Анагрелид

Анагрелид — производное имидазоквиназолина, используется для лечения тромбоцитопении, ингибитор фосфодиэстеразы III циклического аденозинмонофосфата (АМФ).

Специфический механизм действия анагрелида, приводящий к снижению содержания тромбоцитов находится в стадии изучения. В настоящий момент установлено, что анагрелид селективно действует на тромбоциты in vitro и in vivo.

Исследования формирования мегакариоцитов in vitro показали, что у людей торможение формирования тромбоцитов, вызываемое анагрелидом, связано с замедлением созревания мегакариоцитов, уменьшением их размера и плотности. Аналогичные эффекты in vivo обнаружены в биопсийных образцах костного мозга пациентов, получавших анагрелид.

После приёма анагрелида внутрь примерно 70 % активного вещества всасывается из желудочно-кишечного тракта.

При приёме натощак в дозе 0,5 мг максимальная концентрация в плазме крови достигается через 1 час; период полувыведения составляет около 1,3 часа. В диапазоне доз 0,5–2 мг фармакокинетика анагрелида пропорциональна дозе.

Анагрелид метаболизируется в основном изоферментом CYP1A2. менее 1 % принятой дозы анагрелида выводится с мочой в неизменённом виде. Выявлены два метаболита анагрелида — 2-амино-5,6-дихлор-3,4-дигидрохиназолин и 3-гидрокси-анагрелид. Среднее содержание 2-амино-5,6-дихлор-3,4-дигидрохиназолина в моче составляет 18 — 35 % принятой дозы анагрелида.

Приём пищи (исследования фармакокинетики на здоровых добровольцах) снижает максимальную концентрацию анагрелида в плазме крови на 14 %, но увеличивает AUC на 20 %. Наблюдается более выраженное снижение максимальной концентрации активного метаболита — на 29 %, при этом AUC метаболита не изменяется.

Не выявлено признаков накопления анагрелида в плазме крови и не обнаружено его влияние на собственный клиренс.

Дети

Данные о фармакокинетике анагрелида при приёме натощак детьми и подростками с эссенциальной тромбоцитемией в возрасте 7–14 лет свидетельствуют о том, что величины максимальной концентрации анагрелида в плазме крови и AUC, нормализованные по дозе и массе тела, у детей/подростков меньше, чем у взрослых пациентов. Также выявлена тенденция к меньшей степени воздействия активного метаболита. Эти отличия могут отражать более эффективный метаболический клиренс анагрелида у пациентов молодого возраста.

Пожилые пациенты

Данные по фармакокинетике анагрелида при приёме натощак пациентами пожилого возраста с эссенциальной тромбоцитемией (65–75 лет) по сравнению с более молодыми пациентами (22–50 лет) свидетельствуют о том, что величины максимальной концентрации анагрелида в плазме крови и AUC у них больше на 36 % и 61 % соответственно, а максимальная концентрация в плазме крови и AUC активного метаболита — 3-гидрокси-анагрелида — меньше на 42 % и 37 % соответственно. Эти отличия, вероятно, обусловлены менее выраженным местным (до попадания в системный кровоток) метаболизмом анагрелида до 3-гидрокси-анагрелида у пациентов пожилого возраста.

Повышенное содержание тромбоцитов у больных эссенциальной тромбоцитемией группы высокого риска, у которых текущая терапия плохо переносится или не снижает повышенного содержания тромбоцитов до приемлемого уровня.

• Умеренно выраженное или тяжёлое нарушение функции печени;
• умеренно выраженное или тяжёлое нарушение функции почек (клиренс креатинина <50 мл/мин);
• детский возраст до 7 лет;
• повышенная чувствительность к анагрелиду
• беременность;
• кормление грудью.

Анагрелид следует применять у детей с осторожностью у детей старше 7 лет.

У пациентов, имеющим сердечно-сосудистую патологию, а также больным, принимающим одновременно ацетилсалициловую кислоту или ингибиторы цАМФ-фосфодиэстеразы III: амрионон, олпринол, милпринол, цилостазол, эноксимон.

Применение при беременности

Адекватных и строго контролируемых исследований безопасности применения у беременных женщин не проведено.

Анагрелид не следует применять при беременности. В случае необходимости применения при беременности или при наступлении беременности в период лечения пациентку следует предупредить о потенциальном вреде для плода.

В экспериментальных исследованиях на животных показано наличие у анагрелида репродуктивной токсичности.

В период лечения анагрелидом женщины детородного возраста должны использовать надежные средства контрацепции.

Применение в период грудного вскармливания

Неизвестно, выводится ли анагрелид с грудным молоком. При необходимости применения анагрелида в период лактации следует прекратить грудное вскармливание.

Больных эссенциальной тромбоцитемией группы высокого риска определяют как больных, имеющих одну или несколько из следующих характеристик: возраст >60 лет; содержание тромбоцитов >1 000 × 10⁹/л; наличие тромбо-геморрагических осложнений в анамнезе.

Принимают внутрь. Рекомендуемая начальная доза — 1 мг/сут в 2 приёма по 500 мкг. Начальную дозу следует принимать, по крайней мере, в течение 1 недели. После этого дозу можно постепенно повышать в индивидуальном порядке до достижения минимальной эффективной дозы, снижающей и/или поддерживающей содержание тромбоцитов до/на уровне менее 600 × 10⁹/л, оптимальный уровень — между 150 × 10⁹/л и 400 × 10⁹/л. Скорость повышения дозы не должна превышать 500 мкг/сут в течение недели, максимальная разовая доза — 2,5 мг.

Следует регулярно оценивать эффект применения анагрелида. Если начальная доза превышает 1 мг/сут, то в первую неделю содержание тромбоцитов следует определять каждые 2 дня, а затем, по крайней мере, 1 раз в неделю до достижения стабильной поддерживающей дозы. Обычно падение содержания тромбоцитов наблюдается на 14–21-й день после начала лечения, а у большинства пациентов достаточный терапевтический эффект достигается и поддерживается при дозе 1–3 мг/сут.

Со стороны системы кроветворения

• Часто — анемия;
• нечасто — тромбоцитопения, панцитопения, экхимоз, кровотечение.

Со стороны обмена веществ

• Часто — задержка жидкости;
• нечасто — отёки, снижение массы тела;
• редко — увеличение массы тела.

Со стороны нервной системы

• Очень часто — головная боль;
• часто — головокружение;
• нечасто — парестезия, бессонница, депрессия, спутанность сознания, гипестезия, нервозность, сухость во рту, амнезия;
• редко — сонливость, нарушение координации, дизартрия, мигрень.

Со стороны органов чувств

• Редко — нарушение зрения, диплопия, шум в ушах.

Со стороны сердечно-сосудистой системы

• Часто — сердцебиение, тахикардия;
• нечасто — застойная сердечная недостаточность, повышение артериального давления, аритмия, фибрилляция предсердий, суправентрикулярная тахикардия, желудочковая тахикардия, обморок;
• редко — стенокардия, инфаркт миокарда, кардиомегалия, кардиомиопатия, перикардиальный выпот, расширение сосудов, ортостатическая гипотензия.

Со стороны дыхательной системы

• Нечасто — одышка, носовое кровотечение, плевральный выпот, пневмония;
• редко — гипертензия лёгочной артерии, инфильтраты в лёгких;
• неизвестно — аллергический альвеолит.

Со стороны пищеварительной системы

• Часто — тошнота, диарея, боль в животе, метеоризм, рвота;
• нечасто — диспепсия, анорексия, панкреатит, запор, желудочно-кишечное кровотечение, желудочно-кишечное расстройство;
• редко — колит, гастрит, кровоточивость дёсен.

Со стороны печени и желчевыводящих путей

• Нечасто — повышение активности печёночных ферментов;
• неизвестно — гепатит.

Со стороны кожи и подкожных тканей

• Часто — сыпь;
• нечасто — алопеция, изменение цвета кожи, зуд;
• редко — сухость кожи.

Со стороны костно-мышечной системы

• Нечасто — миалгия, артралгия, боль в спине.

Со стороны мочеполовой системы

• Нечасто — импотенция;
• редко — ночное недержание мочи, почечная недостаточность;
• неизвестно — тубулоинтерстициальный нефрит.

Общие расстройства

• Часто — утомляемость; нечасто — боль в груди, слабость, озноб, общее недомогание, лихорадка;
• редко — астения, боль, гриппоподобный синдром.

Со стороны лабораторных показателей

• Редко — повышение концентрации креатинина в крови.

Имеется небольшое количество сообщений о случаях намеренной передозировки анагрелида. Симптомы включали синусовую тахикардию и рвоту и исчезали при симптоматической терапии.

Специфичный антидот неизвестен. При передозировке необходимо тщательно контролировать клиническое состояние больного, включая измерение содержания тромбоцитов для выявления тромбоцитопении. В зависимости от ситуации, препарат следует отменить или дозу следует уменьшить до восстановления нормальных показателей содержания тромбоцитов.

В настоящий момент недостаточно сведений относительно фармакокинетического или фармакодинамического взаимодействия анагрилида с другими лекарственными препаратами.

Влияние других препаратов на анагрелид

• Анагрелид метаболизируется в основном изоферментом CYP1A2. Известно, что некоторые препараты, включая флувоксамин и омепразол, подавляют активность изофермента CYP1A2, поэтому такие препараты теоретически могут неблагоприятно влиять на клиренс анагрелида.
• Исследования взаимодействия у людей in vivo показали, что варфарин и дигоксин не влияют на фармакокинетику анагрелида.

Влияние анагрелида на другие препараты

• Анагрелид проявляет свойства слабого ингибитора изофермента CYP1A2 и теоретически может взаимодействовать с другими препаратами, клиренс которых осуществляется по такому же механизму, например, с теофиллином.
• Анагрелид является ингибитором фосфодиэстеразы III (ФДЭ III). Он может усиливать эффекты препаратов, обладающих таким же действием, в том числе инотропных препаратов милринона, амринона, эноксимона, олпринона и цилостазола.
• Исследования взаимодействия у людей in vivo показали, что анагрелид не влияет на фармакокинетику варфарина и дигоксина.
• В дозах, рекомендуемых для лечения эссенциальной тромбоцитемии, анагрелид теоретически может усиливать эффекты других препаратов, угнетающих или изменяющих функции тромбоцитов, например, ацетилсалициловой кислоты.
• Исследование клинического взаимодействия у здоровых добровольцев показало, что многократный приём анагрелида в дозе 1 мг 1 раз в день вместе с ацетилсалициловой кислотой 75 мг 1 раз в день может усиливать вызываемое этими препаратами торможение агрегации тромбоцитов по сравнению с приёмом только ацетилсалициловой кислоты. Поэтому из-за отсутствия соответствующих данных для больных эссенциальной тромбоцитемией, перед началом совместного применения этих препаратов следует оценить возможный риск, особенно для больных с высоким риском развития кровотечений.
• У некоторых пациентов анагрелид может вызывать расстройство функции кишечника и может нарушать всасывание пероральных гормональных контрацептивов.

Взаимодействие с пищей

• Приём пищи замедляет всасывание анагрелида, но существенно не влияет на уровень его системного воздействия.
• Влияние приёма пищи на биодоступность анагрелида не считается клинически значимым.

Нарушение функции печени

Перед применением анагрелида у пациентов со слабым нарушением функции печени следует сопоставить пользу и возможный риск применения. Препарат не рекомендуется применять при повышении уровня трансаминаз более чем в 5 раз выше верхней границы нормы.

Нарушение функции почек

Перед применением анагрелида у пациентов с нарушением функции почек следует сопоставить пользу и возможный риск применения.

Контроль клинического состояния пациента

В процессе лечения необходим тщательный контроль клинического состояния пациента, включая полный клинический анализ крови (гемоглобин, лейкоциты, тромбоциты), оценку функции печени (уровня аланинаминотрансферазы (АЛТ) и аспартатаминотрансферазы (ACT)), функции почек (концентрации креатинина и мочевины в сыворотке крови) и содержание электролитов (калий, магний и кальций).

Тромбоциты

После отмены препарата количество тромбоцитов повышается на четвёртый день и возвращается к норме через полторы-две недели.

Сердечно-сосудистая система

Описаны случаи кардиомегалии и застойной сердечной недостаточности. У пациентов любого возраста с подтверждённым заболевание сердца или с подозрением на заболевание сердца анагрелид следует применять с осторожностью, и только в том случае, если возможная польза от лечения превышает возможный риск. Анагрелид является ингибитором фосфодиэстеразы III циклического аденозинмонофосфата (АМФ) и оказывает положительное инотропное и хронотропное действие, поэтому перед началом лечения всем пациентам рекомендуется провести обследование сердечно-сосудистой системы, включая, при необходимости, эхо- и электрокардиографию. В ходе лечения следует контролировать появление сердечно-сосудистых явлений, которые могут требовать дополнительного обследования.

Исследования показали, что анагрелид повышает частоту сердечных сокращений, в результате чего происходит видимое увеличение интервала QT_c на электрокардиограмме здоровых добровольцев. Клиническая значимость этого эффекта неизвестна.

С осторожностью следует применять анагрелид у пациентов, имеющих факторы риска удлинения интервала QT, такие как врождённый синдром удлинения интервала QT, приобретённое удлинение QT_c в анамнезе, приём медицинских препаратов, способных вызывать удлинение интервала QT_c и гипокалиемию.

С осторожностью следует назначать анагрелид пациентам, у которых возможна повышенная максимальная концентрация анагрелида и его активного метаболита, 3- гидроксианагрелида, в плазме, в частности, при печёночной недостаточности или приёме ингибиторов изофермента CYP1A2.

Дети

Опыт применения препарата у детей ограничен; анагрелид следует применять у детей с осторожностью.

Клинически значимые взаимодействия

Анагрелид является ингибитором фосфодиэстеразы III циклического аденозинмонофосфата фосфодиэстеразы (ФДЭ III). Не рекомендуется применять анагрелид одновременно с другими ингибиторами фосфодиэстеразы III, в том числе милриноном, амриноном, эноксимоном, олприноном и цилостазолом.

Исследований влияния препарата на способность управлять автомобилем и движущимися механизмами не проводилось. Рекомендуется воздержаться от управления транспортными средствами и занятий другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций, так как препарат может вызывать головокружение и другие побочные эффекты, которые могут влиять на указанные способности.

• АТХ

  L01XX35

• Фармакологическая группа

  Антиагреганты

• Код МКБ 10

  D47.3 Эссенциальная (геморрагическая) тромбоцитемия

• Категория при беременности по FDA

  C (риск не исключается)