Апротинин

Фармакодинамика

Апротинин оказывает гемостатическое, антифибринолитическое, антипротеолитическое действие.

Ингибитор протеолитических ферментов широкого спектра действия. Инактивирует важнейшие протеазы (трипсин, химотрипсин, кининогеназы, калликреин, в том числе активирующие фибринолиз). Тормозит как суммарную протеолитическую активность, так и активность отдельных протеолитических ферментов. Снижает фибринолитическую активность крови, тормозит фибринолиз и оказывает гемостатическое действие при коагулопатиях.

Апротинин активирует контактную фазу активации свёртывания, которая инициирует коагуляцию с одновременной активацией фибринолиза. В условиях использования аппарата искусственного кровообращения (АИК) и активации свёртывания, вызванной контактом крови с инородными поверхностями, дополнительное ингибирование плазменного калликреина будет способствовать минимизации нарушений в системах свёртывания и фибринолиза. Апротинин модулирует системную воспалительную реакцию, возникающую при операциях в условиях искусственного кровообращения. Системная воспалительная реакция ведёт к взаимосвязанной активации систем гемостаза, фибринолиза, активации клеточного и гуморального ответа. Апротинин, ингибируя многочисленные медиаторы (в том числе калликреин, плазмин, трипсин), ослабляет воспалительную реакцию, уменьшает фибринолиз и образование тромбина.

Апротинин ингибирует высвобождение воспалительных цитокинов и поддерживает гомеостаз гликопротеинов. Апротинин уменьшает потерю гликопротеинов (GPIb, GPIIb, GPIIIа) тромбоцитами и препятствует экспрессии противовоспалительных адгезивных гликопротеинов (GPllb) гранулоцитами.

Применение апротинина в хирургии с использованием АИК уменьшает воспалительный ответ, что выражается в уменьшении объёма кровопотери и потребности в гемотрансфузии, снижении частоты повторных ревизий средостения для поиска источника кровотечения.

Тормозит как суммарную протеолитическую активность, так и активность отдельных протеолитических ферментов. Наличие антипротеазной активности определяет эффективность апротинина при поражениях поджелудочной железы и других состояниях, сопровождающихся высоким содержанием калликреина и других протеаз в плазме и тканях. Блокада калликреин-кининовой системы позволяет использовать его для профилактики и лечения различных форм шока.

Поливалентный ингибитор протеаз, оказывает антипротеолитическое, антифибринолитическое и гемостатическое действие. Инактивирует важнейшие протеазы (трипсин, химотрипсин, кининогеназы, калликреин, в том числе активирующие фибринолиз). Тормозит как суммарную протеолитическую активность, так и активность отдельных протеолитических ферментов.

Наличие антипротеазной активности определяет эффективность апротинина при поражениях поджелудочной железы и других состояниях, сопровождающихся высоким содержанием калликреина и других протеаз в плазме и тканях.

Фармакокинетика

Распределение

После внутривенного введения концентрация апротинина в плазме быстро снижается из-за распределения в межклеточном пространстве с начальным периодом полувыведения 0,3–0,7 часа. Конечный период полувыведения составляет 5–10 часов. Средние равновесные интраоперационные концентрации препарата в плазме составляют 175–281 КИЕ/мл у больных, получающих лечение апротинином в ходе операции в следующем режиме: внутривенная нагрузочная доза 2 млн. КИЕ, 2 млн. КИЕ на первичный объём инфузии, 500 000 КИЕ ежечасно в течение всего времени операции в качестве непрерывной внутривенной инфузии. При использовании половинных доз средние равновесные интраоперационные концентрации препарата в плазме составляют 110–164 КИЕ/мл.

Сравнение фармакодинамических параметров апротинина у здоровых добровольцев, у пациентов с кардиологической патологией при применении аппарата искусственного кровообращения, и у женщин при операции гистерэктомии, показало линейную фармакокинетику препарата при введении доз от 50 тыс. до 2 млн. КИЕ.

80 % апротинина связывается с белками плазмы и 20 % антифибринолитической активности осуществляет препарат, находящийся в свободном виде.

V_d в равновесном состоянии составляет около 20 л. Общий клиренс препарата составляет примерно 40 мл/мин.

Апротинин накапливается в почках, и, в меньшей степени, в хрящевой ткани. Накопление в почках происходит за счёт связывания со щёточной каймой эпителиальных клеток проксимальных почечных канальцев и накопления в фаголизосомах этих клеток. Накопление в хрящевой ткани происходит за счёт аффинности апротинина, являющегося основанием, и кислых протеогликанов хрящевой ткани. Концентрации апротинина в других органах сравнимы с концентрацией препарата в плазме. Самая низкая концентрация препарата определяется в головном мозге, апротинин практически не проникает в ликвор. Очень ограниченное количество апротинина проникает через плацентарный барьер.

Метаболизм и выведение

Апротинин метаболизируется лизосомальными ферментами в почках до неактивных метаболитов — коротких пептидных цепей и аминокислот.

Активный апротинин выявляется с мочой в небольшом количестве (менее 5 % от введённой дозы). В течение 48 часов 25–40 % апротинина определяется в виде неактивных метаболитов в моче.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

У пациентов с терминальной почечной недостаточностью фармакокинетика апротинина не изучалась. При исследовании пациентов с нарушением функции почек изменения фармакокинетических параметров апротинина не выявлены; коррекция режима дозирования не требуется.

Показания

Панкреатит (острый, обострение хронического), панкреонекроз. Выполнение диагностических исследований и операций на поджелудочной железе (профилактика ферментативного аутолиза поджелудочной железы при операциях на ней и рядом расположенных органах брюшной полости).
Профилактика острого неспецифического послеоперационного паротита.
Кровотечение на фоне гиперфибринолиза: посттравматическое, послеоперационное (особенно при операциях на предстательной железе, лёгких), до, после и во время родов (в том числе при эмболии околоплодными водами); полименорея.
Ангионевротический отёк.
Шок (токсический, травматический, ожоговый, геморрагический).
Обширные и глубокие травматические повреждения тканей.
В качестве вспомогательной терапии — коагулопатии, характеризующиеся вторичным гиперфибринолизом (в начальной фазе, до наступления эффекта после применения гепарина и замещения факторов свёртывания); массивное кровотечение (во время тромболитической терапии), при проведении экстракорпорального кровообращения.
Профилактика послеоперационных лёгочных эмболий и кровотечений; жировой эмболии при политравмах, особенно при переломах нижних конечностей и костей черепа.
Профилактика интраоперационной кровопотери и уменьшение объёма гемотрансфузии при проведении операций аортокоронарного шунтирования с использованием аппарата искусственного кровообращения у взрослых пациентов.
Проведение экстракорпорального кровообращения.
Профилактика послеоперационного паротита.

Противопоказания

Гиперчувствительность к апротинину;
пациенты, у которых имеются антитела (IgG) к апротинину или же установлено применение апротинина в течение предшествующих 12 месяцев в случае невозможности определения антител (IgG) к апротинину;
резко выраженные аллергические реакции (в том числе на белок крупного рогатого скота);
синдром диссеминированного внутрисосудистого свёртывания (за исключением фазы коагулопатии);
беременность (I и III триместры);
период грудного вскармливания (безопасность и эффективность не установлены);
возраст до 18 лет (безопасность и эффективность не установлены).

С осторожностью

Глубокая гипотермия;
остановка кровообращения в ходе операции с использованием аппарата искусственного кровообращения (риск развития почечной недостаточности и летального исхода);
аллергические реакции в анамнезе (в том числе на белок крупного рогатого скота);
предшествующее лечение апротинином.

Беременность и грудное вскармливание

Применение при беременности

Категория действия на плод по FDA — B.

Клинические исследования по применению апротинина у беременных женщин не проводились. Противопоказано применение в I и III триместре беременности. Во II триместре беременности применение возможно только в тех случаях, когда предполагаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода. При оценке соотношения польза/риск следует учитывать негативное влияние на плод тяжёлых побочных реакций, возможных при применении апротинина, таких как анафилактические реакции, остановка сердца и т.д., а также терапевтических мер, предпринимаемых для устранения этих реакций.

Применение в период грудного вскармливания

Данных об экскреции апротинина в человеческое молоко нет.

На время лечения следует прекратить грудное вскармливание.

Применение в детском возрасте

Противопоказано применение у детей и подростков в возрасте до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены).

Способ применения и дозы

Частота приёма и длительность применения зависит от показаний и клинической ситуации.

Способы введения — внутривенно, местно, внутрибрюшинно.

Побочные действия

Аллергические/анафилактические реакции

У пациентов, получающих апротинин впервые, развитие аллергических/анафилактических реакций маловероятно. При повторном введении частота развития аллергических/анафилактических реакций может возрастать до 5 %, особенно при повторном применении апротинина в течение 6 месяцев. При повторном применении апротинина более чем через 6 месяцев риск развития аллергических/анафилактических реакций составляет 0,9 %. Риск развития тяжёлых аллергических/анафилактических реакций возрастает, если в течение 6 месяцев апротинин применялся более чем 2 раза. Даже в том случае, если при повторном применении апротинина не наблюдалось симптомов аллергических реакций, последующее применение может привести к развитию тяжёлых аллергических реакций или анафилактического шока, в редких случаях с летальным исходом.

Симптомы аллергических/анафилактических реакций проявляются нарушениями со стороны сердечно-сосудистой (артериальная гипотензия), пищеварительной (тошнота), дыхательной (астма (бронхоспазм) системы, кожи (кожный зуд, крапивница, кожная сыпь).

В случае развития гиперчувствительности при применении апротинина, следует немедленно прекратить введение и обеспечить проведение стандартных неотложных мероприятий — инфузионную терапию, введение эпинефрина, ГКС.

Данные о побочных эффектах апротинина

Частоту побочных эффектов классифицировали следующим образом: нечасто (≥0,1 и <1 %); редко (≥0,01 и <0,1 %); очень редко (<0,01 %); частота неизвестна (невозможно оценить частоту из доступных данных).

Со стороны иммунной системы

Редко — аллергические (бронхоспазм, крапивница, зуд, ринит, конъюнктивит), анафилактические и анафилактоидные реакции; очень редко — анафилактические реакции, вплоть до анафилактического шока (потенциально опасный для жизни).

Со стороны системы кроветворения

Очень редко — коагулопатии, в том числе синдром диссеминированного внутрисосудистого свёртывания.

Со стороны сердечно-сосудистой системы

Нечасто — ишемия миокарда, тромбоз/окклюзия коронарных артерий, инфаркт миокарда, перикардиальный выпот, тромбозы; редко — артериальный тромбоз (с возможной манифестацией нарушения функции жизненно важных органов, таких как почки, лёгкие, головной мозг); очень редко — тромбоэмболия лёгочной артерии; частота неизвестна — снижение артериального давления, тахикардия.

Со стороны центральной нервной системы

Частота неизвестна — психотические реакции, галлюцинации, спутанность сознания.

Со стороны мочевыделительной системы

Нечасто — нарушение функции почек (олигурия, острая почечная недостаточность, тубулярный некроз).

Общие расстройства и нарушения в месте введения

Очень редко — реакции в области инъекции/инфузии, тромбофлебит, миалгия.

Передозировка

О случаях передозировки апротинина не сообщалось. Антидота к апротинину не существует.

Взаимодействие

Добавление апротинина к гепаринизированной крови вызывает увеличение времени свёртывания цельной крови.

При сочетании апротинина с реомакродексом взаимно усиливается сенсибилизирующее действие.

Апротинин при одновременном применении, в зависимости от дозы, ингибирует действие стрептокиназы, урокиназы, альтеплазы.

Апротинин является слабым ингибитором сывороточной псевдохолинэстеразы. При одновременном применении это может способствовать замедлению метаболизма суксаметония хлорида и усилению миорелаксации, имеется риск развития апноэ.

Особые указания

При применении апротинина, особенно при повторном, возможно развитие аллергических/анафилактических реакций. Риск развития аллергических реакций возрастает у пациентов с предшествующим лечением апротинином (в течение 15 дней и до 6 месяцев). Поэтому перед применением необходимо тщательно оценить соотношение польза/риск.

Для выявления наличия повышенной чувствительности необходимо провести тест: за 10 минут до введения основной дозы апротинина вводится пробная доза, составляющая 10 тыс. КИЕ. При появлении какой-либо аллергической реакции на пробную дозу применять апротинин нельзя из-за возможной анафилаксии. За 15 минут до введения терапевтической дозы апротинина возможно применение блокаторов гистаминовых H₁- и H₂-рецепторов. Однако аллергические/анафилактические реакции могут развиваться и при введении терапевтической дозы апротинина, даже если во время введения пробной дозы побочных реакций не отмечалось.

При использовании апротинина необходимо иметь наготове средства неотложной помощи при аллергической/анафилактической реакции. Если при применении апротинина возникают реакции гиперчувствительности, введение следует немедленно прекратить и провести стандартные мероприятия, направленные на лечение аллергической/анафилактической реакции.

Пациенты, у которых выявляются антитела (IgG) к апротинину, имеют высокий риск развития анафилактических реакций при его применении. В связи с этим применение апротинина у таких пациентов противопоказано. До назначения каждому пациенту рекомендуется выполнить тест на наличие антител (IgG) к апротинину. Если определение антител (IgG) к апротинину невозможно, то пациентам, у которых нельзя исключить применение апротинина в течение предшествующих 12 месяцев, назначение апротинина противопоказано.

Несмотря на то что анафилактические реакции чаще всего развиваются при повторном введении апротинина в течение 12 месяцев, имеются сообщения о развитии анафилактического шока и в более поздние сроки (когда повторное введение было выполнено позднее чем через 12 месяцев после первого введения).

При проведении операции на грудном отделе аорты с использованием аппарата искусственного кровообращения и применением глубокой холодовой кардиоплегии апротинин следует применять крайне осторожно на фоне адекватной терапии гепарином.

Определение активированного времени свёртывания не является стандартизированным тестом определения коагуляционной способности крови, и применение апротинина может влиять на результаты теста. Тест измерения степени коагуляции (ACT) подвержен влиянию различных эффектов при разведении и воздействии температуры. Результат ACT-теста с каолином увеличивается в меньшей степени при наличии апротинина, чем результат ACT-теста с целитом. Из-за различия в протоколах рекомендуется принимать минимальные значения ACT-теста с целитом — 750 с и ACT-теста с каолином — 480 с в присутствии апротинина, независимо от эффектов гемодилюции и гипотермии.

Стандартная нагрузочная доза гепарина, вводимая до кануляции сердца, и количество гепарина, добавляемое к первичному объёму в аппарате искусственного кровообращения, должны составлять не менее 350 ME/кг. Дополнительная доза гепарина определяется массой тела пациента и продолжительностью периода экстракорпорального кровообращения.

Метод титрования протамина не подвержен влиянию апротинина. Добавочные дозы гепарина определяются на основании концентрации гепарина, рассчитанной этим методом. Концентрация гепарина во время шунтирования не должна опускаться ниже 2,7 ЕД/мл (0,2 мг/кг) или ниже уровня, определённого до применения апротинина.

У пациентов, получающих апротинин, нейтрализацию гепарина протамином следует проводить только после прерывания экстракорпорального кровообращения на основании фиксированного количества вводимого гепарина или под контролем метода титрования протамина.

Апротинин не является заменителем гепарина.

При гиперфибринолизе и синдроме диссеминированного внутрисосудистого свёртывания назначение апротинина возможно только после устранения всех проявлений диссеминированного внутрисосудистого свёртывания и на фоне профилактического введения гепарина.

Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами

Данные о каком-либо влиянии апротинина на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами отсутствуют. Во время применения пациентам рекомендуется воздержаться от управления автомобилем и работы с механизмами, а также соблюдать осторожность при занятии видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.