Атидарсаген аутотемцел

Атидарсаген аутотемцел — генная терапия ex vivo, состоящая из генетически модифицированных аутологичных CD34+ гемопоэтических стволовых и прогениторных клеток (HSPC).

Атидарсаген аутотемцел вносит одну или более функциональных копий комплементарной дезоксирибонуклеиновой кислоты (cДНК) человеческого гена ARSA в гемопоэтические стволовые клетки пациента посредством трансдукции аутологичных CD34+ клеток лентивирусным вектором, содержащим ген ARSA.

Аутологичные CD34+ HSPC собираются из костного мозга пациента или из мобилизованной периферической крови и трансдуцируются лентивирусным вектором (ARSA LVV), который вставляет одну или более копий человеческой cДНК ARSA в геном клетки. Генетически модифицированные клетки способны экспрессировать функциональный фермент ARSA.

После введения пациенту, которому предварительно проводится миелоаблативный режим кондиционирования, генетически модифицированные клетки приживаются и способны заселять гемопоэтический компартмент. Субпопуляция инфузированных HSPC и/или их миелоидного потомства способна мигрировать через гематоэнцефалический барьер в головной мозг и приживаться в виде микроглии, резидентной в центральной нервной системе (ЦНС), периваскулярных макрофагов ЦНС, а также эндоневральных макрофагов в периферической нервной системе (ПНС).

Эти генетически модифицированные клетки могут производить и секретировать функциональный фермент ARSA, который может захватываться окружающими клетками — процесс, известный как перекрёстная коррекция (cross-correction), — и использоваться для расщепления или предотвращения накопления вредных сульфатидов.

После успешного и стабильного приживления у пациента эффекты препарата, как ожидается, будут устойчивыми.

Наблюдалось устойчивое и стабильное периферическое приживление генетически модифицированных клеток начиная с 1 месяца после введения атидарсагена аутотемцел у всех оцениваемых пациентов. Устойчивое число копий вектора (VCN) также наблюдалось в CD34+ клетках, выделенных из костного мозга, в течение всего периода наблюдения.

Через 1 год после лечения доля колоний, полученных из костного мозга и содержащих геном лентивирусного вектора (%LV+) во всей пролеченной популяции, составила 54,8% (диапазон: от 20,0% до 100%, n=23). Доля колоний с %LV+ через 5 лет составила 45,0% (диапазон: от 18,8% до 90,6%, n=6), что указывает на стабильное приживление с течением времени.

Восстановление активности ARSA в гемопоэтической системе наблюдалось у всех пролеченных пациентов с МЛД. Отмечено прогрессивное восстановление уровней ARSA в мононуклеарных клетках периферической крови (PBMC), которые достигли значений в пределах нормального референсного диапазона к 3 месяцам после лечения и оставались стабильными в пределах нормального диапазона или выше на протяжении всего периода наблюдения.

Атидарсаген аутотемцел представляет собой аутологичную генную терапию, включающую гемопоэтические стволовые клетки (HSC), которые были генетически модифицированы ex vivo. Природа атидарсагена аутотемцел такова, что традиционные фармакокинетические исследования по абсорбции, распределению, метаболизму и экскреции не применимы.

Модифицированные клетки сохраняются и активно функционируют в организме пациента для остановки прогрессирования метахроматической лейкодистрофии. В отличие от традиционных лекарственных средств, которые требуют элиминации из организма, атидарсаген аутотемцел не нуждается в удалении. Исследования биораспределения показали, что препарат распределяется в гемопоэтические ткани и органы-мишени заболевания, в частности, в головной мозг.

Метахроматическая лейкодистрофия.

Применение при беременности

Адекватных и строго контролируемых исследований о возможности применения атидарсагена аутотемцела у беременных женщин не проведено.

Исследования репродуктивной и внутриутробной токсичности препарата для животных, направленные на оценку его способности нанести вред плоду при введении беременной женщине, не проводились.

Препарат нельзя назначать во время беременности из-за риска, связанного с миелоаблативным обусловливанием.

В качестве меры предосторожности необходимо подтвердить отрицательный результат сывороточного теста на беременность до начала мобилизации и повторно подтвердить его перед процедурами кондиционирования и перед введением препарата женщинам детородного возраста.

Контрацепция

Мужчины, способные к отцовству, и женщины детородного возраста должны использовать эффективный метод контрацепции с начала мобилизации и в течение ≥6 месяцев после введения препарата.

Применение в период грудного вскармливания

Данные о наличии атидарсагена аутотемцеля в человеческом или животном молоке, его влиянии на детей, находящихся на грудном вскармливании, или влиянии на выработку молока отсутствуют.

Из-за потенциальных рисков, связанных с миелоаблативным кондиционированием, грудное вскармливание следует прекратить во время кондиционирования.

Грудное вскармливание после инфузии следует обсудить с лечащим врачом.

Дети, получающие грудное молоко, могут продолжать это делать в течение всего периода лечения по рекомендации лечащего врача.

Фертильность

Данные о влиянии атидарсагена аутотемсела на фертильность отсутствуют.

Имеются данные о риске бесплодия при миелоаблативном кондиционировании.

В ходе клинических испытаний у 7 детей (50 % девочек) развилась недостаточность яичников. Детям следует рекомендовать криоконсервацию спермы или яйцеклеток перед лечением, если это целесообразно.

Аутологичная генная терапия на основе гемопоэтических стволовых клеток показана для лечения детей с предсимптомной поздней инфантильной (PSLI), предсимптомной ранней ювенильной (PSEJ) или ранней симптоматической ранней ювенильной (ESEJ) метахроматической лейкодистрофией (MLD)

Только для аутологичного применения в виде однократной внутривенной инфузии.

Атидарсаген аутотемцел должен вводиться в квалифицированном лечебном центре врачом, имеющим опыт трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК) и прошедшим подготовку по введению и ведению пациентов, получавших лечение данным препаратом.

Доза

Атидарсаген аутотемцел предоставляется в виде однократной дозы для инфузии, содержащей суспензию CD34+ клеток в одном — восьми инфузионных мешках.

Минимальная и максимальная рекомендуемые дозы атидарсагена аутотемцел на основе подтипа МЛД:

Вводимая доза рассчитывается на основе массы тела ребёнка на момент инфузии.

Подготовка перед инфузией атидарсагена аутотемцел

Мобилизация, аферез и миелоаблативное кондиционирование требуются перед инфузией атидарсагена аутотемцел.

Перед началом этих процедур необходимо подтвердить, что генная терапия гемопоэтических стволовых клеток подходит для ребёнка.

Скрининг:

Детей следует обследовать на вирус гепатита B (HBV), вирус гепатита C (HCV), человеческий Т-лимфотропный вирус 1 и 2 (HTLV-1/HTLV-2), вирус иммунодефицита человека 1 и 2 (ВИЧ-1/ВИЧ-2), цитомегаловирус (CMV) и инфекцию микоплазмой в соответствии с клиническими руководствами перед сбором клеток для производства.

Мобилизация и аферез:

Дети должны пройти мобилизацию гемопоэтических стволовых клеток с последующим аферезом для получения CD34+ клеток для производства атидарсагена аутотемцел. В клинических исследованиях для мобилизации использовался гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (G-CSF) с плериксафором или без него.

Для производства атидарсагена аутотемцел требуется сбор минимум 8,0 × 10⁶ CD34+ клеток/кг аутологичных клеток (на основе массы тела на момент сбора при аферезе).

Необходим сбор неманипулированных резервных CD34+ клеток в количестве не менее 2,0 × 10⁶ CD34+ клеток/кг. Эти клетки должны быть собраны у ребёнка и криоконсервированы перед миелоаблативным кондиционированием. Резервный сбор может потребоваться для спасательного лечения в случае: 1) компрометации атидарсагена аутотемцел после начала кондиционирования, но до инфузии; 2) первичной неудачи приживления; или 3) потери приживления после инфузии препарата.

Миелоаблативное кондиционирование:

Перед инфузией атидарсагена аутотемцел должно быть проведено миелоаблативное кондиционирование. В клинических исследованиях для миелоаблативного кондиционирования использовался бусульфан. Отсутствуют данные, подтверждающие использование альтернативных кондиционирующих агентов с атидарсагеном аутотемцел.

Не следует начинать миелоаблативное кондиционирование до тех пор, пока препарат не будет получен и сохранён в лечебном центре и также не будет подтверждена доступность резервного сбора CD34+ клеток. После завершения миелоаблативного кондиционирования следует выдержать минимум 24 часа вымывания перед инфузией препарата.

Введение

Атидарсаген аутотемцел предназначен только для аутологичного использования. Личность ребёнка должна соответствовать идентификаторам пациента на инфузионном мешке (мешках) препарата.

Перед инфузией необходимо:

1. Подтвердить, что личность ребёнка соответствует уникальным идентификаторам пациента на инфузионном мешке с препаратом;
2. Промыть трубки инфузионной системы 0,9 % раствором хлорида натрия перед инфузией;
3. Ввести каждый инфузионный мешок с препаратом в виде внутривенной инфузии через центральный венозный катетер в течение 30 минут самотёком или с помощью инфузионного насоса.

Каждый инфузионный мешок должен быть инфузирован через центральный венозный катетер и должен быть введён в течение 2 часов после размораживания.

Если предоставлено более одного инфузионного мешка, полностью ввести содержимое каждого инфузионного мешка перед тем, как перейти к размораживанию и инфузии содержимого следующего мешка. Не следует вводить более одного мешка препарата в час.

После введения препарата

Следует соблюдать стандартные процедуры ведения пациента после трансплантации гемопоэтических стволовых клеток после инфузии препарата.

• Облучать любые препараты крови, необходимые в течение первых 3 месяцев после инфузии;
• Дети, получавшие лечение препаратом, не должны сдавать кровь, органы, ткани или клетки в любое время в будущем.

Определение частоты побочных эффектов: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100 и <1/10); нечасто (≥1/1 000 и <1/100); редко (≥1/10 000 и <1/1 000); очень редко (<1/10 000, включая отдельные случаи).

Наиболее частые нелабораторные нежелательные реакции (частота ≥10% в течение первого года лечения):

Очень часто:

• фебрильная нейтропения (85 %);
• стоматит (77 %);
• инфекции дыхательных путей (54 %);
• сыпь (33 %);
• инфекции, связанные с устройствами (катетерами) (31 %);
• другие вирусные инфекции (28 %);
• лихорадка (21 %);
• гастроэнтерит (21 %);
• гепатомегалия (18 %).

Наиболее частые лабораторные отклонения:

Очень часто:

• повышенный уровень D-димера (67 %);
• нейтропения (28 %);
• повышенные печёночные ферменты (23 %).

Серьёзные нежелательные реакции:

Со стороны сердечно-сосудистой системы:

• тромбозы и тромбоэмболические осложнения: сообщалось об одном случае смерти ребёнка с PSEJ МЛД после церебрального инфаркта вследствие тромботического события в крупном кровеносном сосуде приблизительно через один год после лечения.

Со стороны нервной системы:

• энцефалит: у одного ребёнка с ESEJ МЛД развилось серьёзное событие энцефалита после лечения препаратом.

Инфекции и инвазии:

• в период между началом кондиционирования и в течение одного года после лечения тяжёлые инфекции 3-й степени возникли у 39 % всех детей (21 % бактериальные, 5 % вирусные, 5 % бактериальные и вирусные или бактериальные и грибковые, и 8 % неуточнённые).

Со стороны печени и желчевыводящих путей:

• веноокклюзионная болезнь печени (ВОБ): у трёх детей (8% ) развилась ВОБ.

Со стороны системы крови и лимфатической системы:

• задержка приживления тромбоцитов: у 4 детей (10 %) наблюдалась задержка приживления тромбоцитов после 60-го дня (диапазон 67–109 дней).

Другие нежелательные реакции:

• анемия (8 % детей, из которых у 3 % — 3-я степень);
• повышенные уровни аланинаминотрансферазы и аспартатаминотрансферазы (у одного ребёнка на 14-й день после инфузии).

Не проводились формальные исследования лекарственного взаимодействия. Не ожидается, что атидарсаген аутотемцел будет взаимодействовать с печёночными ферментами семейства цитохрома P-450 или переносчиками лекарственных средств.

Вакцины

Безопасность и эффективность вакцинации во время или после лечения атидарсагеном аутотемцел не изучались. Вакцинация не рекомендуется в течение 6 недель, предшествующих началу миелоаблативного кондиционирования, и до гематологического восстановления после лечения препаратом. По возможности, детские прививки следует проводить перед миелоаблативным кондиционированием для лечения препаратом.

Антиретровирусные препараты

Дети не должны принимать антиретровирусные препараты в течение не менее одного месяца до мобилизации или ожидаемой продолжительности для элиминации препаратов. Антиретровирусные препараты могут препятствовать производству атидарсагена аутотемцел.

Если ребёнку требуются антиретровирусные препараты для профилактики ВИЧ, начало лечения препаратом следует отложить до подтверждения отрицательного теста на ВИЧ.

Тромбозы и тромбоэмболические осложнения

• Лечение может увеличить риск тромбоза и тромбоэмболических осложнений.
• Дополнительные клинические данные включают незначительное повышение уровня печёночных ферментов.
• Некоторые дети получили антитромботическую профилактику.
• Рекомендуется оценить факторы риска тромбоза до и после инфузии в соответствии с передовой клинической практикой.
• Пациентам следует немедленно обратиться за медицинской помощью, если у них появились признаки тромбоза, включая боль, изменение цвета или отёк руки, ноги или ступни, а также ощущение тепла в поражённой области, необъяснимую одышку, острую боль или дискомфорт в груди, которые усиливаются при глубоком дыхании, необъяснимый учащённый пульс, онемение или слабость на одной стороне тела.

Энцефалит

• Лечение может увеличить риск энцефалита.
• После лечения необходимо следить за детьми на предмет признаков или симптомов энцефалита.

Серьёзная инфекция

• В период между началом кондиционирования и в течение 1 года после лечения тяжёлые инфекции 3 степени возникли у 39 % всех детей.
• Наиболее распространёнными инфекциями 3-й степени были инфекции, связанные с использованием устройств, инфекции дыхательных путей и гастроэнтерит/энтерит.
• Фебрильная нейтропения 3 степени развилась в течение 1 месяца после инфузии у 82 % детей.
• В случае фебрильной нейтропении необходимо следить за признаками и симптомами инфекции и проводить лечение антибиотиками широкого спектра действия, инфузионной терапией и другими поддерживающими методами в соответствии с медицинскими показаниями.
• Необходимо наблюдать за детьми на предмет признаков и симптомов инфекции после миелоаблативного кондиционирования и инфузии и проводить соответствующее лечение.
• Необходимо профилактическое назначение противомикробных препаратов в соответствии с наилучшей клинической практикой.

Веноокклюзионная болезнь (ВОБ)

• Требуется контролировать наличие признаков и симптомов ВОБ у детей, включая печёночные пробы у всех детей в течение первого месяца после инфузии.
• Необходимо рассмотреть возможность профилактики с помощью антитромботических препаратов с учётом факторов риска ВОБ и передовой клинической практики

Задержка приживления тромбоцитов

• Наблюдалась задержка приживления тромбоцитов.
• Риск кровотечения увеличивается до приживления тромбоцитов и может сохраняться после приживления у детей с длительной тромбоцитопенией.
• Все дети, получавшие лечение атидарсагеном аутотемселом, получали поддерживающую трансфузию тромбоцитов в соответствии с передовой клинической практикой.
• Необходимо информировать лиц, осуществляющих уход, о риске кровотечения до тех пор, пока не будет достигнуто восстановление уровня тромбоцитов.
• Требуется мониторинг детей на предмет тромбоцитопении и кровотечений.

Нарушение приживления нейтрофилов

• Неудача приживления нейтрофилов определяется как неспособность достичь 3 последовательных показателей абсолютного числа нейтрофилов (АЧН) ≥500 клеток/мкл, полученных в разные дни, к 60-му дню после инфузии аутотемсела атидарсагена.
• Необходимо контролировать АЧН до достижения приживления.
• Если происходит неудача приживления нейтрофилов, необходимо проводить экстренное лечение с использованием необработанного резервного сбора клеток CD34+.

Инсерционный онкогенез

• Существует потенциальный риск инсерционного онкогенеза, опосредованного лентивирусным вектором, после лечения.
• У детей, получающих лечение, могут развиться гематологические злокачественные новообразования, поэтому их следует наблюдать на протяжении всей жизни.
• Необходим мониторинг гематологических злокачественных новообразований с помощью общего анализа крови (с лейкоцитарным индексом) ежегодно и анализа места интеграции по показаниям в течение ≥15 лет после лечения.

Реакции гиперчувствительности

• Существует потенциальный риск аллергических реакций.
• Диметилсульфоксид (ДМСО) в составе продукта может вызывать реакции гиперчувствительности, включая анафилаксию, которая потенциально опасна для жизни и требует немедленного вмешательства.
• Гиперчувствительность, включая анафилаксию, может возникнуть у детей, как подвергавшихся, так и не подвергавшихся ранее воздействию ДМСО.
• В ходе клинических испытаний не было зарегистрировано ни одного случая реакций гиперчувствительности.

Интерференция с серологическими тестами

• Дети, которым была введена вакцина Атидарсаген Аутотемсел, вероятно, получат положительный результат теста на ВИЧ методом полимеразной цепной реакции (ПЦР) из-за внедрения провируса лентивирусного вектора, что приводит к ложноположительному результату теста на ВИЧ.
• Детей, которым была введена инъекция атидарсагена аутотемсела, не следует обследовать на ВИЧ-инфекцию методом ПЦР.

• АТХ

  A16AB21

• Фармакологическая группа

  Ферменты и антиферменты