Атракурия безилат

Атракурия безилат — высокоселективный конкурентный недеполяризующий миорелаксант периферического действия, оказывает миорелаксирующее, недеполяризующее, н-холинолитическое действие. Блокирует н-холинорецепторы концевых пластинок скелетных мышечных волокон и препятствует деполяризующему действию ацетилхолина, в результате происходит угнетение нервно-мышечной передачи на уровне постсинаптической мембраны, вызывает временное расслабление скелетной мускулатуры (в том числе дыхательной).

В терапевтических дозах атракурия безилат обладает незначительной м-холино- и ганглиоблокирующей активностью.

Вызывает быстрый и легкообратимый миорелаксантный эффект. Начало действия развивается в течение 2–2,5 минут, что позволяет произвести интубацию трахеи в первые 90 секунд с момента его введения в дозах 500–600 мкг/кг. По скорости развития нервно-мышечной блокады голосовых связок гортани, необходимого для проведения интубации трахеи, превосходит векурония бромид и панкурония бромид.

В дозах 200–600 мкг/кг оказывает прогнозируемое, пропорциональное величине введённой дозы расслабление скелетных мышц продолжительностью 20–35 минут.

Миорелаксирующее действие наступает и прекращается быстрее, чем при введении панкурония бромида.

Скорость восстановления нервно-мышечной передачи после введения атракурия безилата (однократного и повторного) постоянна, что позволяет вводить повторные дозы через предсказуемые интервалы времени. Восстановление нормальной нервно-мышечной передачи без применения ингибиторов холинэстеразы происходит через 35 минут и не зависит от величины суммарной дозы и функции органов выведения и метаболизма. Начало действия в 2–5 раза быстрее других недеполяризующих миорелаксантов.

Способствует высвобождению гистамина. Оказывает гипотензивное действие. В терапевтических дозах атракурия безилат не влияет на сознание, органы чувств, болевую чувствительность, не оказывает прямого влияния на внутриглазное давление, не вызывает седативного и амнестического эффекта, злокачественной гипертермии.

Время достижения максимальной концентрации в плазме крови составляет 1,7–10 минут (в среднем — 3–5 минут).

Распределение

Связь с белками плазмы высокая (около 80 %). Период полураспределения — 2–3,4 минуты. Не проникает через плацентарный барьер в клинически значимых концентрациях.

Метаболизм

Биотрансформируется путём эфирного гидролиза при участии неспецифических эстераз плазмы крови и спонтанно, посредством неферментативного пассивного превращения в неактивную форму (элиминация Хоффмана). Главный метаболит — лауданозин — не обладает миорелаксирующей активностью, но вызывает гипотензию. Метаболиты фармакологически неактивны. Изменения значений pH крови и температуры тела в физиологических пределах незначительно влияют на продолжительность действия атракурия безилата. В условиях гипотермии (температура тела 25–26 °C) происходит снижение скорости метаболизма. Исследования плазмы у пациентов с низкой активностью псевдохолинэстеразы показали, что продукты метаболизма атракурия безилата не меняются.

Выведение

Длительность нервно-мышечной блокады не зависит от интенсивности печёночного метаболизма и скорости выведения почками. Поэтому маловероятно, что длительность действия препарата изменяется при нарушениях функций почек, печени или нарушениях кровообращения.

Период полувыведения составляет 20 минут. Выводится почками (около 90 % в виде метаболитов) и с желчью (менее 10 % — в неизменённом виде). Не кумулирует.

Особые группы пациентов

Гемофильтрация и гемодиафильтрация оказывают минимальное влияние на концентрации атракурия безилата и его метаболитов (включая лауданозин) в плазме крови. О влиянии гемодиализа и гемоперфузии на концентрации атракурия безилата и его метаболитов в плазме крови неизвестно.

У пациентов с нарушениями функции почек и/или печени наблюдались более высокие концентрации метаболитов атракурия безилата. Метаболиты не оказывают влияния на нервно-мышечную проводимость.

• Миорелаксация для проведения интубации трахеи и искусственной вентиляции лёгких во время хирургических операций;
• для проведения искусственной вентиляции лёгких в отделениях интенсивной терапии.

• Индивидуальная непереносимость;
• дети: период новорожденности (до 1 месяца);
• гиперчувствительность к гистамину;
• миастения;
• индивидуальная непереносимость к производным бензилизохинолина, в том числе к мивакурия хлориду.

• Гипотензия;
• гипотермия;
• тяжёлые нарушения электролитного баланса, в том числе гипокалиемия и гипокальциемия;
• ацидоз;
• карциноматоз;
• недоношенные дети.

Применение при беременности

Атракурия безилат и его метаболиты проникают через плацентарный барьер в количествах, которые не имеют клинического значения.

При беременности применяется только в том случае, если ожидаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода и новорождённого.

Применение в период грудного вскармливания

Неизвестно, выделяется ли атракурия безилат и его метаболиты с грудным молоком.

Атракурия безилат противопоказан в период лактации. На время применения следует прекратить грудное вскармливание.

Внутривенно (болюс или инфузия).

Доза атракурия безилата устанавливается индивидуально и зависит от необходимой продолжительности и глубины нервно-мышечной блокады. Для определения индивидуальной дозы следует проводить мониторинг нервно-мышечной функции в течение всего периода применения препарата.

Взрослые

• Болюсное введение

По 0,3–0,6 мг/кг (в зависимости от требуемой продолжительности полного блока) обеспечивает релаксацию в течение 15–35 минут.

Проведение эндотрахеальной интубации возможно в течение 90 секунд после внутривенного введения 0,5–0,6 мг/кг.

Продолжительность полной нервно-мышечной блокады может быть увеличена введением дополнительной дозы атракурия безилата из расчёта 0,1–0,2 мг/кг, что не сопровождается кумуляцией его действия. Нервно-мышечная проводимость может быть быстро восстановлена стандартными дозами ингибиторов холинэстеразы (неостигмина метилсульфат и др.) в сочетании с атропином (без появления признаков рекураризации).

• Инфузионное введение

После начального болюсного введения препарата в дозе 0,3–0,6 мг/кг его можно вводить путём непрерывной внутривенной инфузии со скоростью 0,3–0,6 мг/кг/час для поддержания нервно-мышечной блокады во время длительных хирургических операций. Препарат может применяться путём внутривенных инфузий во время проведения аортокоронарного шунтирования. Индуцированная гипотермия тела до температуры 25–26 °C приводит к снижению скорости инактивации атракурия безилата, поэтому для поддержания полной нервно-мышечной блокады в этом случае скорость инфузионного введения препарата следует снизить приблизительно в 2 раза.

Атракурия безилат совместим с нижеследующими инфузионными растворами:

• Раствор натрия хлорида (0,9 %) — период стабильности 24 часа;
• Раствор декстрозы (5 %) — период стабильности 8 часов;
• Раствор Рингера — период стабильности 8 часов;
• Раствор натрия хлорида (0,18 %) и декстрозы (4 %) — период стабильности 8 часов;
• Раствор Хартманна — период стабильности 4 часа.

При разведении в указанных выше растворах до получения концентрации атракурия безилата не менее 0,5 мг/мл полученный раствор сохраняет стабильность в течение установленного периода времени при обычном освещении и температуре не выше 30 °C.

Дети

Начальная доза препарата у детей в возрасте от 1 месяца до 2 лет при галотановой анестезии составляет 0,3–0,4 мг/кг.

Детям в возрасте 2 лет и старше препарат вводят в дозах для взрослых в пересчёте на массу тела.

У детей может потребоваться более частое применение поддерживающих доз, чем у взрослых.

Пациенты пожилого возраста

Применяется в дозах для взрослых, однако начальную дозу рекомендуется снизить до минимальной терапевтической и вводить медленнее.

Пациенты с нарушениями функции печени и/или почек

При нарушении функции печени и/или почек, в том числе при терминальной стадии печёночной или почечной недостаточности, препарат назначают в стандартных дозах.

Пациенты с заболеваниями сердечно-сосудистой системы

Пациентам с тяжёлой сердечно-сосудистой недостаточностью начальную дозу от 0,3 до 0,4 мг/кг препарата следует вводить в течение не менее 60 секунд.

Также рекомендуется применять низкие начальные дозы в сочетании с длительным введением препарата у пациентов с бронхиальной астмой, анафилактическими реакциями в анамнезе, а также у больных с заболеваниями нервно-мышечной системы, тяжёлыми нарушениями водно-электролитного баланса, карциноматозом.

Рекомендуется применение начальной дозы от 0,3 до 0,4 мг/кг атракурия безилата у взрослых пациентов в случае предшествующего применения суксаметония хлорида (после окончания его действия).

Применение в отделениях интенсивной терапии

После начального болюсного введения препарата в дозе 0,3–0,6 мг/кг его можно вводить путём непрерывной инфузии со скоростью 11–13 мкг/кг/мин (0,65–0,78 мг/кг/час). У разных пациентов величина дозы неодинаковая и может со временем изменяться. У некоторых пациентов может потребоваться снижение дозы до 4,5 мкг/кг/мин (0,27 мг/кг/ч) или её повышение вплоть до 29,5 мкг/кг/мин (1,77 мг/кг/ч).

Спонтанное восстановление нервно-мышечной проводимости (достижение соотношения Т4/Т1 >0,75, то есть 4 сокращения по 2 Гц каждые 0,5 секунд, отношение 4-го сокращения к 1-му должно быть >0,75) обычно происходит приблизительно через 60 минут (при проведении клинических исследований этот период составлял от 32 до 108 минут) после инфузии препарата и не зависит от продолжительности его применения.

Аллергические реакции

Обусловлены высвобождением гистамина — гиперемия кожи вследствие вазодилатации (5 %), эритематозные высыпания (0,5 %), крапивница, зуд (0,2 %), бронхоспазм с бронхиальной гиперсекрецией (0,2 %), ларингоспазм, анафилактоидные реакции.

Со стороны сердечно-сосудистой системы и крови (кроветворение, гемостаз)

Транзиторная артериальная гипертензия (2,1 %) или гипотензия (1,9 %), тахикардия (2,1 %) или брадикардия (0,6 %), вплоть до остановки сердца.

Со стороны центральной нервной системы

В единичных случаях — судороги (на фоне интенсивной терапии травмы головы, отёка мозга, гипоксической энцефалопатии, вирусного энцефалита, уремии).

Прочие

Одышка, неадекватная дозе по силе или длительности блокада нервно-мышечной передачи, гиперемия кожных покровов.

Симптомы

Остановка дыхания, тахикардия, гипотензия, коллапс, длительный паралич (по типу миоплегии), шок.

Лечение

Антагонисты — антихолинэстеразные средства (неостигмин, физостигмин), предпочтительно — неостигмина метилсульфата, в дозе 1–3 мг внутривенно через 0,5–2 минуты после предварительного внутривенного введения 0,25–0,7 мг атропина (для предупреждения побочных м-холиномиметических эффектов), при апноэ и длительном параличе — искусственная вентиляция лёгких до полного восстановления дыхания; при выраженной гипотензии или шоке — вазоконстрикторы.

Необходимо повторное обследование через 1 час после купирования нервно-мышечной блокады для исключения миорелаксации.

Нервно-мышечная блокада, вызванная атракурия безилатом, может усиливаться при применении галотана, изофлурана, энфлурана, препаратами лития, магния, прокаинамидом и хинидином.

Возможно усиление интенсивности и длительности нервно-мышечной блокады, вызванной недеполяризующими миорелаксантами, в том числе и атракурия безилатом, при одновременном применении некоторых антибиотиков (аминогликозиды, полимиксины, спектиномицин, тетрациклины, линкомицин и клиндамицин); антиаритмических препаратов (пропранолол, блокаторы «медленных» кальциевых каналов, лидокаин, прокаинамид и хинидин); диуретиков (фуросемид и, возможно, маннитол, тиазиды, ацетазоламид); магния сульфата; кетамина; солей лития; ганглиоблокаторов (триметафана камзилата, гексаметония бензосульфоната).

При одновременном применении с препаратами, которые могут усиливать проявления миастении (в том числе при латентном течении) и провоцировать развитие миастенического синдрома, возможно повышение чувствительности к атракурия безилату. К таким препаратам относятся антибиотики, β-адреноблокаторы (пропранолол, окспренолол), антиаритмические средства (прокаинамид, хинидин), противоревматические препараты (хлорохин, пеницилламин), триметафана камзилат, хлорпромазин, стероидные гормоны, фенитоин и соли лития.

Введение других недеполяризующих миорелаксантов в сочетании с атракурия безилатом может вызвать более выраженную нервно-мышечную блокаду по сравнению с ожидаемой от введения одного атракурия безилата в эквивалентной суммарной дозе. Синергический эффект может меняться в зависимости от комбинации препаратов.

При применении деполяризующих миорелаксантов (например, суксаметония хлорид) с целью увеличения длительности нервно-мышечной блокады, вызванной недеполяризующими миорелаксантами, в том числе атракурия безилатом, возможно развитие длительной и глубокой миорелаксации, которую трудно устранить ингибиторами холинэстеразы. Атракурия безилат не следует вводить, пока не окончится действие (нервно-мышечный блок) вызванное суксаметония хлоридом.

Терапия ингибиторами холинэстеразы, применяемыми для лечения болезни Альцгеймера (например, донепезил), может укорачивать длительность нервно-мышечной блокады и ослаблять миорелаксирующий эффект атракурия безилата.

Атракурия безилат вызывает паралич скелетных мышц, включая дыхательные, но не влияет на сознание и болевой порог. Атракурия безилат следует применять только во время общей анестезии под наблюдением квалифицированного анестезиолога в отделениях, где есть оборудование для проведения интубации трахеи и искусственной вентиляции лёгких, также должны быть в наличии антихолинэстеразные лекарственные препараты.

Атракурия безилат нельзя вводить внутримышечно.

Раствор атракурия безилата для внутривенного введения имеет кислую pH, поэтому его не следует смешивать с щелочными растворами (например, растворами барбитуратов) в одном шприце или вводить одновременно при внутривенной инфузии через ту же иглу. В зависимости от результирующего pH таких смесей, атракурия безилат может быть инактивирован с образованием свободных кислот.

Раствор атракурия безилата для внутривенного введения содержит бензиловый спирт. У новорождённых бензиловый спирт был связан с увеличением частоты неврологических и других осложнений, иногда со смертельным исходом. Для применения у этой категории пациентов следует применять лекарственную форму препарата, не содержащую бензиловый спирт.

Поскольку есть риск перекрёстных аллергических реакций на лекарственные препараты данной фармакологической группы, необходимо запрашивать информацию у пациентов о наличии анафилактических реакций на другие миорелаксанты в прошлом.

С осторожностью применяют у пациентов с повышенной чувствительностью к гистамину.

При введении в рекомендованном диапазоне доз атракурия безилат не блокирует блуждающий нерв и нервные ганглии, не оказывает клинически значимого влияния на частоту сердечных сокращений и не предотвращает брадикардию, вызываемую анестетиками или стимуляцией блуждающего нерва во время операции.

Как и при применении других недеполяризующих миорелаксантов, повышенная чувствительность к атракурию бесилату может наблюдаться у пациентов с миастенией, другими нервно-мышечными заболеваниями и с тяжёлыми нарушениями электролитного баланса. Развитие нервно-мышечной блокады, вызванной недеполяризующими миорелаксантами, замедляется, а её продолжительность уменьшается у пациентов, длительно получающих противосудорожную терапию.

Нервно-мышечная блокада быстро и полностью устраняется неостигмина метилсульфатом и предшествующим ему введением атропина (через 5–10 минут). Пациентам, склонным к снижению артериального давления, например, с гиповолемией, атракурия безилат рекомендуется вводить в течение не менее 60 секунд.

Атракурия безилат инактивируется в щелочной среде и не должен смешиваться в одном шприце с тиопенталом натрия или щелочными растворами.

Если для инъекции раствора атракурия безилата используется периферическая вена мелкого калибра, то после инъекции её следует промыть 0,9 %-ным раствором натрия хлорида.

Раствор атракурия безилата гипотонический и не должен применяться одновременно через одну систему с трансфузиями крови.

Атракурия безилат не вызывает злокачественную гипертермию.

Безопасность атракурия безилата не была установлена у пациентов с бронхиальной астмой.

У пациентов с ожогами может развиться резистентность к недеполяризующим миорелаксантам, что требует повышения доз этих препаратов, величина которых зависит от времени, прошедшего после ожога, и от площади его поверхности.

После применения препарата рекомендуется воздерживаться от управления транспортными средствами, обслуживания движущихся механизмов и занятий другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенного внимания и быстроты психомоторных реакций.

• АТХ

  M03AC04

• Фармакологическая группа

  н-Холинолитики (миорелаксанты)

• Коды МКБ 10

  Z51.4 Подготовительные процедуры для последующего лечения, не классифицированные в других рубриках

  Z40.9 Профилактическое хирургическое вмешательство неуточнённое

• Категория при беременности по FDA

  C (риск не исключается)