Амоксициллин + Клавулановая кислота

Фармакологическое действие

Комбинированное антибактериальное средство, сочетание бактерицидного антибиотика широкого спектра действия, из группы полусинтетических пенициллинов — Амоксициллина и ингибитора β-лактамаз — Клавулановой кислоты.

Фармакодинамика

Комбинированный препарат амоксициллина и клавулановой кислоты — ингибитора β-лактамаз. Действует бактерицидно, угнетает синтез бактериальной стенки. Активен в отношении аэробных грамположительных бактерий (включая штаммы, продуцирующие β-лактамазы): Staphylococcus aureus; аэробных грамотрицательных бактерий: Enterobacter spp., Escherichia coli, Haemophilus influenzae, Klebsiella spp., Moraxella catarrhalis. Следующие возбудители чувствительны только in vitro: Staphylococcus epidermidis, Streptococcus pyogenes, Streptococcus anthracis, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus viridans, Enterococcus faecalis, Corynebacterium spp., Listeria monocytogenes; анаэробных грамположительных бактерий: Clostridium spp., Peptococcus spp., Peptostreptococcus spp.; анаэробных Clostridium spp., Peptococcus spp., Peptostreptococcus spp., аэробных грамотрицательных бактерий (включая штаммы, продуцирующие β-лактамазы): Proteus mirabilis, Proteus vulgaris, Salmonella spp., Shigella spp., Bordetella pertussis, Yersinia enterocolitica, Gardnerella vaginalis, Neisseria meningitidis, Neisseria gonorrhoeae, Haemophilus ducreyi, Yersinia multocida (ранее Pasteurella), Campylobacter jejuni; анаэробных грамотрицательных бактерий (включая штаммы, продуцирующие бета-лактамазы): Bacteroides spp., включая Bacteroides fragilis. Клавулановая кислота подавляет II, III, IV и V типы β-лактамаз, неактивна в отношении β-лактамаз I типа, продуцируемых Pseudomonas aeruginosa, Serratia spp., Acinetobacter spp.

Клавулановая кислота обладает высокой тропностью к пенициллиназам, благодаря чему образует стабильный комплекс с ферментом, что предупреждает ферментативную деградацию амоксициллина под влиянием β-лактамаз.

Фармакокинетика

После приёма внутрь оба компонента быстро абсорбируются в желудочно-кишечном тракте. Одновременный приём пищи не влияет на абсорбцию. Терапевтический эффект развивается после начала приёма.

TC_max — 45 минут.

После приёма внутрь:

в дозе 250/125 мг каждые 8 часов максимальная концентрация амоксициллина в плазме крови — 2,18–4,5 мкг/мл, клавулановой кислоты — 0,8–2,2 мкг/мл,
в дозе 500/125 мг каждые 12 часов максимальная концентрация амоксициллина — 5,09–7,91 мкг/мл, клавулановой кислоты — 1,19–2,41 мкг/мл,
в дозе 500/125 мг каждые 8 часов максимальная концентрация амоксициллина — 4,94–9,46 мкг/мл, клавулановой кислоты — 1,57–3,23 мкг/мл,
в дозе 875/125 мг максимальная концентрация амоксициллина — 8,82–14,38 мкг/мл, клавулановой кислоты — 1,21–3,19 мкг/мл.

После внутривенного введения:

в дозах 1 000/200 и 500/100 мг максимальная концентрация амоксициллина в плазме крови — 105,4 и 32,2 мкг/мл соответственно, а клавулановой кислоты — 28,5 и 10,5 мкг/мл.

Время достижения максимальной ингибирующей концентрации 1 мкг/мл для амоксициллина сходно при применении через 12 часов и 8 часов как у взрослых, так и у детей.

Связь с белками плазмы: амоксициллин — 17–20 %, клавулановая кислота — 22–30 %.

Метаболизируются оба компонента в печени: амоксициллин — на 10 % от введённой дозы, клавулановая кислота — на 50 %. Период полувыведения после приёма в дозе 375 и 625 мг — 1 и 1,3 часа для амоксициллина, 1,2 и 0,8 часа — для клавулановой кислоты соответственно. Период полувыведения после внутривенного введения в дозе 1 200 и 600 мг — 0,9 и 1,07 часа — для амоксициллина, 0,9 и 1,12 часа — для клавулановой кислоты соответственно. Выводится в основном почками (клубочковая фильтрация и канальцевая секреция): 50–78 и 25–40 % от введённой дозы амоксициллина и клавулановой кислоты выводится соответственно в неизменённом виде в течение первых 6 часов после приёма.

Амоксициллин проникает через плацентарный барьер, в небольших количествах выделяется с грудным молоком.

Клавулановая кислота проникает через плацентарный барьер и попадает в грудное молоко.

Показания

Бактериальные инфекции, вызванные чувствительными возбудителями: инфекции нижних дыхательных путей (бронхит, пневмония, эмпиема плевры, абсцесс лёгкого), инфекции ЛОР-органов (синусит, тонзиллит, средний отит), инфекции мочеполовой системы и органов малого таза (пиелонефрит, пиелит, цистит, уретрит, простатит, цервицит, сальпингит, сальпингоофорит, тубоовариальный абсцесс, эндометрит, бактериальный вагинит, септический аборт, послеродовой сепсис, пельвиоперитонит, мягкий шанкр, гонорея), инфекции кожи и мягких тканей (рожа, импетиго, вторично инфицированные дерматозы, абсцесс, флегмона, раневая инфекция), остеомиелит, послеоперационные инфекции, профилактика инфекций в хирургии.

Противопоказания

Повышенная чувствительность (в том числе к цефалоспоринам и другим β-лактамным антибиотикам), инфекционный мононуклеоз (в том числе при появлении кореподобной сыпи), фенилкетонурия, эпизоды желтухи или нарушение функции печени в результате применения амоксициллина/клавулановой кислоты в анамнезе; клиренс креатинина менее 30 мл/мин (для таблеток 875 мг/125 мг).

С осторожностью

Беременность, период лактации, тяжёлая печёночная недостаточность, заболевания желудочно-кишечного тракта (в том числе колит в анамнезе, связанный с применением пенициллинов), хроническая почечная недостаточность.

Беременность и грудное вскармливание

Категория действия на плод по FDA — B.

Амоксициллин проникает через плацентарный барьер, в небольших количествах выделяется с грудным молоком.

Клавулановая кислота проникает через плацентарный барьер и попадает в грудное молоко.

При необходимости применения комбинации амоксициллин + клавулановая кислота при беременности следует тщательно взвесить ожидаемую пользу терапии для матери и потенциальный риск для плода.

С осторожностью в период грудного вскармливания (пенициллины проникают в грудное молоко).

Способ применения и дозы

Дозы приведены в пересчёте на амоксициллин.

Режим дозирования устанавливают индивидуально в зависимости от тяжести течения и локализации инфекции, чувствительности возбудителя.

Детям до 12 лет — в виде суспензии, сиропа или капель для приёма внутрь.

Разовая доза устанавливается в зависимости от возраста:

дети до 3 месяцев — 30 мг/кг/сут в 2 приёма;
3 месяца и старше — при инфекциях лёгкой степени тяжести — 25 мг/кг/сут в 2 приёма или 20 мг/кг/сут в 3 приёма, при тяжёлых инфекциях — 45 мг/кг/сут в 2 приёма или 40 мг/кг/сут в 3 приёма;
взрослым и детям старше 12 лет или с массой тела 40 кг и более: 500 мг 2 раза/сут или 250 мг 3 раза в сутки. При инфекциях тяжёлой степени тяжести и инфекциях дыхательных путей — 875 мг 2 раза в сутки или 500 мг 3 раза в сутки.

Максимальная суточная доза амоксициллина для взрослых и детей старше 12 лет — 6 г, для детей до 12 лет — 45 мг/кг массы тела.

Максимальная суточная доза клавулановой кислоты для взрослых и детей старше 12 лет — 600 мг, для детей до 12 лет — 10 мг/кг массы тела.

При затруднении глотания у взрослых рекомендуется применение суспензии.

При приготовлении суспензии, сиропа и капель в качестве растворителя следует использовать воду.

При внутривенном введении:

взрослым и подросткам старше 12 лет вводят 1 г (по амоксициллину) 3 раза в сутки, при необходимости — 4 раза в сутки. Максимальная суточная доза — 6 г;
для детей 3 месяца–12 лет — 25 мг/кг 3 раза в сутки; в тяжёлых случаях — 4 раза в сутки;
для детей до 3 месяцев: недоношенные и в перинатальном периоде — 25 мг/кг 2 раза в сутки, в постперинатальном периоде — 25 мг/кг 3 раза в сутки.

Продолжительность лечения — до 14 дней, острого среднего отита — до 10 дней.

Для профилактики послеоперационных инфекций при операциях, продолжительностью менее 1 часа, во время вводной анестезии вводят в дозе 1 г внутривенно. При более длительных операциях — по 1 г каждые 6 часов в течение суток. При высоком риске инфицирования введение может быть продолжено в течение нескольких дней.

При хронической почечной недостаточности проводят коррекцию дозы и кратности введения в зависимости от клиренса креатинина: при клиренсе креатинина более 30 мл/мин коррекции дозы не требуется; при клиренсе креатинина 10–30 мл/мин: внутрь — 250–500 мг/сут каждые 12 часов; внутривенно — 1 г, затем по 500 мг внутривенно; при клиренсе креатинина меньше 10 мл/мин — 1 г, затем по 500 мг/сут внутривенно или 250–500 мг/сут внутрь в один приём. Для детей дозы следует уменьшать таким же образом.

Пациенты, находящиеся на гемодиализе — 250 мг или 500 мг внутрь в один приём или 500 мг внутривенно, дополнительно 1 доза во время диализа и ещё 1 доза в конце диализа.

Побочные действия

Со стороны пищеварительной системы

Тошнота, рвота, диарея, гастрит, стоматит, глоссит, повышение активности «печёночных» трансаминаз, в единичных случаях — холестатическая желтуха, гепатит, печёночная недостаточность (чаще у пожилых, мужчин, при длительной терапии), псевдомембранозный и геморрагический колит (также может развиться после терапии), энтероколит, чёрный «волосатый» язык, потемнение зубной эмали.

Со стороны органов кроветворения

Обратимое увеличение протромбинового времени и времени кровотечения, тромбоцитопения, тромбоцитоз, эозинофилия, лейкопения, агранулоцитоз, гемолитическая анемия.

Со стороны нервной системы

Головокружение, головная боль, гиперактивность, тревога, изменение поведения, судороги.

Местные реакции

В отдельных случаях — флебит в месте внутривенного введения.

Аллергические реакции

Крапивница, эритематозные высыпания, редко — мультиформная экссудативная эритема, анафилактический шок, ангионевротический отёк, крайне редко — эксфолиативный дерматит, злокачественная экссудативная эритема (синдром Стивенса-Джонсона), аллергический васкулит, синдром, сходный с сывороточной болезнью, острый генерализованный экзантематозный пустуллёз.

Прочие

Кандидамикоз, развитие суперинфекции, интерстициальный нефрит, кристаллурия, гематурия.

Передозировка

Симптомы

Нарушение функции желудочно-кишечного тракта и водно-электролитного баланса, тошнота, рвота, диарея, нейромышечная возбудимость, судорожные приступы.

Лечение

Симптоматическая терапия. Удаляется гемодиализом.

Взаимодействие

Антациды, глюкозамин, слабительные лекарственные средства, аминогликозиды замедляют и снижают абсорбцию; аскорбиновая кислота повышает абсорбцию.

Бактериостатические лекарственные средства (макролиды, хлорамфеникол, линкозамиды, тетрациклины, сульфаниламиды) оказывают антагонистическое действие.

Повышает эффективность непрямых антикоагулянтов (подавляя кишечную микрофлору, снижает синтез витамина K и протромбиновый индекс). При одновременном приёме антикоагулянтов необходимо следить за показателями свёртываемости крови.

Уменьшает эффективность пероральных контрацептивов, лекарственных средств, в процессе метаболизма которых образуется ПАБК, этинилэстрадиола — риск развития кровотечений «прорыва».

Одновременное применение с пробенецидом замедляет почечную экскрецию амоксициллина.

Препарат фармакологически несовместим с иными средствами при парентеральном введении в одном растворе.

Диуретики, аллопуринол, фенилбутазон, НПВП и другие лекарственные средства, блокирующие канальцевую секрецию, повышают концентрацию амоксициллина (клавулановая кислота выводится в основном путём клубочковой фильтрации).

Аллопуринол повышает риск развития кожной сыпи.

Необходимо избегать одновременного назначения дисульфирамa.

В течение лечения и несколько дней спустя следует избегать приёма алкоголя.

У отдельных больных был описан антабусоподобный синдром при приёме препарата вместе с алкоголем.

Особые указания

При курсовом лечении необходимо проводить контроль за состоянием функции органов кроветворения, печени и почек.

С целью снижения риска развития побочных эффектов со стороны желудочно-кишечного тракта следует принимать препарат во время еды.

Возможно развитие суперинфекции за счёт роста нечувствительной к нему микрофлоры, что требует соответствующего изменения антибактериальной терапии.

Клавулановая кислота может вызвать неспецифическое связывание альбумина и иммуноглобулина на мембранах эритроцитов, что приводит к ложноположительным результатам реакции Кумбса.

Может давать ложноположительные результаты при определении глюкозы в моче. В этом случае рекомендуется применять глюкозоксидантный метод определения концентрации глюкозы в моче.

После разведения суспензию следует хранить не более 7 дней в холодильнике, но не замораживать.

У пациентов, имеющих повышенную чувствительность к пенициллинам, возможны перекрёстные аллергические реакции с цефалоспориновыми антибиотиками.

Были выявлены случаи развития некротизирующего колита у новорождённых, у беременных с преждевременным разрывом плодных оболочек.

Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами

Учитывая вероятность развития побочных эффектов со стороны центральной нервной системы, следует соблюдать осторожность при управлении автомобилем и работы с техникой.