Апрепитант

Апрепитант — селективный высокоаффинный антагонист рецепторов нейрокинина 1 (NK1) субстанции Р.

Избирательность связывания апрепитанта с NK1-рецепторами по крайней мере в 3 000 раз выше, чем для других ферментов, переносчиков ионных каналов и участков рецепторов, включая дофаминовые и серотониновые рецепторы, которые являются мишенями существующих в настоящее время препаратов, применяющихся для лечения тошноты и рвоты, связанных с химиотерапией.

В доклинических исследованиях было показано, что антагонисты NK1-рецепторов предупреждают развитие рвоты, вызванной химиотерапевтическими препаратами (например, цисплатином), за счёт центрального механизма действия.

Апрепитант проникает в головной мозг и связывается с мозговыми NK1-рецепторами.

Обладая длительным центральным действием, апрепитант ингибирует как острую, так и отсроченную фазы рвоты, вызванной цисплатином, а также усиливает при этом противорвотное действие ондансетрона и дексаметазона.

Всасывание

Средняя абсолютная биодоступность при пероральном приёме апрепитанта составляет приблизительно 60–65 %, После приёма внутрь всасывается в кровь, максимальная концентрация препарата достигается через 4 часа. Приём капсулы одновременно с приёмом пищи не оказывает клинически значимого влияния на биодоступность апрепитанта.

Фармакокинетика апрепитанта в диапазоне клинических доз является нелинейной.

После приёма внутрь в дозе 125 мг в 1-й день и затем в дозе 80 мг/сут во 2- и 3-й дни AUC_0–24 составляла приблизительно 19,6 мкг × ч/мл в 1-й день и 21,2 мкг × ч/мл на 3-й день. Максимальная концентрация составляла 1,5 мкг/мл и 1,4 мкг/мл в 1- и 3-й дни соответственно и достигалась приблизительно через 4 часа после приёма.

Распределение

Апрепитант связывается с белками плазмы более чем на 95 %. Равновесный объём распределения у человека составляет приблизительно 66 л.

Апрепитант проходит через гематоэнцефалический барьер у человека, проникает через плаценту у крыс и кроликов.

Метаболизм

Апрепитант подвергается интенсивному метаболизму в печени посредством окисления в морфолиновом кольце и его боковых цепях в основном под действием изофермента CYP3A4, и лишь небольшая часть препарата метаболизируется через изоферменты CYP1A2 и CYP2C19 (CYP2D6, CYP2C9 или CYP2E1 в метаболизме апрепитанта не участвуют).

Выведение

Апрепитант элиминируется главным образом в виде метаболитов через кишечник (86 %) и почками (5 %).

Кажущийся плазменный клиренс апрепитанта составляет приблизительно от 60 до 84 мл/мин.

Кажущийся конечный период полувыведения составляет приблизительно от 9 до 13 часов.

Детский возраст

Фармакокинетика апрепитанта у пациентов в возрасте младше 18 лет не изучалась.

Пожилые пациенты

Коррекции дозы препарата апрепитанта у пожилых пациентов не требуется. После перорального приёма разовой дозы 125 мг препарата в 1-й день и 80 мг 1 раз в день во 2-й и 5-й дни AUC (Area Under Curve — площадь под кривой «концентрация-время») на протяжении 24 часов у пожилых лиц (>65 лет) была на 21 % больше в 1-й день и на 36 % больше на 5-й день, чем у лиц младше 65 лет. Максимальная концентрация в плазме крови при этом была на 10 % выше в 1-й день и на 24 % выше на 5-й день. Данные различия не являлись клинически значимыми.

Пациенты с печёночной недостаточностью

Коррекции доз апрепитанта у пациентов с лёгкой и средней степенью печёночной недостаточности не требуется. У пациентов с лёгкой степенью печёночной недостаточности (5–6 баллов по шкале Чайлд-Пью) после приёма разовой дозы 125 мг препарата в 1-й день и 80 мг в день во 2-й и 3-й дни площадь под кривой «концентрация — время» на протяжении 24 часов была на 11 % меньше в 1-й день и на 36 % ниже на 3-й день, чем у здоровых добровольцев, получивших те же дозы препарата. У пациентов со средней степенью печёночной недостаточности (7–9 баллов по шкале Чайлд-Пью) площадь под кривой «концентрация — время» апрепитанта на протяжении 24 часов была на 10 % больше в 1-й день и на 18 % больше на 3-й день, чем у здоровых добровольцев, получивших те же дозы. Данные различия не признаны клинически значимыми.

Опыта применения апрепитанта у пациентов с тяжёлой степенью печёночной недостаточности (>9 баллов по шкале Чайлд-Пью) нет.

Пациенты с почечной недостаточностью

Коррекции дозы у пациентов с тяжёлой степенью почечной недостаточности и пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности, находящихся на гемодиализе, не требуется.

Пациенты с тяжёлой степенью почечной недостаточности (клиренс креатинина <30 мл/мин) и пациенты с терминальной стадией почечной недостаточности, нуждающиеся в гемодиализе, получали препарат однократно в дозе 240 мг. У пациентов с тяжёлой степенью почечной недостаточности площадь под кривой «концентрация — время» для суммарного апрепитанта (как связанного, так и не связанного с белками) была снижена на 21 %, а максимальная концентрация в плазме крови была снижена на 32 % по сравнению со здоровыми добровольцами. У пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности, находящихся на гемодиализе, площадь под кривой «концентрация — время» для суммарного апрепитанта была снижена на 42 %, а максимальная концентрация в плазме крови на 32 %. В связи с небольшим снижением связывания апрепитанта с белками у пациентов с почечной недостаточностью площадь под кривой «концентрация — время» фармакологически активного несвязанного апрепитанта у таких пациентов достоверно не отличалась от таковой у здоровых лиц. Гемодиализ, проведённый через 4 и 48 часов после приёма препарата, не оказывал значимого влияния на фармакокинетику апрепитанта. В диализате обнаруживалось менее 0,2 % дозы препарата.

Пол

Коррекции доз апрепитанта в зависимости от пола не требуется. После однократного перорального приёма апрепитанта площадь под кривой «концентрация — время» (AUC_0–24) и максимальная концентрация в плазме крови у женщин были на 9 % и 17 % соответственно выше, чем у мужчин. Период полувыведения апрепитанта у женщин был приблизительно на 25 % меньше, чем у мужчин, а значимых различий во времени достижения максимальной концентрации между женщинами и мужчинами не отмечалось. Данные различия в фармакокинетике препарата признаны клинически незначимыми.

Раса

Коррекции дозы апрепитанта в зависимости от расы не требуется.

Масса тела

Не влияет на фармакокинетику апрепитанта.

Предупреждение острой и отсроченной тошноты и рвоты, вызываемых высоко- или умеренноэметогенными противоопухолевыми препаратами (в комбинации с другими противорвотными препаратами).

• Повышенная чувствительность к апрепитан;
• одновременное применение с пимозидом, терфенадином, астемизолом и цизапридом;
• тяжёлая печёночная недостаточность (>9 баллов по шкале Чайлд-Пью);
• беременность;
• лактация (грудное вскармливание);
• детский возраст (безопасность и эффективность не установлены).

C осторожностью применять одновременно с варфарином и другими лекарственными средствами, метаболизм которых происходит главным образом с участием CYP3A4.

Применение при беременности

Исследования тератогенности, проведённые у крыс при использовании пероральных доз до 1 000 мг/кг дважды в сутки (плазменная AUC_0–24 — примерно 1,6 экспозиции у человека при рекомендуемой дозе) и у кроликов при пероральных дозах до 25 мг/кг/сут (плазменная AUC_0–24 — примерно 1,4 экспозиции у человека при рекомендуемой дозе) не выявили нарушений фертильности или пороков развития у плодов.

Адекватных и строго контролируемых исследований безопасности применения у беременных женщин не проведено.

Противопоказано применение во время беременности.

Применение в период грудного вскармливания

Адекватных и строго контролируемых исследований безопасности применения у кормящих женщин и новорождённых детей не проведено. Апрепитант экскретируется в молоко крыс. Данных об экскреции апрепитанта в человеческое молоко нет.

Противопоказано применение в период кормления грудью, в связи с риском нежелательного влияния апрепитанта на грудного ребёнка (потенциально канцерогенен, что показано в исследованиях у грызунов).

Принимают внутрь, независимо от приёма пищи, в течение 3 дней в комбинации с глюкокортикостероидами и антагонистами 5-НТ₃-рецепторов.

Рекомендуемая доза — 125 мг за 1 час до приёма химиотерапевтических препаратов в 1-й день и 80 мг 1 раз/сут утром во 2-й и 3-й дни.

Курс лечения составляет 3 дня, но может быть продлён, в зависимости от схемы применения противоопухолевых препаратов.

Часто (от ≥1/100 до <1/10), нечасто (от ≥1/1 000 до <1/100), редко (от ≥1/10 000 до <1/1 000).

Инфекционные и паразитарные заболевания

Редко — кандидоз, стафилококковая инфекция.

Со стороны системы кроветворения

Нечасто — анемия, фебрильная нейтропения.

Со стороны обмена веществ и питания

Часто — снижение аппетита; редко — полидипсия.

Нарушения психики

Нечасто — тревожность; редко — дезориентация, эйфория.

Со стороны нервной системы

Нечасто — головокружение, сонливость; редко — когнитивные нарушения, заторможенность, извращение вкуса.

Со стороны органов чувств

Редко — конъюнктивит, шум в ушах.

Со стороны сердечно-сосудистой системы

Нечасто — учащённое сердцебиение, приступообразные ощущении жара («приливы»); редко — брадикардия, сердечно сосудистые нарушения.

Со стороны дыхательной системы

Часто — икота; редко — боль в горле, чиханье, кашель, постназальный синдром, раздражение глотки.

Со стороны пищеварительной системы

Часто — диспепсия; нечасто — отрыжка, тошнота, гастроэзофагеальный рефлюкс, рвота, боль в животе, сухость во рту, метеоризм; редко — твёрдый кал, перфоративная язва двенадцатиперстной кишки, нейтропенический колит, стоматит, вздутие живота.

Со стороны кожи и подкожно-жировой клетчатки

Нечасто — сыпь, акне; редко — фотосенсибилизация, повышенная потливость, себорея, повышение жирности кожи, зудящая сыпь.

Со стороны костно-мышечной системы

Редко — мышечные спазмы, мышечная слабость.

Со стороны мочевыделительной системы

Нечасто — дизурия; редко — поллакиурия.

Изменения со стороны лабораторных показателей

Часто — повышение активности аланинаминотрансферазы; нечасто — повышение активности аспартатаминотрансферазы, повышение активности щелочной фосфатазы; редко — увеличение диуреза, наличие эритроцитов в моче, гипонатриемия, уменьшение массы тела, глюкозурия, нейтропения.

Общие расстройства

Часто — утомляемость; нечасто — астения, недомогание; редко — отёки, ощущение дискомфорта в области грудной клетки, нарушение походки.

Симптомы

Имеющиеся данные по применению апрепитанта в высоких дозах без химиотерапии (однократно до 600 мг или по 375 мг ежедневно в течение 42 дней) свидетельствуют о его хорошей переносимости. У 1 пациента, принявшего 1 440 мг апрепитанта, наблюдались сонливость и головная боль.

Лечение

Прекращение приёма препарата, контроль за состоянием пациента; при необходимости — симптоматическая терапия. В связи с противорвотным действием апрепитанта лекарственные средства, вызывающие рвоту, скорее всего не будут эффективны. Антидот неизвестен. Гемодиализ не эффективен.

Апрепитант является субстратом. умеренным ингибитором и индуктором изофермента CYP3A4. Апрепитант также является индуктором изофермента CYP2C9.

При одновременном назначении апрепитант может повышать концентрацию в плазме лекарственных препаратов, метаболизм которых происходит под действием изофермента CYP3A4. Апрепитант не следует применять одновременно с пимозидом, терфенадином, астемизолом, цизапридом или производными алкалоидов спорыньи. Ингибирование изофермента CYP3A4 апрепитантом может привести к повышению концентрации этих препаратов в плазме и к потенциально серьёзным и опасным для жизни явлениям.

Апрепитант индуцирует метаболизм варфарина и толбутамида. Одновременное назначение апрепитанта с этими или другими препаратами, которые метаболизируются изоферментом CYP2C9 (например, фенитоин), может привести к снижению их концентрации в плазме. Не отмечено влияния апрепитанта на AUC (Area Under Curve — площадь под кривой «концентрация-время») R (+)- или S (-)- варфарина, однако при совместном применении наблюдалось снижение минимальной концентрации S (-)- варфарина, которое сопровождалось снижением МНО на 14 % через 5 дней после окончания приёма апрепитанта. У пациентов, получающих терапию варфарином в течение длительного периода времени, следует тщательно мониторировать уровень МНО в течение 2 недель, и особенно на 7-10 дни после начала приёма апрепитанта по 3-дневной схеме, во время каждого цикла химиотерапии.

Взаимодействие с препаратами, являющимися субстратами переносчика P-гликопротеина, маловероятно (в клиническом исследовании показано отсутствие взаимодействия с дигоксином).

Апрепитант не оказывает клинически значимого влияния на фармакокинетику антагонистов 5-НТ₃-рецепторов: ондансетрона, гранисетрона и гидродоласетрона (активного метаболита доласетрона).

При одновременном приёме апрепитанта и глюкокортикостероидов отмечено увеличение апрепитанта AUC для дексаметазона, принимаемого внутрь, в 2,2 раза, для метилпреднизолона, вводимого внутривенно, в 1,3 раза и метилпреднизолона, принимаемого внутрь, в 2,5 раза. В связи с этим для достижения необходимого эффекта стандартную дозу дексаметазона при применении его внутрь в комбинации с апрепитантом снижают на 50 %, дозу метилпреднизолона при введении внутривенно снижают приблизительно на 25 %, при назначении внутрь — на 50 %.

При применении апрепитанта вместе с химиотерапевтическими препаратами, метаболизм которых главным образом или частично происходит при участии изофермента CYP3A4 (этопозид, винорелбин, доцетаксел, ифосфамид, циклофосфамид, иринотекан и паклитаксел), дозы этих препаратов можно не корректировать. Однако рекомендуется соблюдать осторожность в отношении пациентов, получающих данные препараты, и вести за ними дополнительное наблюдение. В пострегистрационных исследованиях были зафиксированы случаи нейротоксичности, которые могут рассматриваться как возможное побочное действие ифосфамида, применяемого совместно с апрепитантом.

Влияния апрепитанта на фармакокинетику доцетаксела не выявлено. Эффективность гормональных контрацептивов в период приёма и в течение 28 дней после окончания приёма апрепитанта может быть снижена. Во время лечения апрепитантом и в течение 1 месяца после приёма последней дозы апрепитанта следует применять альтернативные или резервные методы контрацепции.

При одновременном пероральном приёме мидазолама и апрепитанта отмечено увеличение AUC мидазолама. Возможное повышение концентрации в плазме крови мидазолама или других бензодиазепинов, метаболизм которых осуществляется при участии CYP3A4 (алпразолам, триазолам), следует принимать во внимание при одновременном назначении этих препаратов.

Совместное применение апрепитанта с препаратами, которые ингибируют активность CYP3A4, может привести к увеличению концентрации апрепитанта в плазме крови, поэтому необходимо с осторожностью назначать апрепитант в комбинации с сильными ингибиторами CYP3A4(например с кетоконазолом). Однако одновременный приём апрепитанта с умеренными ингибиторами CYP3A4 (например с дилтиаземом) не вызывает клинически значимых изменений концентрации апрепитанта в плазме крови. Одновременный приём апрепитанта с препаратами, которые являются сильными индукторами CYP3A4 (например с рифампином), может привести к уменьшению концентрации апрепитанта в плазме крови и, таким образом, к снижению его эффективности.

У пациентов с лёгкой и умеренной степенью артериальной гипертензии приём 1 табл. апрепитанта, содержащей дозу, сопоставимую с 230 мг препарата в капсулах, в комбинации с дилтиаземом в дозе 120 мг 3 раза в сутки в течение 5 дней приводил к увеличению AUC апрепитанта в 2 раза и одновременному увеличению AUC дилтиазема в 1,7 раза. Эти фармакокинетические эффекты не вызывали клинически значимых изменений на ЭКГ, частоты сердечных сокращений или артериального давления по сравнению с изменениями данных показателей при приёме только дилтиазема.

Одновременный приём апрепитанта 1 раз в сутки в форме таблеток в дозе, сопоставимой с 85 или 170 мг препарата в капсулах, и пароксетина в дозе 20 мг 1 раз в сутки приводил к уменьшению AUC приблизительно на 25 % и C_max приблизительно на 20 % как для апрепитанта, так и для пароксетина.

C осторожностью следует применять у пациентов, одновременно получающих лекарственные средства, которые метаболизируются главным образом при участии изофермента CYP3A4 (в том числе некоторые химиотерапевтические препараты), так как ингибирование CYP3A4 апрепитантом может привести к повышению концентрации этих препаратов в плазме крови. Одновременное назначение с варфарином может привести к клинически значимому снижению МНО. У пациентов, получающих длительную терапию варфарином, следует тщательно мониторировать значение МНО в течение 2 недель при каждом цикле химиотерапии и особенно через 7–10 дней после начала приёма апрепитанта по 3-дневной схеме.

Коррекции дозы в зависимости от пола и расовой принадлежности, у пациентов пожилого возраста, при печёночной недостаточности лёгкой и умеренной степени тяжести, при почечной недостаточности (в том числе при тяжёлой с клиренсом креатинина менее 30 мл/мин, а также у пациентов в терминальной стадии почечной недостаточности, находящихся на гемодиализе) не требуется.

Рекомендуется использовать дополнительные методы контрацепции при приёме апрепитанта в течение 28 дней (одного цикла). Планирование беременности не ранее чем через 1 месяц (если апрепитант принимался не в связи с химиотерапией).

• АТХ

  A04AD12

• Фармакологическая группа

  Противорвотные препараты

• Коды МКБ 10

  R11 Тошнота и рвота

  Z51.1 Химиотерапия по поводу новообразования

• Категория при беременности по FDA

  B (нет риска в исследованиях, не связанных с человеком)