Атозибан

Атозибан ингибитор гормонов окситоцина и вазопрессина.

Атозибан — синтетический пептид, являющийся конкурентным антагонистом человеческого окситоцина на уровне рецепторов. Связываясь с рецепторами окситоцина, снижает частоту маточных сокращений и тонус миометрия, приводя к подавлению сократимости матки. Атозибан также связывается с рецепторами вазопрессина, угнетая эффект вазопрессина, но при этом не оказывает влияния на сердечно-сосудистую систему.

В случае развития преждевременных родов у женщины атозибан в рекомендованных дозах подавляет сокращения матки и обеспечивает матке функциональный покой. Расслабление матки начинается сразу после введения атозибана. В течение 10 минут сократительная активность миометрия существенно снижается, поддерживая стабильный функциональный покой матки (≤4 сокращений в час) в течение 12 часов.

Фармакокинетические показатели атозибана (объём распределения, клиренс и период полувыведения) не зависят от дозы.

Распределение

После внутривенной инфузии (300 мкг/мин в течение 6–12 часов) максимальная концентрация атозибана в плазме крови достигается в течение 1 часа после начала инфузии (в среднем 442 ± 73 нг/мл, в интервале от 298 до 533 нг/мл). Атозибан проникает через плацентарный барьер. Соотношение концентрации атозибана в организме плода и в организме матери равно 0,12. Связывание с белками плазмы составляет 46–48 %. Средний объём распределения — 18,3 ± 6,8 л.

Метаболизм

В плазме крови и мочи человека идентифицировано 2 метаболита. Соотношение концентрации основного метаболита M1 и концентрации атозибана в плазме крови составило 1,4 и 2,8 на втором часу инфузии и после её прекращения, соответственно. Метаболит M1 обладает фармакологической активностью наравне с атозибаном и выделяется с грудным молоком. Ингибирование атозибаном изоформ цитохрома P450 маловероятно.

Выведение

После прекращения инфузии концентрация атозибана в плазме крови быстро снижается со значениями начального (tα) и конечного (tβ) времени полувыведения 0,21 ± 0,01 и 1,7 ± 0,3 часа соответственно. Среднее занчение клиренса атозибана — 41,8 ± 8,2 л/ч. Атозибан определяется в моче в очень малых количествах, его концентрация в моче в 50 раз ниже концентрации метаболита M1. Количество атозибана, выведенного через кишечник, не определялось.

Угроза преждевременных родов у беременных в следующих случаях:

• регулярные сокращения матки продолжительностью не менее 30 с и частотой более 4 в течение 30 минут;
• раскрытие шейки матки от 1 до 3 см (0–3 см для нерожавших женщин);
• возраст старше 18 лет;
• срок беременности от 24 до 33 полных недель;
• нормальная частота сердечных сокращений у плода.

• Повышенная чувствительность к атозибану;
• срок беременности меньше 24 или больше 33 полных недель;
• преждевременный разрыв оболочек при беременности сроком более 30 недель;
• внутриутробная задержка развития плода;
• аномальная частота сердечных сокращений у плода;
• маточное кровотечение, требующее немедленного родоразрешения;
• эклампсия и тяжёлая преэклампсия, требующая немедленного родоразрешения;
• внутриутробная смерть плода;
• подозрение на хориоамнионит;
• предлежание плаценты;
• преждевременная отслойка плаценты;
• любые состояния матери и плода, при которых сохранение беременности представляет опасность;
• период грудного вскармливания.

В случае подозрения на преждевременный разрыв плодных оболочек применение атозибана для пролонгирования беременности следует сопоставить с потенциальным риском развития хориоамнионита.

С осторожностью следует применять атозибан при нарушении функции печени и почек, при многоплодной беременности, при сроке беременности 24–27 недель (из-за отсутствия достаточного клинического опыта), а также при совместном применении с другими лекарственными препаратами, обладающими токолитическим действием.

Применение при беременности

Атозибан следует применять только в случае диагностированных преждевременных родов сроком от 24 до 33 полных недель беременности.

Применение в период грудного вскармливания

Атозибан проникает в человеческое молоко.

Противопоказано применение при грудном вскармливании.

Данные относительно применения атозибана у пациентов с нарушением функции печени отсутствуют.

Данные относительно применения атозибана у пациентов с нарушением функции почек отсутствуют.

Возраст до 18 лет

Атозибан не следует применять у беременных младше 18 лет из-за отсутствия данных о эффективности и безопасности у пациентов данной возрастной группы.

Атозибан вводится внутривенно сразу же после постановки диагноза «преждевременные роды» в 3 этапа:

1) вначале, в течение 1 минуты вводится 1 флакон по 0,9 мл препарата без разведения (начальная доза — 6,75 мг);

2) сразу после этого в течение 3-х часов проводится инфузия атозибана в дозе 300 мкг/мин (скорость введения — 24 мл/ч, доза атозибана — 18 мг/ч);

3) после этого проводится продолжительная (до 45 часов) инфузия атозибана в дозе 100 мкг/мин (скорость введения — 8 мл/ч, доза атозибана — 6 мг/ч).

Общая продолжительность лечения не должна превышать 48 часов.

Максимальная доза атозибана на весь курс не должна превышать 330,75 мг.

При возникновении необходимости в повторном применении атозибана, также следует начинать с 1-го этапа, за которым будет следовать инфузионное введение атозибана (этапы 2-й и 3-й). Повторное применение можно начинать в любое время после первого применения препарата, повторять его можно до 3-х циклов. Если, после трёх циклов терапии атозибаном сократительная активность матки не снижается, следует рассмотреть вопрос о применении другого токолитического препарата.

Инструкция по приготовлению раствора для инфузии (этап 2-й и 3-й)

Концентрат разводят в одном из следующих растворов: 0,9 % раствора натрия хлорида; раствор ингера ацетата; 5 % раствор глюкозы. Из флакона, содержащего 100 мл одного из вышеперечисленных растворов для разведения, сливают 10 мл. Затем во флакон вводят 10 мл (2 флакона) препарата для получения концентрации 75 мг/100 мл. Срок годности приготовленного раствора для инфузий 24 часов. Не применять, если в растворе видны не растворившиеся частицы или раствор изменил цвет.

Нежелательные реакции перечислены ниже по органам и системам с указанием частоты их возникновения. Критерии частоты: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, <1/10), не часто (≥1/1 000, <1/100), редко (≥1/10 000, <1/1 000), очень редко (<1 /10 000), включая отдельные сообщения.

Нарушения со стороны иммунной системы

Редко — аллергические реакции.

Нарушения со стороны ЖКТ

Очень часто — тошнота, часто — рвота.

Нарушения со стороны обмена веществ и питания

Часто — гипергликемия.

Нарушения со стороны нервной системы

Часто — головная боль, головокружение; не часто — бессонница.

Нарушения со стороны сердца

Часто — тахикардия.

Нарушения со стороны сосудов

Часто — артериальная гипотензия, приливы.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Не часто — зуд, кожная сыпь.

Нарушения со стороны половых органов и молочной железы

Очень редко — маточное кровотечение/атония матки.

Общие расстройства и нарушения в месте введения

Часто — гипертермия в месте введения, не часто — лихорадка.

Усиленное проявление побочных эффектов.

Специфический антидот неизвестен.

Лечение заключается в симптоматической и поддерживающей терапии.

Атозибан не влияет на фармакокинетику препаратов, метаболизирующихся с участием цитохрома P450.

При совместном применении атозибана и бетаметазона не было отмечено клинически значимых взаимодействий.

Лабеталол не влияет на фармакокинетику атозибана.

Взаимодействие атозибана с антибиотиками маловероятно.

Совместное применение атозибана с алкалоидами спорыньи нецелесообразно в связи с противоположным фармакологическим действием и показаниями к применению.

В случае отсутствия снижения сократительной активности матки во время введения атозибана следует проводить мониторинг сокращений матки, а также следить за частотой сердечных сокращений у плода. Также следует рассмотреть возможность применения других препаратов.

При преждевременном отхождении околоплодных вод вопрос о дальнейшем токолизе решается в соответствии с акушерской ситуацией. При положительном решении о пролонгировании беременности производится профилактика развития хориоамнионита антибиотикотерапией и вводятся сурфактанты для созревания лёгких плода.

Решение о продолжении или возобновлении инфузии атозибана при внутриутробной задержке плода зависит от оценки степени зрелости плода.

Опыт применения атозибана у беременных с нарушением функции печени и почек отсутствует. Следует соблюдать осторожность при назначении атозибана данной категории пациенток.

Атозибан не применяется в случаях аномального прикрепления плаценты.

Как антагонист окситоцина, атозибан теоретически может способствовать релаксации матки и спровоцировать послеродовое маточное кровотечение, поэтому следует постоянно проводить оценку степени кровопотери после родов.

При развившейся родовой деятельности после токолиза, следует проводить профилактику послеродового кровотечения.

Неприменимо, учитывая показания к применению.

• АТХ

  G02CX01

• Фармакологическая группа

  Гормоны гипоталамуса, гипофиза, гонадотропины и их антагонисты

• Код МКБ 10

  O60 Преждевременные роды

• Категория при беременности по FDA

  B (нет риска в исследованиях, не связанных с человеком)