Апроцитентан

Апроцитентан — активный метаболит мацитентана. Двойной антагонист рецепторов эндотелина (ERA); предотвращает связывание эндотелина (ET)-1 с рецепторами ET-A и ET-B.

ET-1 через свои рецепторы (ETA и ETB) опосредует различные вредные эффекты, такие как вазоконстрикция, фиброз, пролиферация клеток и воспаление.

При гипертонии ET-1 может вызывать эндотелиальную дисфункцию, гипертрофию и ремоделирование сосудов, активацию симпатической нервной системы и увеличение синтеза альдостерона.

Абсорбция

Абсолютная биодоступность при пероральном приёме — неизвестно.

Время достижения максимальной плазменной концентрации (TC_max) — 4–5 часов.

Максимальная концентрация в плазме крови (C_max) ~ 1,3 мкг/мл.

AUC (Area under the plasma drug concentration-time curve — площадь под кривой «концентрация-время») — ~23 мкг/мл

Одновременный приём пищи

Никаких клинически значимых различий в фармакокинетике не наблюдалось после приёма пищи с высоким содержанием жиров и калорий (~ 150, 250 и 500–600 калорий из белков, углеводов и жиров соответственно) у здоровых субъектов.

Распределение

Связь с белками плазмы — >99 % (в основном альбумин)

Объём распределения (V_d) — 20 л.

Соотношение кровь-плазма — 0,63.

Биотрансформация

Преимущественно метаболизируется посредством UGT1A1- и UGT2B7-опосредованного N-глюкозидирования и неферментативного гидролиза.

Элиминация

Период полувыведения (T_½) ~41 час.

Клиренс (Cl) ~0,3 л/час/

Выведение: c мочой — 52 % (0,2 % в неизменённом виде), с фекалиями — 25 % (6,8 % в неизменённом виде).

Терапия резистентной артериальной гипертензии в сочетании с другими антигипертензивными препаратами для снижения артериального давления у взрослых пациентов, у которых другие препараты не обеспечивают адекватного контроля..

• Повышенная чувствительность к апроцитентану;
• отсутствие адекватных мер контрацепции;
• беременность;
• лактация;
• детский возраст до 18 лет (отсутствие клинических данных).

Применение в период беременности

Данные о применении апроцитентана у беременных женщин отсутствуют. С учётом механизма действия, апроцитентан может оказывать влияние на течение беременности и вредное воздействие на плод при его применении во время беременности.

Применение апроцитентана во время беременности может причинить вред плоду. Поэтому апроцитентан не должен применяться во время беременности и при отсутствии надёжной контрацепции во время терапии, и, как минимум, в течение 1 месяца после введения последней дозы препарата.

В случае наступления беременности, отсутствия менструации или при подозрении на возможную беременность пациентка должна сообщить об этом своему лечащему врачу.

Экспериментальные исследования, проведённые на животных

На основании исследований репродуктивной токсичности на животных с другими антагонистами рецептора эндотелина, апроцитентан может вызвать вред для эмбриона и плода, включая врождённые дефекты и гибель плода, при введении беременной самке.

Введение другого антагониста рецептора эндотелина (то есть мацитентана), где ~≥50% общего воздействия приходилось на апроцитентан (активный метаболит мацитентана), было тератогенным у крыс и кроликов во всех протестированных дозах.

Женщины с сохранённой детородной функцией

Перед началом лечения необходимо проверить статус беременности у женщин репродуктивного возраста.

Женщины с сохранённой детородной функцией должны использовать надёжные методы контрацепции во время терапии апроцитентаном и, как минимум, в течение 1 месяца после введения последней дозы препарата.

Применение в период грудного вскармливания

Нет информации, касающейся экскреции апроцитентана в человеческое грудное молоко.

В экспериментальных исследованиях показано выделение апроцитентана в молоко лактирующих животных.

Из-за возможности возникновения серьёзных побочных реакций у детей, находящихся на грудном вскармливании, рекомендуется не кормить грудью во время лечения.

Фертильность

Другие антагонисты рецептора эндотелина показали неблагоприятное воздействие на сперматогенез у людей и/или животных.

Апроцитентан может ухудшить фертильность у мужчин репродуктивного потенциала.

Неизвестно, будет ли влияние на фертильность обратимым.

У пациентов с лёгкой степенью тяжести печёночной недостаточности (класс A по классификации Чайлд-Пью) — коррекция дозы не требуется.

Пациенты с печёночной недостаточностью средней и тяжёлой степенью тяжести (класс B и С по классификации Чайлд-Пью) — применение не рекомендуется.

Лёгкая, умеренная или тяжёлая почечная недостаточность (СКФ ≥15 мл/мин) — коррекция дозы не требуется.

Почечная недостаточность (СКФ <15 мл/мин) или гемодиализ — применение не рекомендуется.

Эффективность и безопасность у детей и подростков не установлены.

Перорально (внутрь).

12,5 мг в сутки.

Определение частоты побочных эффектов: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100 и <1/10); нечасто (≥1/1 000 и <1/100); редко (≥1/10 000 и <1/1 000); очень редко (<1/10 000, включая отдельные случаи).

Очень часто — отёки/задержка жидкости (9,1 %), анемия (3,7 %).

<1 % — гиперчувствительность (0,8 %).

Перед началом лечения, ежемесячно во время лечения и через 1 месяц после прекращения лечения необходимо подтвердить отрицательный статус беременности у женщин репродуктивного потенциала.

Необходим мониторинг уровень гемоглобина перед началом лечения и периодически во время лечения по клиническим показаниям.

Необходим мониторинг уровня аминотрансфераз в сыворотке и общий билирубин перед началом лечения и периодически во время лечения по клиническим показаниям.

Необходим мониторинг признаков и симптомов задержки жидкости, увеличения веса и ухудшения сердечной недостаточности.

• АТХ

  C02KN01

• Категория при беременности по FDA

  N (не классифицировано FDA)