Авапритиниб

Авапритиниб — селективный ингибитор тирозинкиназы KIT и PDGFRA.

Преапарат является ингибитором мутантных тирозинкиназ, нацеленных на PDGFRA и PDGFRA D842, а также на множественные мутации экзонов 11, 11/17 и 17 KIT. Определённые мутации в PDGFRA и KIT могут приводить к аутофосфорилированию и активации этих рецепторов, которое может способствовать пролиферации опухолевых клеток.

Другие потенциальные мишени авапритиниба включают в себя мутации KIT дикого типа, PDGFRB и CSFR1. In vitro авапритиниб ингибировал аутофосфорилирование KIT D816V и PDGFRA D842V.

Авапритиниб также продемонстрировал противоопухолевую активность у мышей, которым имплантировали устойчивую к иматинибу ксенотрансплантатную модель человеческого ГИСТ с активирующими мутациями в экзоне 11/17 KIT.

Всасывание

C_max и AUC (Area under the plasma drug concentration-time curve — площадь под кривой «концентрация-время») авапритиниба повышались пропорционально дозе в диапазоне доз от 30 до 400 мг 1 раз в сутки.

При приёме в дозе 300 мг 1 раз в сутки C_max составляла 813 нг/мл (CV = 52 %), AUC_0–24 ч — 15400 ч•нг/мл (CV = 48 %). Устойчивая концентрация авапритиниба достигается к 15 дню приёма, средний коэффициент накопления составляет от 3,1 до 4,6.

TC_max (время достижения максимальной концентрации в плазме крови) после однократного приёма от 30 до 400 мг препарата составляло от 2,0 до 4,1 ч.

Приём авапритиниба с высококалорийной, жирной пищей увеличивает C_max авапритиниба на 59 %, AUC_0–INF на 29 %.

Распределение

Средний видимый объём распределения авапритиниба составляет 1200 л (CV = 43 %). In vitro авапритиниба на 98,8 % связывается с белками плазмы крови.

Биотрансформация

Авапритиниб метаболизируется главным образом с помощью CYP3A4, в меньшей степени — CYP2C9. После однократного перорального приёма здоровыми добровольцами 310 мг радиоактивно-меченного авапритиниба основными циркулирующими соединениями были неизменённый авапритиниб (49 %) и его метаболиты — M690 (гидроксиглюкуронид; 35 %) и M499 (окислительное дезаминирование; 14 %). После перорального приёма 300 мг авапритиниба 1 раз в сутки AUC M499 составляет приблизительно 80 % от AUC авапритиниба.

Элиминация

Средний период полувыведения (T_½) после однократного приема авапритиниба в дозе от 30 до 400 мг составляет от 32 ч до 57 ч. Клиренс составляет 19,5 л/ч (CV = 48 %).

После однократного перорального приёма здоровыми добровольцами 310 мг радиоактивно-меченного авапритиниба 70 % дозы обнаруживалось в кале (11 % в неизменном виде) и 18 % в моче (0,23 % в неизменном виде).

Лечение взрослых пациентов с неоперабельной или метастатической гастроинтестениальной стромальной опухолью (ГИСТ) с мутацией экзона 18 α-рецептора фактора роста тромбоцитов (PDGFRA), включая мутации D842V.

Применение при беременности

Адекватных и строго контролируемых исследований по безопасности применения авапритиниба при беременности не проведено.

До начала приёма препарата женщинам с репродуктивным потенциалом рекомендуется пройти тестирование на беременность.

Экспериментальные исследования на животных (крысы, в дозах в 2,7 раза превышающих максимально рекомендованные для человека) выявили признаки тератогенности и эмбриотоксичности.

В период лечения женщины репродуктивного возраста должны пользоваться надёжными методами контрацепции.

В случае наступления беременности, отсутствия менструации или при подозрении на возможную беременность пациентка должна сообщить об этом своему лечащему врачу.

Женщины детородного возраста должны использовать эффективные методы контрацепции во время приёма авапритиниба и в течение как минимум 6 недель после приёма последней дозы препарата.

Применение в период грудного вскармливания

Специальных исследований по безопасности применения авапритиниба в период грудного вскармливания не проведено.

Неизвестно, выделяется ли авапритиниб и его метаболиты с грудным молоком.

Следует отказаться от кормления грудью во время лечения авапритинибом и в течение 2 недель после приёма последней дозы препарата.

Фертильность

Исследования, проведённые на животных, показали, что авапритиниб может нарушать фертильность как у мужчин, так и у женщин.

Внутрь.

300 мг внутрь 1 раз в сутки натощак. Курс лечения авапритинибом продолжать до прогрессирования заболевания или развития неприемлемой токсичности.

Серьёзные побочные реакции были зарегистрированы у 52 % пациентов, получавших авапритиниб в ходе клинических исследований. Серьёзные побочные реакции, наблюдавшиеся у ≥1 % пациентов были: анемия (9 %), боль в животе (3 %), выпот в плевральной полости (3 %), сепсис (3 %), желудочно-кишечные кровотечения (2 %), рвота (2 %), острое повреждение почек (2 %), пневмония (1 %), кровоизлияние (1 %).

Наиболее распространёнными побочными реакциями (≥20 %): отёки, тошнота, утомляемость/астения, когнитивные нарушения, рвота, снижение аппетита, диарея, изменение цвета волос, слезотечение, боли в животе, запоры, сыпь, головокружение.

Сильные и умеренные ингибиторы CYP3A

Совместное приём авапритиниба с сильным или умеренным ингибитором CYP3A повышает концентрации авапритиниба в плазме крови, что может увеличивать частоту и тяжесть побочных реакций авапритиниба.

Следует избегать совместного приёма авапритиниба с сильными или умеренными ингибиторами CYP3A.

Сильные и умеренные индукторы CYP3A

Совместное приём авапритиниба с сильным или умеренным индуктором CYP3A снижает концентрации авапритиниба в плазме крови, что может снизить эффективность терапии.

Следует избегать совместного приёма авапритиниба с сильными или умеренными индукторами CYP3A.

Внутричерепное кровоизлияние

Внутричерепные кровоизлияния (субдуральная гематома, внутричерепное кровоизлияние и церебральное кровоизлияние) отмечалось у 1 % из 267 пациентов с ГИСТ и в целом у 3 % из 335 пациентов, получавших авапритиниб. Внутричерепные кровоизлияния регистрировались в диапазоне от 1,7 до 19,3 месяцев после начала приёма препарата.

В целом, у 0,9 % пациентов, получавших авапритиниб, препарат пришлось отменить, а у 1,2% пациентов потребовалось провести прерывание терапии с последующим снижением дозы препаратаа.

Влияние на ЦНС

Широкий спектр побочных реакций со стороны центральной нервной системы (ЦНС) может отмечаться у пациентов, получающих авапритиниб, например, когнитивные нарушения, головокружение, нарушения сна, расстройства настроения, нарушения речи и галлюцинации.

В целом неблагоприятные реакции со стороны ЦНС наблюдались у 58 % из 335 пациентов, получавших авапритиниб в ходе клинических исследований. Когнитивные нарушения имели место у 41 % из 335 пациентов, получавших авапритиниб, 3,6 % из них были 3 или 4 степени тяжести. Головокружение отмечалось у 20 % пациентов, 0,6 % из них были 3 или 4 степени тяжести. Нарушения сна наблюдались у 15 % пациентов; 0,3% из них были 3 или 4 степени тяжести. Расстройства настроения возникали у 13 % пациентов, 1,5 % из них были 3 или 4 степени тяжести. Нарушения речи отмечались у 6 % пациентов; ни одно из этих событий не было серьёзным. Галлюцинации возникали у 2,1 % пациентов, ни одно из этих событий не было серьёзным.

Среднее время до проявления неблагоприятных реакций со стороны ЦНС составляло 6,1 недели (от 1 дня до 1,9 года). В целом, 3,9 % пациентов нуждались в прекращении приёма авапритиниба, у 17 % пациентов потребовалось прерывание приёма авапритиниба, у 10 % потребовалось снижение дозы авапритиниба.

• АТХ

  L01EX18

• Фармакологическая группа

  Противоопухолевые средства — ингибиторы протеинкиназ

• Код МКБ 10

  C26.9 Злокачественное новообразование неточно обозначенной локализаци в пределах пищеварительной системы

• Категория при беременности по FDA

  N (не классифицировано FDA)