Аторвастатин + Ацетилсалициловая кислота

Комбинированный препарат, суммирующий эффект которого обусловлен входящими в его состав компонентами (аторвастатин (ГМГ-КоА-редуктазы ингибитор) + Ацетилсалициловая кислота (антиагрегантное средство)).

Аторвастатин

Селективный конкурентный ингибитор ГМГ-КоА-редуктазы. ключевого фермента, превращающего 3-гидрокси-3-метилглютарил-КоА в мевалонат — предшественник стероидов, включая холестерин; синтетическое гиполипидемическое средство.

Ацетилсалициловая кислота

В основе механизма антиагрегантного действия ацетилсалициловой кислоты лежит необратимое ингибирование циклооксигеназы (ЦОГ-1), в результате чего блокируется синтез тромбоксана A₂ и подавляется агрегация тромбоцитов. Антиагрегантный эффект наиболее выражен в тромбоцитах, так как они не способны повторно синтезировать циклооксигеназу.

Считается, что ацетилсалициловая кислота имеет и другие механизмы подавления агрегации тромбоцитов, что расширяет область её применения при различных сосудистых заболеваниях.

АСК оказывает также противовоспалительное, анальгезирующее и жаропонижающее действие.

Данные свойства комбинации Аторвастатин + Ацетилсалициловая кислота содействуют их эффективности в обозначенных показаниях.

Профилактика сердечно-сосудистых осложнений с целью снижения смертности, инфарктов миокарда, инсультов, повторных госпитализаций по поводу стенокардии и необходимости в реваскуляризации у взрослых пациентов с ИБС без нарушений липидного обмена ИЛИ с такими нарушениями липидного обмена, как:

• первичная гиперхолестеринемия, включая гетерозиготный вариант семейной гиперхолестеринемии (тип IIa по классификации Фредриксона), или
• комбинированная (смешанная) гиперлипидемия (тип IIb по классификации Фредриксона), в качестве дополнения к диете, когда ответ на диету и другие немедикаментозные методы лечения недостаточны.

Профилактика тромбоэмболических осложнений после операций и инвазивных вмешательств на сосудах (например, аорто-коронарное шунтирование, эндартерэктомия сонных артерий, ангиопластика и стентирование коронарных артерий) и снижение повышенного общего холестерина, холестерина-ЛПНП, ало-В и триглицеридов у взрослых пациентов с такими нарушениями липидного обмена, как:

• первичная гиперхолестеринемия, включая гетерозиготный вариант семейной гиперхолестеринемии (тип IIa по классификации Фредриксона), или
• комбинированная (смешанная) гиперлипидемия (тип IIb по классификации Фредриксона), в качестве дополнения к диете, когда ответ на диету и другие немедикаментозные методы лечения недостаточны.

• Повышенная чувствительность к ацетилсалициловой кислоте, аторвастатину или любому компоненту препарата, а также к нестероидным противовоспалительным препаратам (НПВП);
• заболевания печени в активной стадии, выраженная печеночная недостаточность (класс B и C по классификации Чайлд-Пью) или повышение активности «печёночных» трансаминаз в плазме крови неясного генеза более, чем в 3 раза по сравнению с верхней границей нормы;
• цирроз печени любой этиологии;
• заболевания скелетных мышц;
• бронхиальная астма, индуцированная приёмом салицилатов и других НПВП;
• полное или неполное сочетание бронхиальной астмы, рецидивирующего полипоза носа и околоносовых пазух, и непереносимости ацетилсалициловой кислоты и других НПВП;
• эрозивно-язвенные поражения желудочно-кишечного тракта (в стадии обострения), включая обострения воспалительных заболеваний кишечника (язвенный колит, болезнь Крона). Желудочно-кишечное кровотечение, цереброваскулярное кровотечение или иные формы кровотечений;
• геморрагические диатезы (гемофилии, болезнь Виллебранда, телеангиоэктазии, гипопротромбинемия, тромбоцитопения, тромбоцитопеническая пурпура);
• дефицит витамина K;
• одновременное применение с метотрексатом в дозе 15 мг в неделю и более; одновременное применение с фузидовой кислотой;
• применение у женщин репродуктивного возраста, не пользующихся адекватными методами контрацепции;
• беременность и лактация (период грудного вскармливания);
• тяжелая почечная недостаточность (клиренс креатинина (КК) менее 30 мл/мин);
• хроническая сердечная недостаточность III–IV функционального класса по классификации NYHA;
• непереносимость лактозы, дефицит лактазы, глюкозо-галактозная мальабсорбция;
• детский и подростковый возраст до 18 лет.

Беременность

Аторвастатин

Адекватных и строго контролируемых исследований безопасности применения аторвастатина у беременных женщин не проведено.

Аторвастатин проникает через плаценту и достигает в печени плода уровня, эквивалентного уровню в плазме матери.

Исследования на животных не выявили доказательств тератогенности — у крыс, получавших дозы до 300 мг/кг/сут, что в 30 раз превышало экспозицию у человека и у кроликов при дозах до 100 мг/кг/сут — в 20 раз превышало экспозицию у человека, в пересчёте на площадь поверхности тела, в мг/м².

Дозы аторвастатина 20, 100 и 225 мг/кг/сут у крыс с 7-го дня беременности до 21 дня лактации привели к снижению выживаемости плодов, новорождённых, и созревание детёнышей самок, получавших дозы аторвастатина 225 мг/кг/сут. Отмечалось снижение массы тела на 4 и 21 день у детёнышей самок, принимавших аторвастатин в дозе 100 мг/кг/сут; снижение массы тела при рождении, на 4, 21 и 91 день — при дозе 225 мг/кг/сут. Задержка развития отмечалась при дозе 100 мг/кг/сут (роторная активность) и 225 мг/кг/сут (испуг при звуках, нарушение формирования ушной раковины, время открытия глаз). Эти дозы соответствуют величинам AUC, в 6 (100 мг/кг) и 22 раза (225 мг/кг) превышающим AUC у человека при дозе 80 мг/сут. Редкие случаи врождённых аномалий наблюдались после внутриутробной экспозиции ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы.

Поскольку холестерин и вещества, синтезируемые из холестерина важны для развития плода (синтез стероидов и клеточных мембран), потенциальный риск ингибирования ГМГ-коА-редуктазы превышает пользу от применения аторвастатина во время беременности.

Имеется одно сообщение о тяжёлой врождённой костной деформации, трахео-эзофагеальном свище и анальной атрезии (VATER-ассоциация) у ребёнка, родившегося у матери, принимавшей ловастатин с декстроамфетамина сульфатом в I триместре беременности.

Применение аторвастатина при беременности противопоказано.

В случае диагностирования беременности во время терапии, приём аторвастатина должен быть прекращён как можно быстрее, а пациентка предупреждена о потенциальном риске для плода.

Ацетилсалициловая кислота

Проникает через плацентарный барьер.

Экспериментальные данные показывают тератогенное действие ацетилсалициловой кислоты.

Применение больших доз салицилатов в I триместре беременности ассоциируется с повышенной частотой дефектов развития плода (расщепление нёба, пороки сердца). В III триместре — вызывает торможение родовой деятельности (ингибирование синтеза простагландинов), преждевременное закрытие артериального протока у плода, гиперплазию лёгочных сосудов и гипертензию в малом круге кровообращения.

Во II триместре беременности возможен разовый приём по строгим показаниям.

Побочные эффекты, такие как гипогликемия и брадикардия, могут наблюдаться как у плода, так и у новорождённого.

Аторвастатин + Ацетилсалициловая кислота

Комбинированный препарат Аторвастатин + Ацетилсалициловая кислота противопоказан при беременности. Женщины репродуктивного возраста во время лечения должны пользоваться адекватными методами контрацепции.

Применение в период грудного вскармливания

Аторвастатин

Не известно, выделяется ли аторвастатин с грудным молоком у человека.

Экспериментальные исследования показали проникновение аторвастатина в молоко лактирующих животных.

Аторвастатин нельзя использовать во время грудного вскармливания из-за возможности серьёзного неблагоприятного влияния на младенца. На время лечения следует прекратить грудное вскармливание.

Ацетилсалициловая кислота

В небольшом количестве обнаруживается в грудном молоке.

Салицилаты и их метаболиты в небольших количествах проникают в грудное молоко. Случайный приём салицилатов в период лактации не сопровождается развитием побочных реакций у ребёнка и не требует прекращения грудного вскармливания. Однако при длительном применении или назначении в высоких дозах кормление грудью следует прекратить.

Аторвастатин + Ацетилсалициловая кислота

При применении комбинированного препарата Аторвастатин + Ацетилсалициловая кислота кормление грудью следует немедленно прекратить.

Внутрь, 1 раз в сутки в любое время, независимо от приёма пищи. В связи с тем, что комбинация содержит ацетилсалициловую кислоту, препарат следует принимать с большим количеством жидкости, если у пациента нет на это ограничений.

При назначении препарата пациенту необходимо рекомендовать стандартную гипохолестеринемическую диету, которой он должен придерживаться в течение всего периода терапии. Режим дозирования в соответствии с применяемой лекарственной формой.

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Редко: тромбоцитопения; нечасто: геморрагический синдром (носовое кровотечение, кровоточивость десен, геморрагическая сыпь); данные эффекты сохраняются на протяжении 4–8 дней с момента прекращения приёма препарата и должны быть учтены при планировании последующих операций для пациентов; редко: анемия, увеличение времени свёртываемости крови, тромбоцитопения, гранулоцитоз.

Нарушения со стороны иммунной системы

Часто: аллергические реакции; очень редко: анафилактический шок; часто: аллергические реакции, анафилактические реакции, в том числе анафилактический шок; очень редко: бронхоспазм, отёк Квинке; формирование на основе гаптенового механизма «аспириновой» триады (сочетание бронхиальной астмы, рецидивирующего полипоза носа и околоносовых пазух и непереносимости ацетилсалициловой кислоты и препаратов пиразолонового ряда).

Нарушения со стороны обмена веществ и питания

Часто: гипергликемия, гипогликемия; нечасто: анорексия. увеличение массы тела.

Нарушения психики

Нечасто: бессонница, «кошмарные» сновидения; частота неизвестна: депрессия.

Нарушения со стороны нервной системы

Часто: головная боль; нечасто: головокружение, амнезия, парестезия, гипестезия, дисгевзия (нарушение вкусовых ощущений); редко: периферическая нейропатия; нечасто: головная боль, головокружение; редко: внутричерепное/ внутримозговое кровоизлияние.

Нарушения со стороны органа зрения

Нечасто: снижение чёткости зрения; редко: нарушение зрительного восприятия.

Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения

Нечасто: «шум» в ушах; очень редко: потеря слуха; нечасто: «шум» в ушах; частота неизвестна: снижение слуха, звон в ушах.

Симптомы

Аторвастатин

Не описано специфических проявлений.

Ацетилсалициловая кислота

Салицилатная интоксикация развивается при приёме ацетилсалициловой кислоте в дозе более 100 мг/кг/сутки на протяжении более 2 суток или однократного приёма токсической дозы препарата и является результатом неправильного терапевтического применения при нарушении рекомендованного режима дозирования.

Симптомы передозировки от лёгкой до средней степени тяжести включают головокружение, шум в ушах, ухудшение слуха, повышенное потоотделение до профузного, тошноту, рвоту, головную боль, спутанность сознания, тахипноэ, гипервентиляцию, респираторный алкалоз.

Симптомы передозировки от средней до тяжёлой степени включают следующие проявления: респираторный алкалоз с компенсаторным метаболическим ацидозом; гиперпирексия (крайне высокая температура тела); нарушения дыхания (гипервентиляция, некардиогенный отёк лёгких, угнетение дыхания, асфиксия); нарушения со стороны сердечно-сосудистой системы (нарушения ритма сердца, артериальная гипотензия, угнетение сердечной деятельности); нарушения водно-электролитного баланса (дегидратация, нарушение функции почек от олигурии вплоть до развития почечной недостаточности, характеризующиеся гипокалиемией, гипернатриемией, гипонатриемией); нарушение метаболизма глюкозы (гипергликемия, гипогликемия (особенно у детей), кетоацидоз); шум в ушах, глухота; желудочно-кишечные кровотечения; гематологические нарушения от ингибирования агрегации тромбоцитов до коагулопатии, удлинение протромбинового времени, гипопротромбинемия; неврологические нарушения, такие как токсическая энцефалопатия и угнетение функции ЦНС (сонливость, спутанность сознания, кома, судороги).

Лечение

Специфических антидотов для аторвастатина и ацетилсалициловой кислоты нет. Следует проводить симптоматическое лечение по мере необходимости, по тяжести состояния (возможно, в специализированном отделении неотложной терапии). При передозировке комбинации аторвастатина и ацетилсалициловой кислоты гемодиализ в целом неэффективен, но может ускорить выведение ацетилсалициловой кислоты.

Лечение передозировки ацетилсалициловой кислоты лёгкой степени тяжести

Желудочный лаваж, многократный приём активированного угля, форсированный щелочной диурез, восстановление водно-электролитного баланса и кислотно-основного состояния.

Лечение передозировки ацетилсалициловой кислоты средней и тяжёлой степени

Немедленная госпитализация в специализированные отделения для проведения экстренной терапии — желудочный лаваж, многократный приём активированного угля, форсированный щелочной диурез, гемодиализ, восстановление водно-электролитного баланса и кислотно-основного состояния, симптоматическая терапия.

Аторвастатин

Поскольку аторвастатин метаболизируется изоферментом CYP3A4, совместное применение аторвастатина с ингибиторами изофермента CYP3A4 может приводить к увеличению концентрации аторвастатина в плазме крови. Степень взаимодействия и эффекта потенцирования определяются вариабельностью воздействия на изофермент CYP3A4. Так, при одновременном приёме с эритромицином максимальная концентрация аторвастатина увеличивается на 40 %.

Мощные ингибиторы изофермента CYP3A4 приводят к значительному повышению концентрации аторвастатина в плазме крови. Следует по возможности избегать одновременного применения мощных ингибиторов изофермента CYP3A4 (например, циклоспорин, телитромицин, кларитромицин, делавирдин, стирипентол, кетоконазол, вориконазол, итраконазол, позаконазол, и ингибиторы протеаза ВИЧ, включая ритонавир, лопинавир, атазанавир, индинавир, дарунавир и др.). Если одновременный приём этих препаратов необходим, следует рассмотреть возможность начала терапии с минимальной дозы, а также следует оценить возможность снижения максимальной дозы аторвастатина.

Умеренные ингибиторы изофермента CYP3A4 (например, эритромицин, дилтиазем, верапамил и флуконазол) могут вызывать повышение концентрации аторвастатина в плазме крови. При соччетании ГМГ-КоА-редкутазы (статинов) и эритромицина повышается риск развития миопатии.

Исследования взаимодействия амиодарона или верапамила и аторвастатина не проводились. Известно, что и амиодарон и верапамил ингибируют активность изофермента CYP3A4 и одновременное применение этих препаратов с аторвастатином может привести к повышению экспозиции аторвастатина. Поэтому, рекомендуется снизить максимальную дозу аторвастатина и проводить соответствующий мониторинг состояния пациента при одновременном применении с умеренными ингибиторами изофермента CYP3A4. Контроль следует осуществлять после начала терапии и на фоне изменения дозы ингибитора.

Ингибиторы транспортного белка ОАТР1 В1

Аторвастатин и его метаболиты являются субстратами транспортного белка OATP1BJ. Ингибиторы OATP1 B1 (например, циклоспорин) могут повышать биодоступность аторвастатина. Так, совместное применение аторвастатина в дозе 10 мг и циклоспорина в дозе 5,2 мг/кг/сут приводит к увеличению концентрации аторвастатина в плазме крови в 7,7 раза. Влияние угнетения функции транспортёров печёночного захвата на концентрацию аторвастатина в гепатоцитах неизвестно. В случае, если невозможно избежать одновременного применения таких препаратов, рекомендуется уменьшение дозы и контроль эффективности терапии.

Гемфиброзил/фибраты

На фоне применения фибратов в монотерапии периодически отмечали нежелательные реакции, в том числе рабдомиолиз, касающиеся скелетно-мышечной системы. Риск развития таких реакций возрастает при одновременном применении фибратов и аторвастатина. В случае, если одновременного применения этих препаратов невозможно избежать, то следует применять минимальную эффективную дозу аторвастатина, а также следует проводить регулярный контроль состояния пациентов.

Индукторы изофермента CYP3A4

Сочетание аторвастатина с индукторами изофермента CYP3A4 (например, эфавирензом, рифампицином, или препаратами Зверобоя продырявленного) может приводить к снижению концентрации аторвастатина в плазме крови.

Вследствие двойственного механизма взаимодействия с рифампицином (индуктором изоферментаCYP3A4 и ингибитором транспортного белка гепатоцитов ОАТР1B1), рекомендуется одновременное применение аторвастатина и рифампицина, поскольку отсроченный приём аторвастатина после приёма рифампицина приводит к существенному снижению концентрации аторвастатина в плазме крови. Однако влияние рифампицина на концентрацию аторвастатина в гепатоцитах неизвестно и в случае, если одновременного применения невозможно избежать, следует тщательно контролировать эффективность такой терапии.

Антациды

Одновременный приём внутрь суспензии, содержащей магния гидроксид и алюминия гидроксид, снижал концентрацию аторвастатина в плазме крови примерно на 35 %, однако степень снижения концентрации ХС ЛПНП при этом не изменялась.

Эзетимиб

Применение эзетимиба связано с развитием нежелательных реакций, в том числе рабдомиолиза, со стороны скелетно-мышечной системы. Риск развития таких реакций повышается при сочетании эзетимиба и аторвастатина. Для таких пациентов рекомендуется тщательное наблюдение.

Эритромицин/кларитромицин

При сочетании аторвастатина и эритромицина (500 мг 4 раза в сутки) или кларитромицина (500 мг 2 раза в сутки), ингибиторов изофермента CYP3A4, наблюдалось увеличение концентрации аторвастатина в плазме крови.

Ингибиторы протеаз

Одновременное применение аторвастатина с ингибиторами протеаз, известными как ингибиторы изофермента CYP3A4, сопровождается увеличением концентрации аторвастатина в плазме крови.

Дилтиазем

Одновременное применение аторвастатина в дозе 40 мг с дилтиаземом в дозе 240 мг, приводит к увеличению концентрации аторвастатина в плазме крови.

Циметидин

Клинически значимого взаимодействия аторвастатина с циметидином не обнаружено.

Итраконазол

Сочетание аторвастатина в дозах от 20 до 40 мг и итраконазола в дозе 200 мг приводило к увеличению AUC аторвастатина.

Грейпфрутовый сок

Употребление сока грейпфрута в период применения препарата может приводить к повышению концентрации аторвастатина в плазме крови, поскольку грейпфрутовый сок содержит один или более компонентов, которые ингибируют изофермент CYP3A4. В связи с этим пациенты, принимающие аторвастатин, должны избегать употребления грейпфрутового сока более 1,2 л в день.

Феназон

Аторвастатин не влияет на фармакокинетику феназона, поэтому взаимодействие с другими препаратами, метаболизирующимися теми же изоферментами цитохрома, не ожидается.

Колестипол

При сочетании с колестиполом концентрация аторвастатина в плазме крови снижалась примерно на 25 %. Однако гиполипидемическое действие комбинации аторвастатина и колестипола превосходил таковой каждого препарата в отдельности.

Дигоксин

При повторном приёме дигоксина и аторвастатина в дозе 10 мг равновесные концентрации дигоксина в плазме крови не менялись. Однако при применении дигоксина в комбинации с аторвастатином в дозе 80 мг/сут концентрация дигоксина увеличивалась примерно на 20 %. Пациенты, получающие дигоксин в сочетании с аторвастатином, требуют соответствующего наблюдения.

Азитромицин

При одновременном применении аторвастатина в дозе 10 мг 1 раз в сутки и азитромицина в дозе 500 мг 1 раз в сутки концентрация аторвастатина в плазме крови не изменялась.

Пероральные контрацептивы

При одновременном применении этинилэстрадиола, норэтистерона (норэтиндрона) незначительно повышается концентрация этинилэстрадиола, норэтистерона и (норэтиндрона) в плазме крови. Этот эффект следует учитывать при выборе перорального контрацептива для женщины, принимающей аторвастатин.

Терфенадин

При одновременном применении аторвастатина и терфенадина клинически значимых изменений фармакокинетики терфенадина не выявлено.

Варфарин

В клинических исследованиях у пациентов, регулярно получающих терапию варфарином при одновременном применении аторвастатина в дозе 80 мг в сутки, приводило к небольшому увеличению протромбинового времени приблизительно на 1,7 секунды в течение первых 4 дней терапии. Показатель возвращался к норме в течение 15 дней терапии аторвастатином. Несмотря на то, что только в редких случаях отмечали значительное взаимодействие, затрагивающее антикоагулянтную функцию, следует определить протромбиновое время до начала терапии аторвастатином у пациентов, получающих терапию кумариновыми антикоагулянтами, и достаточно часто в период терапии, чтобы предотвратить значительное изменение протромбинового времени. Как только отмечаются стабильные цифры протромбинового времени, его контроль можно проводить также, как рекомендуют для пациентов, получающих кумариновые антикоагулянты. При изменении дозы аторвастатина или прекращении терапии контроль протромбинового времени следует провести по тем же принципам, что были описаны выше. Терапия аторвастатином не была связана с развитием кровотечения или изменениями протромбинового времени у пациентов, которые не получала лечение антикоагулянтами.

Колхицин

Несмотря на то, что исследования одновременного применения колхицина и аторвастатина не проводились, имеются сообщения о развитии миопатии при применении данной комбинации. При одновременном применении аторвастатина и колхицина следует соблюдать осторожность.

Алкоголь

При приёме алкоголя во время терапии аторвастатином повышается активность трансаминаз.

Амлодипин

При одновременном применении аторвастатина в дозе 80 мг и амлодипина в дозе 10 мг фармакокинетика аторвастатина в равновесном состоянии не изменялась.

Фузидовая кислота

При одновременном применении аторвастатина и фузидовой кислоты были отмечены случаи рабдомиолиза. Механизм данного взаимодействия неизвестен. Если дальнейшее лечение фузидовой кислотой необходимо, то лечение статинами необходимо прекратить на весь период лечения фузидовой кислотой. Терапия статинами может быть возобновлена через 7 дней после последнего приема фузидовой кислоты. В исключительных случаях, где необходима продолжительная системная терапия фузидовой кислотой, например, для лечения тяжёлых инфекций, необходимость совместного применения аторвастатина и фузидовой кислоты должна быть рассмотрена в каждом конкретном случае и под строгим наблюдением врача. Пациент должен немедленно обратиться за медицинской помощью при появлении симптомов мышечной слабости чувствительности или боли.

Другая сопутствующая терапия

Клинически значимого нежелательного взаимодействия при применении аторвастатина с гипотензивными средствами и эстрогенами в рамках заместительной терапии не отмечено. Кроме того, отмечалось повышение концентрации аторвастатина при одновременном применении с ингибиторами протеазы ВИЧ (комбинации лопинавира и ритонавира, саквинавира и ритонавира, дарунавира и ритонавира, фосампренавир с ритонавиром и нелфинавир), ингибиторами протеазы гепатита С (боцепревир), кларитромицином и итраконазолом. Следует соблюдать осторожность при одновременном применении этих препаратов, а также применять самую низкую эффективную дозу аторвастатина.

Ацетилсалициловая кислота

Ацетилсалициловая кислота повышает концентрацию барбитуратов, солей лития в плазме

Антациды, содержащие магния и/или алюминия гидроксид, замедляют и уменьшают всасывание ацетилсалициловой кислоты.

При сочетании ацетилсалициловой кислоты с блокаторами кальциевых каналов, средствами, ограничивающими поступление кальция или увеличивающих выведение кальция из организма, повышается риск развития кровотечений.

Ацетилсалициловая кислота усиливает эффекты трийодтиронина.

Гексобендин усиливает торможение агрегации тромбоцитов ацетилсалициловой кислотой.

Ацетилсалициловая кислота усиливается действие гепарина и непрямых антикоагулянтов, гипогликемических средств производных сульфонилмочевины, инсулинов, метотрексата, фенитоина, вальпроевой кислоты.

Совместное применение с метотрексатом в дозе 15 мг в неделю или более: повышается гемолитическая цитотоксичность метотрексата (снижается почечный клиренс метотрексата и метотрексат замещается салицилатами в связи с белками плазмы крови).

Глюкокортикостероиды увеличивают риск ульцерогенного действия и возникновения желудочно-кишечных кровотечений.

При сочетании снижается эффективность диуретиков (спиронолактона, фуросемида).

Сочетание с другими нестероидными противовоспалительными препаратами: в результате синергического взаимодействия, повышается риск возникновения язвы и кровотечения желудка.

Ацетилсалициловая кислота может снижать концентрации в плазме крови индометацина, пироксикама.

Применяемая с препаратами золота ацетилсалициловая кислота может индуцировать повреждение печени.

При сочетании снижается эффективность урикозурических средств (в том числе пробенецида, сульфинпиразона, бензбромарона).

При одновременном применении ацетилсалициловой кислоты и алендроната натрия возможно развитие тяжёлого эзофагита.

Сочетание с гризеофульвином может вызвать нарушение абсорбции ацетилсалициловой кислоты.

Описан случай спонтанного кровоизлияния в радужную оболочку при приёме экстракта гинкго билоба на фоне длительного применения ацетилсалициловой кислоты в дозе 325 мг/сут. Полагают, что это может быть обусловлено аддитивным ингибирующим действием на агрегацию тромбоцитов.

При одновременном применении дипиридамола возможно увеличение максимальной концентрации салицилата в плазме крови и AUC.

При сочетании с ацетилсалициловой кислотой повышаются концентрации дигоксина, барбитуратов и солей лития в плазме крови.

Миелотоксические лекарственные средства усиливают проявления гематотоксичности препарата.

При одновременном применении салицилатов в высоких дозах с ингибиторами карбоангидразы возможна интоксикация салицилатами.

Ацетилсалициловая кислота в дозах менее 300 мг/сут оказывает незначительное влияние на эффективность каптоприла и эналаприла. При применении ацетилсалициловой кислоты в высоких дозах возможно уменьшение эффективности каптоприла и эналаприла.

Кофеин повышает скорость всасывания, концентрацию в плазме крови и биодоступность ацетилсалициловой кислоты.

Метопролол может повышать максимальную концентрацию салицилата в плазме крови.

При применении пентазоцина на фоне длительного приёма ацетилсалициловой кислоты в высоких дозах имеется риск развития тяжёлых побочных реакций со стороны почек.

Фенилбутазон уменьшает урикозурию, вызванную ацетилсалициловой кислотой.

Этанол и этанолсодержащие лекарственные средства увеличивают повреждающее действие ацетилсалициловой кислоты на слизистую оболочку желудочно-кишечного тракта, повышают риск развития желудочно-кишечных кровотечений.

Перед стартом терапии препаратом, содержащим аторвастатин, пациент должен начать соблюдать стандартную гипохолестериновую диету и продолжать соблюдать её на протяжении всего периода лечения.

Аторвастатин

Влияние на печень

Применение ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы для снижения концентрации липидов в крови может приводить к изменению биохимических показателей, отражающих функциональное состояние печени. Функцию печени следует контролировать перед началом терапии, через 6 и 12 недель после начала приёма комбинации аторвастатина с АСК, при увеличении дозы препарата и периодически, например, каждые 6 месяцев. Пациентам, у которых наблюдаются признаки или симптомы нарушения функции печени, следует провести дополнительное исследование функции печени. Пациенты, у которых отмечается повышение активности «печёночных» трансаминаз, должны находиться под врачебным контролем до снижения их активности. В случае стойкого повышения активности «печёночных» трансаминаз – аланинаминотрансферазы (АЛТ) или аспартатаминотрансферазы (ACT) более чем в три раза по сравнению с верхней границей нормы, рекомендуется рассмотреть возможность прекращения лечения.

Препараты, содержащие аторвастатин, следует применять с осторожностью у пациентов, которые потребляют значительные количества алкоголя и/или имеют заболевание печени в анамнезе. Активное заболевание печени или стойкое повышение активности «печеночных» трансаминаз неясного генеза служат противопоказаниями к применению препарата (см. раздел «Противопоказания»).

Влияние па скелетные мышцы.

Аторвастатин, как и другие ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы, может вызвать появление боли в мышцах, миозит и миопатию, которая в редких случаях может прогрессировать с развитием рабдомиолиза – состояния, потенциально представляющего угрозу для жизни, характеризующегося значительным повышением активности креатинфосфокиназы (КФК) – более чем в десять раз по сравнению с верхней границей нормы, миоглобинемией и миоглобинурией, что может привести к почечной недостаточности. Диагноз «миопатия» следует предполагать у всех пациентов, проходящих лечение статинами и проявляющих такие необъяснимые мышечные симптомы, как боль или болезненность, слабость в мышцах или мышечные судороги. В таких случаях следует определить активность КФК. При появлении симптомов возможной миопатии или наличии фактора риска развития почечной недостаточности на фоне рабдомиолиза (например, тяжёлая острая инфекция, артериальная гипотензия, обширное хирургическое вмешательство, травмы, метаболические, эндокринные и водно-электролитные нарушения и неконтролируемые судороги) терапию препаратами, содержащими аторвастатин следует временно прекратить или полностью отменить. Активность КФК не следует определять после интенсивной физической нагрузки. Если активность КФК значительно повышена в исходном состоянии, следует заново провести измерения в течение 5–7 дней.

Внимание! Пациентов необходимо предупредить о том, что им следует немедленно обратиться к врачу при появлении необъяснимых болей или мышечной слабости, особенно если они сопровождаются недомоганием или лихорадкой.

Перед началом терапии

Как и другие статины, аторвастатин следует с осторожностью назначать пациентам с предрасположенностью к рабдомиолизу. Активность КФК необходимо измерять перед началом лечения в следующих ситуациях:

• почечная недостаточность;
• гипофункция щитовидной железы;
• индивидуальные или наследственные врождённые мышечные нарушения;
• мышечная интоксикация статинами или фибратами в анамнезе:
• заболевания печени и/или потребление значительных количеств алкоголя в анамнезе;
• пожилой возраст (>70 лет), решение о необходимости проведения данных измерений следует принимать в соответствии с наличием других предрасположенностей к рабдомиолизу.

В таких случаях следует учитывать соотношение риска от проводимого лечения и возможного положительного эффекта, а также рекомендуется наблюдение в клинических условиях. Если активность КФК значительно повышена в исходном состоянии (более чем в 5 раз относительно верхнего предельно допустимого значения), лечение начинать не следует.

Во время терапии

В случае возникновения боли в мышцах, слабости или судорог, во время прохождения пациентом лечения статинами, необходимо определить у него активность КФК. Если данный уровень значительно повышен (более чем в 5 раз относительно верхнего предельно допустимого значения), лечение необходимо прекратить. Если мышечные симптомы приобретают тяжёлую форму и вызывают ежедневный дискомфорт, даже если активность КФК не превышает 5-кратного увеличения относительно верхнего предельно допустимого значения, лечение следует приостановить. В случае разрешения симптомов и возвращения активности КФК к норме, можно назначить повторный приём препарата, содержащего аторвастатин в минимальной дозировке и под тщательным наблюдением. Повышение активности КФК следует учитывать при оценке возможности инфаркта миокарда при дифференциальной диагностике боли в груди.

Совместное применение аторвастатина с другими лекарственными препаратами

Совместное применение аторвастатина с ингибиторами изофермента цитохрома CYP3A4 и субстратами транспортных белков (такими как циклоспорин, телитромицин, кларитромицин, делавирдин, стирипентол, кетоконазол, вориконазол, итраконазол, позаконазол и ингибиторами протеаз ВИЧ, включая ритонавир, лопинавир, атазанавир, индинавир, дарунавир и другими) может привести к увеличению концентрации аторвастатина в плазме крови и повысить риск развития миопатии. Этот риск может также увеличиваться при совместном применении аторвастатин-содержащих препаратов с другими лекарственными препаратами, которые могут вызывать миопатию, такими как гемфиброзил и другие фибраты, эзетимиб, а также с эритромицином, никотиновой кислотой в липидснижающих дозах (более 1 г/сут). В некоторых редких случаях данные комбинации могут вызывать рабдомиолиз, сопровождающийся почечной недостаточностью, обусловленной миоглобинурией, поэтому необходима оценка соотношения возможного риска и ожидаемой пользы комбинированного лечения. Следует регулярно наблюдать пациентов с целью выявления болей или слабости в мышцах, особенно в течение первых месяцев терапии и в период увеличения дозы любого из указанных средств. В подобных ситуациях можно рекомендовать периодический контроль активности КФК.

Пациенты, получающие комбинированное лечение аторвастатином и фузидовой кислотой, нуждаются в наблюдении врача в связи с повышенным риском развития миопатии, включая рабдомиолиз. Необходимо временное прекращение приёма аторвастатина. Терапия статинами может быть возобновлена через 7 дней после последнего приёма фузидовой кислоты. Пациент должен немедленно обратиться за медицинской помощью при появлении симптомов мышечной слабости или боли.

Интерстициальное заболевание лёгких

Сообщалось о единичных случаях развития интерстициального заболевания лёгких, в особенности при длительной терапии. Заболевание характеризуется одышкой, непродуктивным кашлем и ухудшением общего состояния (повышенная утомляемость, потеря веса и лихорадка). Если заподозрено развитие интерстициального заболевания лёгких, лечение препаратом, содержащим аторвастатин, нужно прекратить.

Ацетилсалициловая кислота

Применение ацетилсалициловой кислоты противопоказано детям в связи с риском возникновения синдрома Рейе. Ацетилсалициловая кислота может провоцировать бронхоспазм, а также вызывать приступы бронхиальной астмы и другие реакции повышенной чувствительности. Факторами риска являются наличие бронхиальной астмы в анамнезе, сенной лихорадки, полипоза носа, хронических заболеваний дыхательной системы, а также аллергических реакций на другие препараты (например, кожные реакции, зуд. крапивница).

Ингибирующее действие ацетилсалициловой кислоты на агрегацию тромбоцитов сохраняется в течение нескольких дней после приёма. При необходимости абсолютного исключения кровоточивости в ходе планируемого оперативного вмешательства необходимо по возможности полностью отказаться от применения ацетилсалициловой кислоты в предоперационном периоде.

Применение ацетилсалициловой кислоты сопряжено с риском желудочно-кишечного кровотечения. Пациентов необходимо информировать о симптомах кровотечения из желудочно-кишечного тракта и необходимости обращения к врачу. При развитии язвенного поражения желудочно-кишечного тракта и желудочно-кишечного кровотечения лечение ацетилсалициловой кислотой прекращают. Передозировка особенно опасна у пациентов пожилого возраста.

При тяжёлых формах дефицита глюкозо-6-фосфат-дегидрогеназы ацетилсалициловая кислота может вызывать гемолиз и гемолитическую анемию. Факторами, которые могут повышать риск развития гемолиза, являются лихорадка, острые инфекции и высокие дозы препарата. Сообщалось о случаях серьёзных нежелательных явлений со стороны кожи и подкожных тканей, таких как синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла). В случае возникновения кожных реакций и/или реакций со стороны слизистых оболочек необходимо отменить приём препарата.

Ацетилсалициловая кислота снижает выведение мочевой кислоты из организма, что может стать причиной острого приступа подагры у предрасположенных пациентов.

При одновременном приёме ацетилсалициловой кислоты с препаратами, влияющими на гемостаз (в том числе антикоагулянты (варфарин), тромболитические и антитромбоцитарные препараты, НПВП, селективные ингибиторы обратного захвата серотонина) повышен риск кровотечения.

При одновременном приёме с диуретиками из-за риска почечной недостаточности необходимо проводить гидратацию пациентов и контролировать функцию почек, особенно в начале лечения.

При одновременном лечении с метотрексатом рекомендуется контролировать картину периферической крови.

Данные о влиянии комбинации аторвастатина и ацетилсалициловой кислоты на способность управлять транспортным средством и заниматься потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания, отсутствуют. Учитывая возможность развития головокружения, следует соблюдать осторожность при выполнении перечисленных видов деятельности.

• АТХ

  C10BX08

• Фармакологическая группа

  Гиполипидемические препараты в комбинации с другими средствами

• Категория при беременности по FDA

  N (не классифицировано FDA)