Асунапревир

Асунапревир оказывает противовирусное действие, ингибитор фермента сериновой протеазы NS3 вируса гепатита C, II волны I поколения.

Асунапревир представляет собой высокоспецифичное средство прямого действия против вируса гепатита C и не обладает выраженной активностью против прочих РНК и ДНК содержащих вирусов, включая вирус иммунодефицита человека (ВИЧ). Асунапревир является ингибитором комплекса сериновой протеазы белков NS3/4A ВГС. Ферментный комплекс белков NS3/4A является ответственным за процессинг полипротеина ВГС для получения зрелых вирусных белков, требуемых для репликации вируса.

На основании данных, полученных in vitro, показано, что асунапревир наиболее активен в отношении изоформ протеазных комплексов NS3/4A, представляющих генотип 1 BГС (ИК50 [концентрация, при которой достигается 50 % ингибирование] для 1а составляет 0,7–1,8 нМ; для 1b: ИК50 = 0,3 нМ) и демонстрирует пониженную активность в отношении изоформ характерных для генотипа 2 (2а: ИК50 = 15 нМ; 2b: ИК50 = 78 нМ) и 3 (3а: ИК50 = 320 нМ). Активность в отношении изоформ генотипов 4а, 5а и 6а составляла 1,6, 1,7 и 0,9 нМ, соответственно. В экспериментах по репликации ВГС в клетках асунапревир подавлял репликацию ВГС генотипов 1a, 1b и 2а при эффективных концентрациях (50 % снижение, ЭК50) 4, 1,2 и 230 нМ, соответственно. Против гибридных репликонов, кодирующих протеазный домен NS3, который соответствует генотипу 4а ВГС, ЭК50 составляла от 1,8 до 7,6 нМ.

Асунапревир демонстрировал аддитивное и/или синергическое взаимодействие с интерфероном альфа, даклатасвиром, ингибиторами, взаимодействующими с активным центром NS5B ВГС, или аллостерическими ингибиторами, взаимодействующими с участками I или II NS5B вируса гепатита C, и рибавирином в исследованиях с применением двух- или трёхкомпонентной комбинации на клеточной модели репликации вируса гепатита C. Антагонизма в проявлении противовирусной активности не наблюдалось.

Резистентность

Устойчивость к асунапревиру в клеточной культуре оценивали путём введения возникших замен в протеазе NS3 в основу соответствующего репликона. В устойчивых к асунапревиру репликонах ВГС генотипа 1а основные замены были выявлены в аминокислотах R155K, D168G и I170T. Рекомбинантные репликоны, содержащие данные замены, подтвердили свою роль в устойчивости к асунапревиру (снижение чувствительности к асунапревиру в 5–21 раз). В устойчивых к асунапревиру репликонах вируса гепатита C генотипа 1b основные замены были выявлены в аминокислоте D168A/G/H/V/Y. Рекомбинантные репликоны, содержащие данные замены, подтвердили свою роль в устойчивости к асунапревиру (снижение чувствительности к асунапревиру в 16–280 раз). Репликоны вируса гепатита C с заменами, обуславливающими устойчивость к асунапревиру, сохраняли чувствительность к интерферону альфа и рибавирину, а также другим противовирусным средствам прямого действия с различными механизмами действия, например, ингибиторами NS5A комплекса репликации и NS5B полимеразы вируса гепатита C. Показано, что аминокислотные замены в NS3 в положениях V36 и Т54, обнаруженные у пациентов, получавших лечение телапревиром и боцепревиром и не достигших устойчивого вирусологического ответа, не оказывают влияния на противовирусную активность асунапревира и не влияют на успех терапии. Напротив, аминокислотные замены R155K, V36M + R155K и A156T/V, которые также были обнаружены у пациентов, получавших лечение телапревиром и боцепревиром и не достигших устойчивого вирусологического ответа, демонстрировали пониженную чувствительность к асунапревиру (снижение чувствительности в 6–55 раз) и другим ингибиторам протеазы NS3.

Были проведены исследования касательно связи между естественно встречающимися заменами аминокислот NS3 на исходном уровне (полиморфизмами) и исходом лечения. Эффективность терапии комбинацией даклатасвир + асунапревир была снижена у пациентов с хроническим гепатитом C генотипа 1b с заменой NS3-D168E на исходном уровне. Частота этой замены составляла 0,7 % (6 из 905 пациентов) и она исходно присутствовала у 2 % (3 из 138) пациентов, у которых наблюдалась неэффективность терапии.

Терапия комбинацией препаратов даклатасвир, пэгинтерферон альфа и рибавирин

Из 379 пациентов с доступным исходным генотипированием NS3 у 4 имелись замены в положении R155 (R155K/T) и/или D168 (D168E/N), связанные с устойчивостью к асунапревиру. Из 4 пациентов, у троих наблюдалась неэффективность терапии (все 3 были инфицированы вирусом гепатита C генотипа 1а).

Возникшая в ходе лечения устойчивость у пациентов, не достигших устойчивого вирусологического ответа

Большая часть нацистов с хроническим гепатитом C генотипа 1b, проходивших лечение комбинацией даклатасвир и асунапревир, при неудаче лечения имели замены, связанные с устойчивостью к асунапревиру и даклатасвиру; замены NS5A-L31, NS5A-Y93H и NS3-D168 часто (79 %) наблюдались вместе.

Замены NS5A-Q30 и NS3-R155 наблюдались наиболее часто вместе при неэффективности терапии комбинацией препаратов даклатасвир, пэгинтерферон альфа и рибавирин (61 %) у пациентов с хроническим гепатитом C — генотип 1a, тогда как NS5A-L31I/M-Y93M и NS3-D168V наблюдались у единственного пациента с вирусом гепатита C — генотип 1b с неэффективностью терапии.

Фармакокинетические свойства асунапревира оценивались у взрослых здоровых добровольцев и пациентов с хроническим гепатитом C. После многократного перорального приёма асунапревира в дозе 100 мг два раза в сутки в комбинации с даклатасвиром среднее значение (коэффициент изменчивости,%) максимальной концентрации (C_max) асунапревира составляло 572 (75) нг/мл, площади под кривой концентрация-время от 0 до 12 часов (AUC_{0–12 часов}) составляло 1 887 (77) нг × ч/мл и минимальной концентрации (C_min) составляло 47,6 (105) нг/мл.

Всасывание и биодоступность

Абсорбция быстрая. C_max асунапревира наблюдается через 1–4 часа после приёма внутрь. AUC, C_max, C_min являются дозозависимыми, стабильная концентрация асунапревира в плазме крови наблюдается через 7 дней применения препарата при приёме внутрь 2 раза в сутки. Исследования in vitro, проведённые с человеческими клетками линии Сасо-2, показали, что асунапревир является субстратом для Р-гликопротеина (P-gp). Абсолютная биодоступность препарата составляет 9,3 %.

В исследованиях на здоровых добровольцах было установлено, что однократный приём асунапревира в дозе 100 мг вместе с приёмом пищи с высоким содержанием жира (около 1 000 Ккал с содержанием жиров около 50 %) увеличивал степень всасывания по отношению к состоянию натощак, но не имел клинически значимого влияния на общую биодоступность асунапревира, увеличивая C_max и AUC на 34 % и 20 %, соответственно. Время достижения максимальной концентрации (T_max) асунапревира при приёме с пищей наблюдалось через 1,5 часа, тогда как при приёме натощак оно составляло около 2,5 часа.

Распределение

Исследования in vitro, проведённые на клетках НЕК-293, показали, что асунапревир является субстратом переносчика системы печёночного захвата ОАТР 1B1 и 2В1. У лиц, получавших внутрь 100 мг асунапревира в мягких желатиновых капсулах с последующим внутривенным введением 100 мкг асунапревира, меченого радиоактивным углеродом C14 ([¹⁴C]-асунапревир), объём распределения (V_ss) составляет 194 л. Связь с белками плазмы не зависит от дозы (изучаемый диапазон от 200 мг до 600 мг при приёме 2 раза в сутки) и составляет более, чем 99 %.

Метаболизм

Исследования in vitro показали, что асунапревир подвергается окислительному метаболизму в основном посредством изофермента CYP3A.

Выведение

При том, что неизменённый асунапревир является основным веществом, находящимся в плазме крови после многократного приёма препарата, метаболизм является основным путём выведения асунапревира. После перорального приёма здоровыми добровольцами однократных доз [¹⁴C]-асунапревира, 84 % всей радиоактивности выводилось через кишечник (в основном в виде метаболитов, неизменённый асунапревир 7,5 % дозы), и менее 1 % выделялось почками (преимущественно в виде метаболитов). Как асунапревир, так и его метаболиты определялись в желчи человека.

После многократного приёма асунапревира здоровыми добровольцами, период полувыведения асунапревира варьировал от 17 до 23 часов. У пациентов, которые принимали асунапревир в мягких капсулах 100 мг с последующим внутривенным введением 100 мкг [¹⁴C]-асунапревира, общий клиренс составлял 49,5 л/ч.

Пациенты с нарушением функции почек

Фармакокинетические свойства асунапревира изучали у пациентов без инфекции вируса гепатита C, страдающих заболеванием почек терминальной стадии и находящихся на диализе, после применения асунапревира в дозе 100 мг два раза в сутки в течение 7 дней. Среднее значение показателя AUC асунапревира было на 10 % ниже и C_max было на 29 % выше у пациентов с ЗПТС по сравнению с лицами с нормальной функцией почек.

Популяционный фармакокинетический анализ пациентов с хроническим гепатитом C с лёгкой или средней степенью почечной недостаточности показал, что клиренс креатинина не влиял на фармакокинетические параметры асунапревира клинически значимым образом.

Пациенты с нарушением функции печени

Фармакокинетические свойства асунапревира изучали у пациентов без инфекции вируса гепатита C с лёгкой (класс A), средней (класс B) и тяжёлой (класс C) степенью нарушения функции печени (по шкале Чайлд-Пью) в сравнении с пациентами без нарушения функции печени. Значения C_max, AUC и C_min асунапревира были значительно повышены (в 5,0; 9,8 и 32,9 раз, соответственно) у пациентов со средней степенью печёночной недостаточности и (в 22,9; 32,1 и 76,5 раз, соответственно) у пациентов с тяжёлым нарушением функции печени по сравнению со значениями этих показателей у здоровых добровольцев.

Пожилые пациенты

У пожилых пациентов наблюдалось изменение клиренса при пероральном применении асунапревира, однако клинического влияния этого изменения на эффективность препарата не выявлено.

Пол

Популяционный фармакокинетический анализ результатов клинических исследований выявил влияние пола на кажущийся объём распределения асунапревира, однако степень этого влияния не является клинически значимой.

Лечение хронического гепатита C у пациентов с компенсированным заболеванием печени (включая цирроз) в следующих комбинациях асунапревира:

• с даклатасвиром для пациентов с вирусом гепатита C генотипа 1b;
• с даклатасвиром, пэгинтерфероном альфа и рибавирином для пациентов с вирусом гепатита C генотипа 1.

• Асунапревир не должен применятся в виде монотерапии;
• Повышенная чувствительность к асунапревиру;
• У пациентов со средней степени и тяжёлой печёночной недостаточностью (класс B и C по Чайлд-Пью, 7 или более баллов) и декомпенсированным заболеванием печени;
• При наличии противопоказаний к применению препаратов комбинированной схемы (даклатасвир и/или пэгинтерферон альфа + рибавирин) — см. инструкции но применению соответствующих препаратов;
• Беременность и период лактации;
• Возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не изучены).

Одновременный приём с лекарственными средствами:

• клиренс которых в высокой степени зависит от изофермента 2D6 (CYP2D6) цитохрома P450 и у которых повышенные концентрации в плазме связаны с серьёзными и/или опасными для жизни явлениями (узкий терапевтический индекс): флекаинид, пропафенон, тиоридазин;
• которые в значительной или умеренной степени индуцируют изофермент 3А (CYP3A) цитохрома P450 и, таким образом, могут приводить к снижению концентрации и потере эффективности асунапревира: фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал, рифампицин, рифабутин, рифапентин, нафциллин, бозентан, дексаметазон, препараты зверобоя продырявленного (Hypericum perforatum), эфавиренз, этравирин, модафинил, невирапин;
• которые в значительной или умеренной степени подавляют изофермент CYP3A и, таким образом, могут приводить к повышению концентрации и повышению токсичности асунапревира: кетоконазол, итраконазол, вориконазол, флуконазол, фосфлуконазол, миконазол, кларитромицин, эритромицин, дилтиазем, верапамил, атазанавир, индинавир, лопинавир, нелфинавир, ритонавир, саквинавир, дарунавир, фосампренавир;
• которые в значительной степени подавляют транспортные полипептиды (ОАТР) 1B1 или 2B1 органических анионов и, таким образом, могут приводить к снижению концентрации в печени и утрате эффективности асунапревира такими как: рифампицин, циклоспорин, сиролимус, гемфиброзил.

Поскольку асунапревир применяется в сочетании с другими лекарственными средствами, комбинированную терапию следует применять с осторожностью при состояниях, описанных в инструкциях по применению каждого лекарственного средства, входящего в состав схемы (даклатасвир и/или пэгинтерферон альфа и рибавирин).

Совместное применение асунапревира с другими лекарственными средствами может привести к изменению концентрации как асунапревира, так и других действующих веществ.

Применение при беременности

Комбинация даклатасвир + асунапревир

Отсутствуют адекватные и хорошо контролируемые исследования с участием беременных женщин. В исследованиях на животных с использованием доз, превышающих терапевтические (в 472 раза у мышей, в 1,2 раза у кроликов), не выявлено репродуктивной токсичности препарата. Применение комбинации даклатасвир + асунапревир при беременности противопоказано. В период лечения данной комбинацией рекомендуется использовать адекватные методы контрацепции.

Комбинация даклатасвир + асунапревир + пэгинтерферон альфа + рибавирин

Применение рибавирина может вызывать пороки развития плода, внутриутробную смерть и аборты, поэтому следует соблюдать тщательную осторожность при применении схемы терапии, включающей рибавирин. Необходимо предотвращение наступления беременности как у самих пациенток, так и у женщин, чьи половые партнёры получают указанную терапию. Терапия рибавирином не должна начинаться до тех пор, пока пациентки, способные к деторождению, и их половые партнёры мужского пола не будут использовать как минимум два эффективных метода контрацепции, что необходимо как на протяжении всей терапии, так и в течение не менее 6 месяцев после её завершения. В этот период необходимо выполнять стандартные тесты на беременность. При использовании пероральных противозачаточных средств в качестве одного из способов предупреждения беременности рекомендуется использовать высокие дозы КОК (содержащие не менее 30 мкг этинилэстрадиола в комбинации с норэтиндрона ацетатом/норэтиндроном).

Применение в период грудного вскармливания

Неизвестно, проникает ли асунапревир в грудное молоко. Асунапревир проникал в грудное молоко в исследованиях на животных, поэтому при необходимости применения асунапевира в период лактации следует прекратить грудное вскармливание.

Планирование беременности

Исследование интерферонов в опытах на животных ассоциировалось с абортивными эффектами, возможность развития которых у человека не может быть исключена. Поэтому при применении терапии как пациенткам, так и их партнёрам, следует применять адекватную контрацепцию.

Рекомендуемый режим дозирования

Рекомендованная доза асунапревира составляет 100 мг два раза в сутки независимо от приёма пищи. Препарат следует применять в сочетании с другими лекарственными препаратами, причём уже в начале терапии препараты асунапревир и даклатасвир всегда применяются одновременно. Рекомендации по дозам других лекарственных препаратов схемы даны в соответствующих инструкциях по медицинскому применению. Терапия рекомендуется как пациентам, ранее не получавшим лечение хронического гепатита C, так и пациентам с предшествующей неэффективностью терапии.

Рекомендуемые схемы терапии асунапревиром при использовании в дозе 100 мг два раза в сутки в составе комбинированной терапии:

• Вирус гепатита C (генотип 1b) — комбинация даклатасвир + асунапревир, продолжительность лечения 24 недели.
• Вирус гепатита C (генотип 1) — комбинация даклатасвир + асунапревир + пэгинтерферон альфа и рибавирин, продолжительность лечения 24 недели.

Изменение дозы и приостановки терапии

После начала терапии изменение дозы асунапревира и даклатасвира не рекомендуется. Для изменения дозы других лекарственных препаратов схемы необходимо ознакомиться с соответствующими инструкциями по медицинскому применению. Следует избегать прерывания лечения; однако в случае, если прерывание лечения любым препаратом схемы необходимо по причине возникших нежелательных реакций, применять асунапревир в виде монотерапии не следует.

Во время лечения необходимо проводить мониторинг вирусной нагрузки (количество РНК вируса гепатита C в крови пациента). Пациенты с неадекватным вирусологическим ответом в ходе лечения с низкой степенью вероятности достигнут устойчивого вирусологического ответа, также у этой группы есть вероятность развития резистентности. Прекращение лечения рекомендуется у пациентов с вирусологическим прорывом — увеличение уровня PНK вируса гепатита C на более чем 1 log10 от предыдущего уровня.

Пропуск дозы

В случае пропуска приёма очередной дозы асунапревира на срок до 8 часов, пациенту следует принять препарат как можно скорее и далее придерживаться исходной схемы терапии. Если при пропуске дозы прошло более 8 часов от планируемого времени приёма препарата, пациенту следует пропустить приём этой дозы, следующая доза препарата должна быть принята в соответствии с исходной схемой терапии.

Пациенты с почечной недостаточностью

Изменения дозы у пациентов с почечной недостаточностью любой степени не требуется.

Пациенты с печёночной недостаточностью

Изменения дозы у пациентов с лёгкой степенью печёночной недостаточности (класс A по шкале Чайлд-Пью) не требуется. Терапия препаратом пациентов со средней и тяжёлой степенью печёночной недостаточности (класс B и C по шкале Чайлд-Пью) и декомпенсированным заболеванием печени противопоказана.

Асунапревир применяется только в составе схем комбинированной терапии. Следует ознакомиться с побочными действиями лекарственными средствами, входящих в схему лечения, до начала терапии. Нежелательные лекарственные реакции, связанные с применением даклатасвира, пэгинтерферона альфа и рибавирина, описаны в инструкциях по медицинскому применению данных лекарственных средств.

Безопасность применения асунапревира оценивалась в 5 клинических исследованиях у пациентов с хроническим гепатитом C, получавших 100 мг асунапревира 2 раза в день в комбинации с даклатасвиром и/или пэгинтерфероном альфа и рибавирином. Данные по безопасности применения представлены ниже по режимам лечения.

Даклатасвир + асунапревир

Безопасность применения даклатаcвира в комбинации с асунапревиром оценивалась в 4 исследованиях со средней продолжительностью терапии 24 недели. Наиболее распространёнными (частота 10 % и выше) HЛP, наблюдаемыми в клинических исследованиях при использовании схемы терапии даклатасвир + асунапревир, были головная боль (15 %) и повышенная утомляемость (12 %). Большинство нежелательных лекарственных реакций были слабыми и умеренными по тяжести. У 6 % пациентов были зарегистрированы серьёзные нежелательные явления, 3 % пациентов прекратили лечение по причине возникновения НЛР. При этом, наиболее распространёнными нежелательными явлениями, приводящими к прекращению лечения, были повышение активности AЛТ и ACT. В клиническом исследовании терапии комбинацией даклатасвир + асунапревир во время первых 12 недель лечения частота сообщаемых нежелательных лекарственных реакций была аналогичной у пациентов, получавших плацебо, и пациентов, получавших указанную терапию.

Нежелательные реакции, возникавшие у ≥5 % пациентов с хроническим гепатитом C при применении комбинации даклатасвир + асунапревир, и связь которых с применением асунапревира по крайней мере возможна, представлены ниже (объединённые данные по нескольким исследованиям).

Частота возникновения нежелательных лекарственных реакций приведена в соответствии со шкалой: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100 и <1/10).

• Со стороны нервной системы: очень часто — головная боль (15 %).
• Со стороны желудочно-кишечного тракта: часто — диарея (9 %), тошнота (8 %).
• Общие расстройства: очень часто — утомляемость (12 %).
• Лабораторные и инструментальные данные: часто — повышение АЛТ (7 %), повышение ACT (5 %)

Нежелательные реакции, возникающие менее чем у 5 % пациентов с хроническим гепатитом C при применении комбинации даклатасвир + асунапревир: кожная сыпь, кожный зуд, алопеция; эозинофилия, тромбоцитопения, анемия, повышение температуры тела, недомогание, озноб, бессонница; снижение аппетита, дискомфорт в животе, запор, боль в верхней части живота, стоматит, вздутие живота, рвота, повышение артериального давления, боль в суставах, ригидность мышц, назофарингит, боль в ротоглотке, повышение активности гамма-глобулин-трансферазы, щелочной фосфатазы, липазы, гипоальбуминемия.

Асунапревир с комбинации с даклатасвиром, пэгинтерфероном альфа и рибавирином

Безопасность применения асунапревира в комбинации с даклатасвиром, пэгинтерфероном альфа и рибавирином оценивалась в клиническом исследовании HALLMARK QUAD со средней продолжительностью терапии 24 недель. Наиболее распространёнными нежелательными лекарственными реакциями (частота 15 % и выше), наблюдаемыми в клинических исследованиях при использовании схемы терапии даклатасвир + асунапревир + пэгинтерферон альфа + рибавирин, были:

• повышенная утомляемость (39 %),
• головная боль (28 %),
• зуд (25 %),
• астения (23 %),
• гриппоподобное состояние (22 %),
• бессонница (21 %),
• анемия (19 %),
• сыпь (18 %),
• алопеция (16 %),
• раздражительность (16 %),
• тошнота (15 %).

Дополнительными побочными эффектами, возникавшими у пациентов с хроническим гепатитом C при использовании схемы терапии даклатасвир + асунапревир + пэгинтерферон альфа + рибавирин, были:

• сухость кожи (15 %),
• снижение аппетита (12 %),
• боль в мышцах (14 %),
• лихорадка (15 %),
• кашель (13 %),
• одышка (11 %),
• нейтропения (14 %),
• лимфопения (1 %),
• диарея (14 %),
• боль в суставах (9 %).

Большинство нежелательных лекарственных реакций были слабыми и умеренными по тяжести. У 6 % пациентов были зарегистрированы серьёзные нежелательные явления. 5 % пациентов прекратили лечение по причине нежелательных явлений, при этом наиболее распространёнными нежелательными явлениями, приводящими к прекращению лечения, были сыпь, недомогание, головокружение и нейтропения.

В клиническом исследовании терапии комбинацией даклатасвир + асунапревир + пэгинтерферон альфа + рибавирин частота сообщаемых побочных реакций была аналогичной у пациентов, получавших плацебо, и пациентов, получавших указанную терапию, за исключением двух побочных реакций — астения и гриппоподобное состояние. Указанные HЛP были единственными, возникавшими с частотой минимум на 5 % выше, чем у пациентов, получавших плацебо.

Результаты лабораторных исследований

Патологические отклонения лабораторных показателей от нормы 3–4-й степени, наблюдаемые у пациентов с хроническим гепатитом C, получавших комбинированное лечение асунапревиром, представлены ниже (результаты лабораторных исследований классифицированы по системе DAIDS для оценки тяжести нежелательных явлений у взрослых и детей, версия 1.0).

Асунапревир в комбинации с даклатасвиром (n = 918): повышение активности АЛТ (>5,1 × ВГН) — 4 %; повышение активности ACT (>5,1 × ВГН) — 3 %; повышение концентрации общего билирубина (>2,6 ВГН) — 1 %.

Асунапревир в комбинации с даклатасвиром, пэгинтерфероном альфа, рибавирином (n = 398): повышение активности АЛТ (>5,1 × ВГН) — 3 %; повышение активности ACT (>5,1 × ВГН) — 3 %; повышение концентрации общего билирубина (>2,6 ВГН) — 1 %.

Симптомов передозировки не описано.

В клинических исследованиях фазы I при применении препарата у здоровых добровольцев в дозах до 300 мг асунапревира дважды в сутки в течение периода времени продолжительностью до 10 дней не отмечались непредвиденные побочные реакции. В клинических исследованиях приём доз асунапревира, превышающих рекомендуемые, был связан с повышением активности ферментов печени. Антидот к асунапревиру отсутствует. Лечение передозировки препаратом должно включать общие поддерживающие меры, в том числе мониторинг показателей жизненно важных функций и наблюдение клинического состояния пациента. Ввиду высокого связывания асунапревира с белками плазмы крови, проведение диализа при передозировке не рекомендуется.

Ввиду того что асунапревир применяется в составе комбинированных схем лечения, следует ознакомиться с возможными взаимодействиями с каждым из лекарственных средств схемы.

В элиминации асунапревира участвует изофермент CYP3A. Поэтому умеренные и сильные индукторы изофермента CYP3A могут снижать, а умеренные и сильные ингибиторы изофермента CYP3A — повышать концентрацию асунапревира в плазме крови. Асунапревир является также субстратом транспортного P-gp, но совместного применения средств, влияющих только на свойства P-gp (без одновременного влияния на изофермент CYP3A), недостаточно для получения клинически значимого влияния на концентрацию асунапревира в плазме. ОАТР1B1 и 2B1 участвуют в распределении асунапревира в печени, поэтому сильные ингибиторы ОАТР-опосредованного транспорта могут повышать концентрацию асунапревира в плазме и снизить терапевтический эффект.

Асунапревир является умеренным ингибитором изофермента CYP2D6, слабым ингибитором ОАТР1B1/1B3/2B1-опосредованного транспорта и P-gp и слабым индуктором изоферментаCYP3A. Следует проявлять осторожность при применении асунапревира с субстратами этих изоферментов или транспортных механизмов с тщательным клиническим мониторингом как желаемых терапевтических эффектов, так и нежелательных явлений. Асунапревир in vitro не подавляет изоферменты CYP1A2, CYP2C9 или CYP2C19.

Лекарственные средства, применение которых совместно с асунапревиром противопоказано, указаны ниже. Лекарственные средства сгруппированы по механизму и результатам взаимодействия.

Ингибирование изофермента CYP2D6 асунапревиром

Повышение содержания лекарственного средства в плазме крови может приводить к сердечным аритмиям:

• антиаритмические лекарственные средства — флекаинид, пропафенон;
• антипсихотические средства — тиоридазин.

Сильная или умеренная индукция изофермента CYP3A со стороны совместно применяемого лекарственного средства

Может приводить к отсутствию вирусологического ответа на асунапревир:

• противоэпилептические лекарственные средства — фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал;
• антибактериальные лекарственные средства — рифампицин, рифабутин, рифапентин;
• антагонист рецепторов эндотелия — бозентан;
• системные глюкокортикостероиды — дексаметазон;
• лекарственные средства растительного происхождения — препараты зверобоя продырявленного (Hypericum perforatum);
• ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы ВИЧ — эфавиренз, этравирин, невирапин.

Значительное или умеренное ингибирование изофермента CYP3A со стороны совместно применяемого лекарственного средства, в некоторых случаях (например кетоконазол, итраконазол, кларитромицин, эритромицин, дилтиазем, лопинавир/ритонавир, верапамил) в сочетании с ингибированием P-gp

Повышение концентрации асунапревира может увеличить вероятность и тяжесть побочных реакций со стороны гепатобилиарной системы:

• противогрибковые лекарственные средства — кетоконазол, итраконазол, вориконазол, флуконазол, миконазол;
• антибактериальные лекарственные средства — кларитромицин, эритромицин;
• блокаторы кальциевых каналов — дилтиазем, верапамил;
• ингибиторы протеазы ВИЧ — атазанавир, индинавир, лопинавир, нелфинавир, ритонавир, саквинавир, дарунавир, фосампренавир.

Значительное ингибирование OATP1B1 или 2B1

Может привести к отсутствию вирусологического ответа на асунапревир:

• антибактериальные лекарственные средства — рифампицин;
• иммунодепрессанты — циклоспорин, сиролимус;
• гиполипидемические лекарственные средства — гемфиброзил.

Далее представлена информация о лекарственных взаимодействиях асунапревира с другими лекарственными средствами и клинические рекомендации по установленным и потенциально значимым лекарственным взаимодействиям.

Даклатасвир 30 мг 1 раз в сутки: клинически значимые взаимодействия отсутствуют — коррекция дозы асунапревира не требуется.

Пэгинтерферон альфа 180 мкг 1 раз в неделю и рибавирин 500 или 600 мг 2 раза в сутки: клинически значимые взаимодействия отсутствуют — коррекция дозы асунапревира, пэгинтерферона альфа или рибавирина не требуется.

Омепразол 40 мг однократно: клинически значимые взаимодействия отсутствуют — коррекция дозы омепразола или других субстратов изофермента CYP2C19 не требуется; применение данной комбинации не оказывает влияние на кинетику асунапревира.

Эсциталопрам 10 мг 1 раз в сутки: клинически значимые взаимодействия отсутствуют — коррекция дозы асунапревира и эсциталопрама не требуется.

Сертралин 50 мг 1 раз в сутки: клинически значимые взаимодействия отсутствуют — коррекция дозы асунапревира и сертралина не требуется.

Лозартан 25 мг однократно: клинически значимые взаимодействия отсутствуют — коррекция дозы лозартана или других субстратов изофермента CYP2C9 не требуется. При совместном применении блокаторов рецепторов ангиотензина II и асунапревира клинически значимого изменения кинетики асунапревира не ожидается.

Декстрометорфан 30 мг однократно: клинически значимое повышение концентрации декстрометорфана (подавление изофермента CYP2D6 со стороны асунапревира) — необходим тщательный мониторинг при совместном применении декстрометорфана или других субстратов изофермента CYP2D6 с асунапревиром. Рекомендуется рассмотреть снижение дозы чувствительных субстратов изофермента CYP2D6.

Дигоксин 0,5 мг однократно: клинически значимое повышение концентрации дигоксина (подавление P-gp со стороны асунапревира) — дигоксин и другие субстраты P-gp с узким терапевтическим диапазоном следует применять с осторожностью совместно с асунапревиром. Следует назначать наименьшую дозу дигоксина и следить за концентрацией дигоксина в плазме крови. Для достижения желаемого терапевтического эффекта следует использовать титрование дозы.

Этинилэстрадиол 30 мкг 1 раз в сутки/норэтиндрона ацетат 1,5 мг 1 раз в сутки (высокодозированное противозачаточное средство) + асунапревир 100 мг 2 раза в сутки и даклатасвир 60 мг 1 раз в сутки: клинически значимые взаимодействия при совместном применении высоких доз КОК отсутствуют, при применении низких доз КОК (20 мкг этинилэстрадиола 1 раз в сутки/1 мг норэиндрона 1 раз в сутки) наблюдается клинически значимое повышение концентрации этинилэстрадиола и норэтиндрона — для пациентов, принимающих КОК, рекомендовано использование высокодозированных КОК, содержащих по крайней мере 30 мкг этинилэстрадиола в сочетании с норэтиндрона ацетатом/норэтиндроном при совместном применении с асунапревиром. Одновременный приём не имеет клинически значимого влияния на фармакокинетику асунапревира.

Розувастатин 10 мг однократно: клинически значимое повышение концентрации розувастатина (подавление OATP1B1/1B3 со стороны асунапревира) — лечение розувастатином и другими субстратами OATP1B1/1B3 можно начинать с рекомендованных доз при совместном применении с асунапревиром при тщательном мониторинге побочных эффектов и терапевтического действия розувастатина.

Метадон, стабильное поддерживающее применение 40–120 мг: клинически значимые взаимодействия отсутствуют — коррекция дозы метадона при совместном применении с асунапревиром не требуется.

Мидазолам 5 мг однократно: клинически значимое понижение концентрации мидазолама (индукция изофермента CYP3A со стороны асунапревира) — комбинацию с асунапревиром следует применять с осторожностью ввиду снижения содержания мидазолама в плазме крови и снижения его терапевтического эффекта. Аналогично для других бензодиазепинов, элиминация которых зависит от изофермента CYP3A.

Кофеин 200 мг однократно: клинически значимые взаимодействия отсутствуют — коррекция дозы кофеина или других ЛС, метаболизируемых изоферментом CYP1A2, не требуется.

Терапия асунапревиром должна осуществляться только пациентам, для которых приём препарата оценивается как необходимость, под наблюдением врача, имеющего опыт работы лечения вирусных заболеваний печени.

В клинических исследованиях частота повышения активности аланинаминотрансферазы (АЛТ) и аспартатаминотрансферазы (ACT) по крайней мере, в 5 раз по сравнению с верхним пределом нормы (ВПН) составляла от 3 до 4 %. и частота повышения концентрации билирубина по крайней мере в 2,6 раза составляла I%. При применении комбинации асунапревир + даклатасвир повышение активности АЛТ/АСТ имело тенденцию развиваться в течение первых 13 недель лечения (диапазон: от 4 до 24 недели), далее, в большинстве случаев активность печёночных ферментов возвращалась к норме, несмотря на продолжение приёма препаратов. Данные повышения активности печёночных ферментов были обратимы и у пациентов, досрочно прекративших лечение. Из 19 пациентов, прекративших терапию исследования из-за повышения активности трансаминаз, у 16 пациентов отмечено достижение УВО.

Необходимо мониторировать активность ферментов печени во время терапии препаратом. Оценка показателей функции печени должна проводиться, по крайней мере, один раз в 2 недели в первые 12 недель лечения, и каждые 4 недели в последующем. Если наблюдается ухудшение функции печени, то оценку показателей функции печени следует проводить чаще с принятием соответствующих мер, вплоть до прекращения лечения. При повышении активности печёночных ферментов в 10 и более раз по сравнению с верхней границей нормы, лечение должно быть немедленно прекращено и не возобновляться.

У пациентов с хроническим гепатитом C и компенсированным циррозом печени (класс A) различий в безопасности и эффективности с пациентами без цирроза печени не наблюдалось.

Безопасность и эффективность комбинированной терапии асунапревиром у пациентов с декомпенсированными заболеваниями печени, с трансплантированной печенью и другими трансплантированными органами не установлена. Не изучалось применение препарата для лечения пациентов с хроническим гепатитом C с сопутствующей инфекцией вируса гепатита B или вируса иммунодефицита человека.

Исследований возможного влияния применения асунапревира на способность управлять автотранспортом и работать с механизмами не проводилось. Если у пациента появились нежелательные явления, которые могут повлиять на способность к концентрации внимания, ему следует воздержаться от управления транспортными средствами и работы с механизмами.

• АТХ

  J05AE15, J05AP06

• Фармакологическая группа

  Противовирусные средства (исключая ВИЧ)

• Код МКБ 10

  B18.2 Хронический вирусный гепатит C

• Категория при беременности по FDA

  C (риск не исключается)