутрь повышается риск развития гипогликемии.

При одновременном применении ингибиторов АПФ и препаратов золота для внутривенного введения (натрия ауротиомалат) описан симптомокомплекс, включающий гиперемию кожи лица, тошноту, рвоту и снижение артериального давления.

Не противопоказано одновременное применение лизиноприла с ацетилсалициловой кислотой в качестве ангиагрегантного средства, тромболитиками, бета-адреноблокаторами и/или нитратами.

Одновременное применение с СИОЗС может приводить к выраженной гипонатриемии.

Одновременное применение с аллопуринолом, прокаинамидом, цитостатиками может повышать риск развития лейкопении.

Розувастатин

Влияние других ЛС на розувастатин

Ингибиторы транспортных белков. Розувастатин связывается с некоторыми транспортными белками, в частности ОАТР1B1 и BCRP. Сопутствующее применение препаратов, которые являются ингибиторами этих транспортных белков, может сопровождаться увеличением концентрации розувастатина в плазме крови и повышенным риском развития миопатии.

Циклоспорин. При одновременном применении розувастатина и циклоспорина AUC розувастатина была в среднем в 7 раз выше значения, которое отмечалось у здоровых добровольцев. Розувастатин не влияет на плазменную концентрацию циклоспорина. Розувастатин противопоказан пациентам, принимающим циклоспорин.

Ингибиторы протеазы ВИЧ. Несмотря на то что точный механизм взаимодействия неизвестен, совместный приём ингибиторов протеазы ВИЧ может приводить к значительному увеличению экспозиции розувастатина. Фармакокинетическое исследование по одновременному применению 20 мг розувастатина и комбинированного средства, содержащего два ингибитора протеаз ВИЧ (400 мг лопинавира/100 мг ритонавира), у здоровых добровольцев приводило к приблизительно двухкратному и пятикратному увеличению AUC0–24 и Сmax розувастатина соответственно. Поэтому одновременный приём розувастатина и ингибиторов протеаз ВИЧ при лечении пациентов с ВИЧ-инфекцией не рекомендуется.

Гемфиброзил и другие гиполипидемические средства. Совместное применение розувастатина и гемфиброзила приводит к увеличению в 2 раза Cmax розувастатина в плазме крови, а также увеличению AUC розувастатина. Основываясь на данных по специфическому взаимодействию, не ожидается фармакокинетически значимое взаимодействие с фенофибратом, возможно фармакодинамическое взаимодействие.

Гемфиброзил, фенофибрат, другие фибраты и никотиновая кислота в липидснижающих дозах (более 1 г/сут) увеличивают риск возникновения миопатии при одновременном применении с ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы, возможно в связи с тем, что они могут вызывать миопатию и при применении их в монотерапии.

Эзетимиб. Одновременное применение розувастатина в дозе 10 мг и эзетимиба в дозе 10 мг сопровождалось увеличением AUC розувастатина у пациентов с гиперхолестеринемией. Нельзя исключить увеличение риска возникновения побочных эффектов из-за фармакодинамического взаимодействия между розувастатином и эзетимибом.

Антациды. Одновременное применение розувастатина и суспензий антацидов, содержащих алюминия или магния гидроксид, приводит к снижению плазменной концентрации розувастатина примерно на 50 %. Данный эффект выражен слабее, если антациды применяются через 2 часа после приёма розувастатина. Клиническое значение подобного взаимодействия не изучалось.

Эритромицин. Одновременное применение розувастатина и эритромицина приводит к уменьшению AUC0–t розувастатина на 20 % и Сmax розувастатина на 30 %. Подобное взаимодействие может возникать в результате усиления моторики кишечника, вызываемого приёмом эритромицина.

Фузидовая кислота. Исследований по изучению взаимодействия розувастатина и фузидовой кислоты не проводилось. Как и при приёме других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, были получены постмаркетинговые сообщения о случаях рабдомиолиза при совместном применении розувастатина и фузидовой кислоты. Необходимо пристально наблюдать за пациентами. При необходимости возможно временное прекращение приёма розувастатина.

Изоферменты цитохрома P450. Результаты исследований in vivo и in vitro показали, что розувастатин не является ни ингибитором, ни индуктором изоферментов цитохрома Р450. Кроме того, розувастатин является слабым субстратом для этих ферментов. Поэтому не ожидается взаимодействие розувастатина с другими ЛС на уровне метаболизма с участием изоферментов цитохрома Р450. Не было отмечено клинически значимое взаимодействие между розувастатином и флуконазолом (ингибитор изоферментов CYP2C9 и CYP3A4) и кетоконазолом (ингибитор изоферментов CYP2A6 и CYP3A4).

Взаимодействие с лекарственными средствами, которое требует коррекцию дозы розувастатина

Дозу розувастатина следует корректировать при необходимости его совместного применения с лекарственными средствами, увеличивающими экспозицию розувастатина. Если ожидается увеличение экспозиции в 2 раза и более, начальная доза розувастатина должна составлять 5 мг 1 раз в сутки. Также следует корректировать максимальную суточную дозу розувастатина так, чтобы ожидаемая экспозиция розувастатина не превышала таковую для дозы 40 мг, принимаемой без одновременного назначения лекарственных средств, взаимодействующих с розувастатином. Например, максимальная суточная доза розувастатина при одновременном применении с гемфиброзилом составляет 20 мг (увеличение экспозиции в 1,9 раза), с ритонавиром/атазанавиром — 10 мг (увеличение экспозиции в 3,1 раза).

Ниже приведены данные о влиянии сопутствующей терапии на экспозицию розувастатина (AUC розувастатина) в порядке убывания по результатам опубликованных клинических исследований.

Циклоспорин (75–200 мг 2 раза в сутки, 6 месяцев) + розувастатин (10 мг 1 раз в сутки, 10 дней) — увеличение AUC в 7,1 раза.

Атазанавир/ритонавир (300/100 мг 1 раз в сутки, 8 дней) + розувастатин (10 мг однократно) — увеличение AUC в 3,1 раза.

Лопинавир/ритонавир (400/100 мг 2 раза в сутки, 17 дней) + розувастатин (20 мг 1 раз в сутки, 7 дней) — увеличение AUC в 2,1 раза.

Гемфиброзил (600 мг 2 раза в сутки, 7 дней) + розувастатин (80 мг однократно) — увеличение AUC в 1,9 раза.

Элтромбопаг (75 мг 1 раз в сутки, 10 дней) + розувастатин (10 мг однократно) — увеличение AUC в 1,6 раза.

Дарунавир/ритонавир (600/100 мг 2 раза в сутки, 7 дней) + розувастатин (10 мг 1 раз в сутки, 7 дней) — увеличение AUC в 1,5 раза.

Типранавир/ритонавир (500/200 мг 2 раза в сутки, 11 дней) + розувастатин (10 мг однократно) — увеличение AUC в 1,4 раза.

Дронедарон (400 мг 2 раза в сутки) + розувастатин (нет данных) — увеличение AUC в 1,4 раза.

Итраконазол (200 мг 1 раз в сутки, 5 дней) + розувастатин (10 или 80 мг однократно) — увеличение AUC в 1,4 раза.

Эзетимиб (10 мг 1 раз в сутки, 14 дней)+ розувастатин (10 мг 1 раз в сутки, 14 дней) — увеличение AUC в 1,2 раза.

Фосампренавир/ритонавир (700/100 мг 2 раза в сутки, 8 дней) + розувастатин (10 мг однократно) — без изменений.

Алеглитазар (0,3 мг, 7 дней) + розувастатин (40 мг, 7 дней) — без изменений.

Силимарин (140 мг 3 раза в сутки, 5 дней) + розувастатин (10 мг однократно) — без изменений.

Фенофибрат (67 мг 3 раза в сутки, 7 дней) + розувастатин (10 мг, 7 дней) — без изменений.

Рифампицин (450 мг 1 раз в сутки, 7 дней) + розувастатин (20 мг однократно) — без изменений.

Кетоконазол (200 мг 2 раза в сутки, 7 дней) + розувастатин (80 мг однократно) — без изменений.

Флуконазол (200 мг 1 раз в сутки, 11 дней) + розувастатин (80 мг однократно) — без изменений.

Эритромицин (500 мг 4 раза в сутки, 7 дней) + розувастатин (80 мг однократно) — снижение AUC на 28 %.

Байкалин (50 мг 3 раза в сутки, 14 дней) + розувастатин (20 мг однократно) — снижение AUC на 47 %.

Клопидогрел (300 мг (нагрузочная доза), затем 75 мг через 24 ч) + розувастатин (20 мг однократно) — увеличение AUC в 2 раза.

Симепревир (152 мг 1 раз в сутки, 7 дней) + розувастатин (10 мг однократно) — увеличение AUC в 2,8 раза.

Влияние розувастатина на другие лекарственные средства.

Антагонисты витамина К. Как и в случае с другими ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы, начало терапии розувастатином или увеличение дозы розувастатина у пациентов, получающих одновременно антагонисты витамина К (например, варфарин или другие кумариновые антикоагулянты), может привести к увеличению МНО. Отмена или снижение дозы розувастатина может вызвать уменьшение МНО. В таких случаях следует проводить мониторинг МНО.

Пероральные контрацептивы/гормонозаместительная терапия. Одновременное применение розувастатина и пероральных контрацептивов увеличивает AUC этинилэстрадиола и норгестрела на 26 и 34% соответственно. Такое увеличение плазменной концентрации должно учитываться при подборе дозы пероральных контрацептивов. Фармакокинетические данные по одновременному применению розувастатина и гормонозаместительной терапии отсутствуют. Нельзя исключить аналогичный эффект при одновременном применении розувастатина и гормонозаместительной терапии. Однако подобная комбинация широко использовалась во время проведения клинических исследований и хорошо переносилась пациентами.

Другие лекарственные средства. Не ожидается клинически значимое взаимодействие розувастатина с дигоксином.

При применении комбинации амлодипин + лизиноприл + розувастатин следует учитывать рекомендации и меры предосторожности, описанные ниже по отдельным компонентам этой комбинации.

Амлодипин

Необходимо поддержание гигиены зубов и наблюдение у стоматолога (для предотвращения болезненности, кровоточивости и гиперплазии дёсен).

У пациентов пожилого возраста может увеличиваться период полувыведения и снижаться клиренс амлодипина. Изменение доз не требуется, но необходимо более тщательное наблюдение за пациентами данной категории.

Эффективность и безопасность применения амлодипина при гипертоническом кризе не установлена.

Несмотря на отсутствие у БКК синдрома отмены, прекращение лечения амлодипином желательно проводить постепенно, уменьшая дозу.

На фоне применения амлодипина у пациентов с хронической сердечной недостаточностью неишемического генеза III и IV функционального класса по классификации NYHA отмечалось повышение частоты развития отёка лёгких, несмотря на отсутствие признаков ухудшения сердечной недостаточности.

Лизиноприл

Симптоматическая артериальная гипотензия

Чаще всего выраженное снижение артериального давления возникает при снижении объёма циркулирующей крови, вызванном терапией диуретиками, уменьшением потребления поваренной соли с пищей, диализом, диареей и рвотой. У пациентов с хронической сердечной недостаточностью, как при наличии сопутствующей почечной недостаточности, так и при её отсутствии, возможно развитие симптоматической артериальной гипотензии. Она чаще выявлялась у пациентов с тяжёлой сердечной недостаточностью как следствие применения больших доз диуретика, гипонатриемии или нарушенной функции почек. У таких пациентов терапию следует начинать под строгим контролем врача (с осторожностью проводить подбор дозы лизиноприла и диуретиков). Подобных правил необходимо придерживаться при назначении лизиноприла пациентам с ишемической болезнью сердца, цереброваскулярной недостаточностью, у которых резкое снижение артериального давления может привести к инфаркту миокарда или инсульту.

В случае выраженного снижения артериального давления пациента следует уложить и при необходимости восполнить потерю жидкости (внутривенное вливание 0,9 % раствора натрия хлорида). Транзиторная гипотензивная реакция не является противопоказанием для приёма следующей дозы лизиноприла.

При применении лизиноприла у некоторых пациентов с хронической сердечной недостаточностью, но нормальным или сниженным артериальным давлением, может отмечаться снижение артериального давления, что обычно не является причиной для прекращения терапии. В случае если артериальная гипотензия переходит в симптоматическую, необходимо уменьшение дозы или прекращение терапии лизиноприлом.

У пациентов, для которых существует риск развития симптоматической артериальной гипотензии (диета с ограничением поваренной соли или бессолевая диета) с или без гипонатриемии, а также у пациентов, которые получали высокие дозы диуретиков, перед началом лечения необходимо компенсировать потерю жидкости и солей.

Необходимо контролировать аитигипертензивный эффект начальной дозы лизиноприла.

Стеноз аортального и митрального клапана/гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия.

Как и в случае других ингибиторов АПФ, лизиноприл следует назначать с осторожностью пациентам со стенозом митрального клапана и обструкцией выводного тракта левого желудочка (аортальный стеноз или гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия).

Острый инфаркт миокарда

Показано применение стандартной терапии (тромболитики, ацетилсалициловая кислота в качестве аптиагрегантного средства, бета-адреноблокаторы).

Лизиноприл возможно применять совместно с внутривенным введением нитроглицерина или с применением трансдермальных систем нитроглицерина.

Терапию лизиноприлом не следует начинать у пациентов с острым инфарктом миокарда, у которых есть риск дальнейшего серьёзного гемодинамического ухудшения после применения вазодилататоров (пациенты с сАД 100 мм рт.ст. или ниже, кардиогенным шоком). В течение первых 3 дней после инфаркта миокарда доза лизиноприла должна быть уменьшена, если сАД 120 мм рт.ст. или ниже. Поддерживающие дозы лизиноприла должны быть уменьшены до 5 мг или временно до 2,5 мг, если сАД 100 мм рт.ст. или ниже. Если артериальная гипотензия сохраняется (сАД менее 90 мм рт.ст. в течение более 1 часа), не следует продолжать применять лизиноприл.

Нарушение функции почек

У пациентов с хронической сердечной недостаточностью выраженное снижение артериального давления после начала лечения ингибиторами АПФ может привести к дальнейшему ухудшению функции почек. Отмечены случаи острой почечной недостаточности.

У пациентов с двусторонним стенозом почечных артерий или стенозом артерии единственной почки, получавших ингибиторы АПФ, отмечалось повышение концентрации мочевины и креатинина в сыворотке крови, обычно обратимое после прекращения лечения и чаще встречающееся у пациентов с почечной недостаточностью.

Лизиноприл не применяется при остром инфаркте миокарда у пациентов с тяжёлыми нарушениями функции почек (изменение концентрации креатинина сыворотки крови, превышающее 177 мкмоль/л, и/или протеинурия, превышающая 500 мг/сут). Если почечная дисфункция развивается в период терапии лизиноприлом (концентрация креатинина сыворотки крови, превышающая 265 мкмоль/л, или удвоение значения по сравнению с показателем до начала лечения), врач должен оценить необходимость дальнейшего применения лизиноприла.

Повышенная чувствительность/ангионевротический отёк

Ангионевротический отёк лица, конечностей, губ, языка, надгортанника и/или гортани, который может возникнуть в любой период терапии, редко отмечался у пациентов, получавших лечение ингибитором АПФ, включая лизиноприл. В таком случае терапию лизиноприлом необходимо как можно скорее прекратить и за пациентом установить наблюдение до полной регрессии симптомов. В случаях, когда отёк возникает только на лице и губах, это состояние чаще всего проходит без лечения, однако возможно применение антигистаминных средств.

Ангионевротический отёк с отёком гортани может быть фатальным. Отёк языка, надгортанника или гортани может быть причиной обструкции дыхательных путей, поэтому необходимо немедленно проводить соответствующую терапию (0,3–0,5 мл 1:1 000 раствора эпинефрина подкожно) и/или принять меры по обеспечению проходимости дыхательных путей. Отмечено, что у пациентов негроидной расы, принимающих ингибиторы АПФ, ангионевротический отёк развивался чаще, чем у пациентов других рас.

У пациентов, принимавших ингибиторы АПФ, редко наблюдался интестинальный ангионевротический отёк. Эти пациенты предъявляли жалобы на боли в животе (с тошнотой и рвотой или без них); в некоторых случаях предшествующего ангионевротического отёка лица не наблюдалось и активность С-1-эстеразы была в пределах нормы. Интестинальный ангионевротический отёк диагностирован по данным КТ ЖКТ или УЗИ, или при хирургическом вмешательстве; симптомы исчезали после отмены ингибитора АПФ. При проведении дифференциальной диагностики болей в животе у пациентов, принимающих ингибиторы АПФ, следует учитывать возможность развития интестинального ангионевротического отёка.

У пациентов, у которых в анамнезе уже наблюдался ангионевротический отёк, не связанный с предыдущим лечением ингибиторами АПФ, может быть повышен риск его развития во время лечения ингибитором АПФ.

Анафилактические реакции при проведении процедуры десенсибилизации

У пациентов, получающих ингибиторы АПФ во время курса десенсибилизации (например ядом перепончатокрылых), в очень редких случаях возможно развитие угрожающих жизни анафилактических реакций. Этого можно избежать, если временно отменить ингибитор АПФперед началом каждой процедуры десенсибилизации.

Нарушение функции печени

Применение ингибиторов АПФ может приводить к развитию холестатической желтухи с прогрессированием вплоть до фульминантного некроза печени, поэтому необходимо прекратить приём лизиноприла при повышении активности печёночных трансаминаз и появлении симптомов холестаза.

Пациенты, находящиеся на гемодиализе

Анафилактические реакции отмечаются и у пациентов, находящихся на гемодиализе с использованием высокопроточных мембран (например AN69®) и принимающих одновременно ингибиторы АПФ. При необходимости проведения гемодиализа необходимо использовать другой тип мембраны или другое гипотензивное средство.

Кашель

При применении ингибитора АПФ отмечался сухой, длительный кашель, который исчезал после прекращения лечения ингибитором АПФ. При дифференциальном диагнозе кашля необходимо учитывать и кашель, вызванный применением ингибитора АПФ.

Хирургическое вмешательство/общая анестезия

У пациентов, состояние которых требует обширного хирургического вмешательства или общей анестезии средствами, вызывающими артериальную гипотензию, лизиноприл может блокировать образование ангиотензина II при компенсаторном высвобождении ренина.

Выраженное снижение артериального давления, которое считают следствием этого механизма, можно устранить увеличением объёма циркулирующей крови.

Перед хирургическим вмешательством (включая стоматологическое) следует проинформировать хирурга/анестезиолога о применении ингибитора АПФ.

Гиперкалиемия

Сообщалось о случаях гиперкалиемии. Факторы риска развития гиперкалиемии включают почечную недостаточность, сахарный диабет и одновременное применение калийсберегающих диуретиков (спиронолактон, эплеренон, триамтерен, амилорид), препаратов калия или заменителей соли, содержащих калий, особенно у пациентов с нарушением функции почек.

При необходимости одновременного применения лизиноприла и указанных средств рекомендуется соблюдать меры предосторожности и регулярно контролировать содержание калия в сыворотке крови.

Сахарный диабет

У пациентов с сахарным диабетом, принимающих гипогликемические средства внутрь или получающих инсулин, в течение первого месяца лечения ингибитором АПФ следует осуществлять тщательный контроль концентрации глюкозы в плазме крови.

Двойная блокада РААС ингибиторами AПФ, АРА II или алискиреном

Доказано, что при одновременном применении ингибиторов АПФ, АРА II или алискирена повышается риск развития артериальной гипотензии, гиперкалиемии, нарушения функции почек (в том числе острой почечной недостаточности). По этой причине не рекомендовано комбинированное применение ингибиторов АПФ, АРА II или алискирена.

Если применение данной терапии необходимо, рекомендуется наблюдение специалиста, тщательный мониторинг функции почек, артериального давления и содержания электролитов в сыворотке крови.

Ингибиторы АПФ, АРА II не должны применяться у пациентов с диабетической нефропатией.

Системные заболевания соединительной ткани

У пациентов с тяжёлыми аутоиммунными системными заболеваниями соединительной ткани (в том числе системная красная волчанка, склеродермия) лизиноприл следует применять с осторожностью.

Пожилой возраст

У пациентов пожилого возраста применение стандартных доз лизиноприла приводит к более высокой концентрации лизиноприла в крови, поэтому требуется особая осторожность при определении дозы, несмотря на то что различий в антигипертензивном действии лизиноприла у пожилых и молодых пациентов не выявлено.

Розувастатин

У пациентов, получающих розувастатин, может выявляться протеинурия. Изменения количества белка в моче (от отсутствия или следовых количеств до ++ или более) наблюдаются менее чем у 1% пациентов, получающих 10–20 мг розувастатина, и примерно у 3% пациентов, получающих 40 мг розувастатина. Незначительное изменение количества белка в моче отмечалось при приёме дозы 20 мг. В большинстве случаев протеинурия уменьшается или исчезает в процессе терапии и не означает возникновения острого или прогрессирования существующего заболевания почек.

Со стороны опорно-двигательного аппарата: при применении розувастатина во всех дозировках и в особенности при приёме доз, превышающих 20 мг, сообщалось о следующих нежелательных побочных реакциях: миалгия, миопатия, в редких случаях — рабдомиолиз.

Определение активности КФК

Определение активности КФК не следует проводить после интенсивных физических нагрузок или при наличии других возможных причин увеличения активности КФК, что может привести к неверной интерпретации полученных результатов. В случае если исходно активность КФК существенно повышена (>5×ВГН), через 5–7 дней следует провести повторное измерение. Не следует начинать терапию, если повторный тест подтверждает исходную активность КФК>5×ВГН.

До начала терапии

При назначении розувастатина, так же, как и при назначении других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, следует проявлять осторожность у пациентов, имеющих факторы риска развития миопатии/рабдомиолиза. Необходимо рассмотреть соотношение риск/польза терапии и проводить клиническое наблюдение.

Во время терапии

Следует проинформировать пациента о необходимости немедленного обращения к врачу в случаях неожиданного появления мышечных болей, мышечной слабости или спазмов, особенно в сочетании с недомоганием и лихорадкой. У таких пациентов следует определить активность КФК. Терапия должна быть прекращена, если активность КФК значительно увеличена (>5×ВГН) или если симптомы со стороны мышц резко выражены и вызывают ежедневный дискомфорт (даже если активность КФК <5×ВГН). Если симптомы исчезают и активность КФК возвращается к норме, следует рассмотреть вопрос о повторном назначении розувастатина или других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы в меньших дозах при тщательном наблюдении за пациентом; рутинный контроль активности КФК при отсутствии симптомов нецелесообразен.

Не отмечено признаков усиления воздействия на скелетную мускулатуру при приёме розувастатина и сопутствующей терапии. Однако сообщалось об увеличении числа случаев миозита и миопатии у пациентов, принимавших другие ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы (статины) в сочетании с производными фиброевой кислоты, включая гемфиброзил, циклоспорином, никотиновой кислотой в липидснижающих дозах (более 1 г/сут), азольными противогрибковыми средствами, ингибиторами протеаз и макролидными антибиотиками. Гемфиброзил увеличивает риск возникновения миопатии при сочетанном применении с некоторыми ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы. Таким образом, не рекомендуется одновременное применение розувастатина и гемфиброзила. Должно быть тщательно взвешено соотношение риск/польза при совместном применении розувастатина и фибратов или никотиновой кислоты в липидснижающих дозах (более 1 г/сут). Противопоказан приём розувастатина в дозе 40 мг совместно с фибратами.

Через 2–4 недели после начала лечения и/или повышения дозы розувастатина необходим контроль показателей липидного обмена, при необходимости дозу розувастатина корректируют.

Контроль функции печени

Рекомендуется проводить определение показателей функции печени до начала терапии и через 3 месяца после начала терапии. Приём розувастатина следует прекратить или уменьшить дозу, если активность печёночных трансаминаз в сыворотке крови составляет ≥3×ВГН.

У пациентов с гиперхолестеринемией вследствие гипотиреоза или нефротического синдрома терапия основных заболеваний должна проводиться до начала лечения розувастатином.

Расовая принадлежность

В ходе изучения фармакокинетических параметров у пациентов, принадлежащих к монголоидной расе, было отмечено увеличение системной концентрации розувастатина по сравнению с показателями пациентов европеоидной расы.

Ингибиторы протеаз ВИЧ

Не рекомендуется совместное применение розувастатина с ингибиторами протеаз ВИЧ.

Интерстициальное заболевание лёгких

При применении некоторых ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы (статинов), особенно в течение длительного времени, сообщалось о единичных случаях возникновения интерстициального заболевания лёгких. Проявлениями заболевания могут являться одышка, непродуктивный кашель и ухудшение общего самочувствия (слабость, снижение массы тела и лихорадка). При подозрении на интерстициальное заболевание лёгких следует прекратить терапию статинами.

Сахарный диабет типа 2

У пациентов с концентрацией глюкозы натощак от 5,6 до 6,9 ммоль/л терапия розувастатином ассоциировалась с повышенным риском развития сахарного диабета типа 2.

Данные о влиянии комбинации амлодипин + лизиноприл + розувастатин на способность к управлению транспортными средствами и работе с механизмами отсутствуют. В связи с возможным чрезмерным снижением артериального давления, возникновением головокружения, сонливости и подобных побочных явлений следует соблюдать осторожность при выполнении потенциально опасных видов деятельности, требующих особого внимания и быстроты реакций (управление автомобилем и другими транспортными средствами, работа с движущимися механизмами, работа диспетчера и оператора и т.п.).

• АТХ

  C10BX07

• Фармакологические группы

  Блокаторы кальциевых каналов в комбинации с другими препаратами

  Ингибиторы АПФ в комбинации с другими препаратами

  Гиполипидемические препараты в комбинации с другими средствами

• Коды МКБ 10

  E78 Нарушения обмена липопротеидов и другие липидемии

  E78.0 Чистая гиперхолестеринемия

  E78.1 Чистая гиперглицеридемия

  E78.2 Смешанная гиперлипидемия

  E78.5 Гиперлипидемия неуточнённая

  I10 Эссенциальная (первичная) гипертензия

  I15 Вторичная гипертензия

• Категория при беременности по FDA

  N (не классифицировано FDA)