Ампренавир

Ампренавир — непептидный конкурентный ингибитор протеазы вируса иммунодефицита человека (ВИЧ).

Блокирует расщепление полипептида Gag-Pol на вирусные белки (обратную транскриптазу, протеазы и интегразы). Способствует формированию неактивных вирусных частиц, не способных к инфицированию новых клеток.

Ампренавир является избирательным ингибитором репликации ВИЧ-1 и ВИЧ-2. in vitro отмечается синергизм действия ампренавира при его сочетании с аналогами нуклеозидов (включая диданозин, зидовудин, абакавир) и с ингибитором протеазы саквинавиром. В комбинации с индинавиром, ритонавиром и нельфинавиром ампренавир оказывает аддитивный эффект.

In vitro были выделены штаммы ВИЧ, резистентные к ампренавиру. Показано, что необходимы, по крайней мере, 3 мутации в 46, 47 и 50 положениях аминокислот ВИЧ-протеазы для подавления штамма с более чем 10-кратным увеличением IC₅₀. Основная мутация 150V, связанная с резистентностью к ампренавиру, не наблюдалась в естественных условиях, а также в штаммах, выделенных у пациентов, получавших ингибитор протеазы. Перекрёстная резистентность к другим ингибиторам протеазы у штаммов, резистентных к ампренавиру, выражена незначительно, что позволяет продолжать терапию ингибиторами протеаз. Другие мутации, связанные с резистентностью к ампренавиру (154V и 184V), редко отмечались при лечении ампренавиром.

В клинической практике профиль резистентности к ампренавиру отличается от профиля резистентности к другим ингибиторам протеазы. Резистентные к ампренавиру штаммы in vitro обладают высокой чувствительностью к индинавиру, саквинавиру и нельфинавиру, и низкой чувствительностью к ритонавиру. Из 55 клинических штаммов с мутациями, вызывающими резистентность к ингибиторам протеазы in vivo, 55 % были чувствительны к ампренавиру.

Полагают, что развитие перекрёстной резистентности между ампренавиром и ингибиторами обратной транскриптазы маловероятно, поскольку они действуют на разные ферменты ВИЧ.

Эффективен на всех стадиях ВИЧ-инфекции (включая ранние и поздние стадии заболевания) у взрослых и детей, как не принимавших ранее антиретровирусные препараты, так и прошедших предшествующую терапию.

В исследованиях на крысах и мышах (в тестах in vitro и in vivo) не было выявлено мутагенной и генотоксической активности.

Введение с 4-го дня жизни неполовозрелым животным сопровождалось высокой смертностью, обусловленной, по-видимому неразвитостью процессов биотрансформации и элиминации. У половозрелых животных токсическое действие проявлялось клинически значимыми поражениями печени (повышение уровня печёночных ферментов, увеличение массы печени, некроз гепатоцитов). Однако в ходе клинических исследований не было выявлено признаков токсического поражения печени как в период лечения ампренавиром, так и после его окончания. Показано наличие тератогенного действия у грызунов (аномальное удлинение вилочковой железы, неполное окостенение скелета. У потомства самок грызунов, получавших ампренавир с 7-го дня беременности до 22-го дня лактации в дозах, вдвое превышающих терапевтические для человека, отмечалось уменьшение массы тела на 10–20 %.

В опытах на животных (крысы) установлена способность ампренавира и/или его метаболитов проникать в грудное молоко и проходить через плаценту.

После приёма внутрь ампренавир быстро и хорошо абсорбируется из желудочно-кишечного тракта. Биодоступность — 35–90 % (абсорбция нарушается при приёме пищи с высоким содержанием жиров).

Время достижения максимальной концентрации — 1–2 часа (капсулы) и около 0,75 часа (раствор). Второй пик концентрации наблюдается через 10–12 часов (обусловлен отсроченным всасыванием или кишечно-печёночной рециркуляцией).

Связывание с белками плазмы (преимущественно с альфа1-кислым гликопротеином, в меньшей степени — с альбумином) составляет около 90 %.

Кажущийся объём распределения — 430 л. Содержание в спинномозговой жидкости составляет менее 1 % уровня в плазме.

Ампренавир метаболизируется в печени при участии изофермента CYP3A4. Период полувыведения из плазмы составляет 7,1–10,6 часа. Выводится с фекалиями (75 %) и мочой (в неизменённом виде — 3 %, в виде метаболитов — 14 %). При длительном приёме внутрь в терапевтических дозах существенной кумуляции не наблюдается.

У пациентов с умеренными и тяжёлыми нарушениями функции печени в 3–4 раза увеличивается AUC и уменьшается клиренс.

Фармакокинетические параметры у детей сходны с таковыми у взрослых.

ВИЧ-инфекция у взрослых и детей (в составе комбинированной антиретровирусной терапии).

• Повышенная чувствительность;
• одновременный приём с терфенадином, цизапридом, астемизолом и рифампицином;
• возраст до 4 лет (раствор для приёма внутрь, из-за наличия в нём пропиленгликоля).

• Капсулы — возраст до 4 лет (безопасность и эффективность применения у детей не определены);
• раствор для приёма внутрь — нарушение функции печени у детей старше 4 лет.

Применение при беременности

Возможно только если ожидаемый эффект терапии превышает потенциальный риск для плода, так как безопасность не установлена (предпочтительно в виде капсул, так как содержащийся в растворе пропиленгликоль может оказать токсическое воздействие на плод).

Применение в период грудного вскармливания

ВИЧ-инфицированным женщинам рекомендуется отказаться от кормления грудью, чтобы предотвратить передачу ВИЧ ребёнку.

ВИЧ-инфекция (в составе комбинированной терапии).

Принимают внутрь независимо от приёма пищи.

• при массе тела более 50 кг — по 1 200 мг (в капсулах) 2 раза в сутки или по 1 400 мг (93,3 мл раствора для приёма внутрь) 2 раза в сутки;
• при массе тела менее 50 кг — по 20 мг/кг 2 раза в сутки или по 15 мг/кг 3 раза (максимальная суточная доза 2 400 мг);
• раствор для приёма внутрь принимают по 225 мг/кг (1,5 мл/кг) 2 раза в сутки или по 17 мг/кг (1,1 мл/кг) 3 раза (максимальная суточная доза — 2 800 мг).

При нарушении функции печени следует снизить дозу:

• при умеренном нарушении функции — по 450 мг (в капсулах) 2 раза в сутки;
• при выраженном нарушении — по 300 мг 2 раза в сутки;
• в форме раствора для приёма внутрь — по 513 мг (34 мл) 2 раза в сутки и по 342 мг (23 мл) 2 раза (соответственно степени нарушения функции).

Ампренавир в форме раствора для приёма внутрь назначают детям и взрослым, которым трудно проглатывать капсулы (приём раствора прекращают, как только пациент сможет проглатывать капсулы).

Со стороны органов желудочно-кишечного тракта

Тошнота, рвота, диарея, метеоризм.

Со стороны нервной системы и органов чувств

Утомляемость, головная боль, оральная/периоральная парестезия.

Другие

Сыпь, повышение уровня трансаминаз и триглицеридов; в единичных случаях — синдром Стивенса — Джонсона.

В случае передозировки рекомендуется мониторинг состояния больного и поддерживающая терапия. Диализ малоэффективен.

Изменяет (взаимно) фармакокинетику препаратов, являющихся индукторами, ингибиторами или субстратами изофермента CYP3A4 цитохрома P450 (сочетать с осторожностью из-за возможности развития угрожающих жизни токсических эффектов).

Абакавир, зидовудин — индукция глюкуронирования, снижение их концентрации.

Амиодарон, цизаприд, дигидроэрготамин, эргоновин, метилэргоновин, эрготамин, флекаинид, ловастатин, мидазолам, пимозид, пропафенон, хинидин, симвастатин, тразолам — повышение их концентрации и развитие тяжёлых побочных эффектов. Не применять совместно!

Не рекомендуется одновременное применение с препаратами, содержащими зверобой продырявленный (Hypericum perforatum), так как возможно снижение концентрации ампренавира в крови.

Атоваквон, дивалпроекс, ламотриджин, фенитоин, варфарин — фармакотерапевтический мониторинг.

Аторвастатин, бупропоин, карбамазепин, клоназепам, клоразепат, циклоспорин, дексаметазон, диазепам, дилтиазем, дизопирамид, дронабинол, эстазолам, этосуксимид, флуразепам, лидокаин, мексилетин, метамфетамин, метопролол, нефазодон, нефидипин, перфеназин, преднизон, пропоксифен, рисперидон, хинин, селективные ингибиторы обратного захвата серотонина, сиролимус, такролимус, тимолол, тиоридазин, трамадол, трициклические антидепрессанты, верапамил, золпидем — мониторинг совместной терапии; необходимо снизить дозу указанных средств.

Повышает концентрации в крови (усиливает активность и токсичность) эритромицина, дапсона, итраконазола, бензодиазепинов (алпразолам, диазепам, флуразепам и другие), блокаторов кальциевых каналов (дилтиазем, никардипин, нифедипин, нимодипин), статинов (аторвастатин, флувастатин, ловастатин, правастатин), клозапина, карбамазепина, циметидина, лоратадина, пимозида, варфарина и других. Концентрация в крови снижается на фоне ненуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы (эфавиренз, невирапин).

Диданозин, оральные контрацептивы, содержащие этинилэстрадиол, метадон, теофиллин — уменьшение их концентрации и эффекта; не следует применять совместно либо необходимо изменить дозовый режим, проводить фармакотерапевтический мониторинг.

При одновременном применении с ампренавиром терфенадина, цизаприда и астемизола возможно конкурентное угнетение метаболизма этих препаратов и развитие угрожающих жизни нарушений сердечного ритма.

Дисульфирам, метронидазол — развитие дисульфирамоподобных реакций в связи с содержанием этанола в лекарственной форме ампренавира.

Кларитромицин, дезипрамин, силденафил, индинавир и саквинавир (в низких дозах), кетоконазол, меперидин — повышение их концентрации (или их метаболитов); следует снизить дозу.

Рифабутин совместное применение с ампренавиром — приводит к увеличению AUC рифабутина на 200 % и к усилению побочных эффектов последнего.

Рифампицин уменьшает концентрацию ампренавира в плазме приблизительно на 80 % снижает его эффект.

Триазолам — вероятно пролонгирование седативного эффекта.

Рекомендуется переход на приём капсул, как только пациент сможет их проглатывать.

Лечение антиретровирусными препаратами, в том числе ампренавиром, не предотвращает риск передачи ВИЧ другим людям при половых контактах или переливании крови, поэтому пациенты должны соблюдать соответствующие меры предосторожности.

При применении препарата у пациентов старше 65 лет следует учитывать возможные нарушения функции печени, почек или сердца, сопутствующие заболевания и сопутствующую медикаментозную терапию.

Следует иметь в виду возможность усиления кровоточивости, в том числе появление спонтанных кожных гематом, гемартрозов у пациентов с гемофилией типа A и B.

Учитывая возможное уменьшение эффективности гормональной контрацепции женщинам детородного возраста следует дополнительно применять негормональные методы предупреждения беременности.

Для раствора

Не рекомендуется одновременное назначение раствора (в состав входит пропиленгликоль) с дисульфирамом или другими препаратами, ослабляющими активность алкогольдегидрогеназы (например метронидазол), а также содержащими этиловый спирт или пропиленгликоль.

Необходимо контролировать состояние детей (4 лет и старше) и взрослых, особенно при нарушении функций печени или почек, а также при генетически обусловленном низком уровне алкогольдегидрогеназы (например у пациентов, относящихся к этническим группам Китая и Японии), в связи с возможностью появления побочных эффектов, обусловленных пропиленгликолем (судороги, ступор, тахикардия, гиперосмолярность, молочнокислый ацидоз, токсическое действие на почки, гемолиз).

С осторожностью применять пациентам с нарушением функции почек.

• АТХ

  J05AE05

• Фармакологическая группа

  Препараты для лечения ВИЧ-инфекции

• Код МКБ 10

  B20–B24 Болезнь, вызванная вирусом иммунодефицита человека [ВИЧ]

• Категория при беременности по FDA

  C (риск не исключается)